ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN  Phạm Mai Chi NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ THIOSEMICARBAZON CỦA QUINOLIN-4(1H)-ON THẾ LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC Hà Nội – Năm 2015 ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƯỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN  Phạm Mai Chi NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ THIOSEMICARBAZON CỦA QUINOLIN-4(1H)-ON THẾ Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC Cán hướng dẫn: TS Trần Thị Thanh Vân GS.TS Nguyễn Đình Thành Hà Nội – Năm 2015 LỜI CẢM ƠN Để hoàn thành luận văn này, tr c ti n cho em g i l i c m n ch n thành t i TS Trần Thị Thanh V n GS.TS Nguyễn Đình Thành giao ề tài, tận tình h ng dẫn b o em suốt th i gian thực luận văn tốt nghiệp Em xin ch n thành c m n Thầy, mơn Hố Hữu C , anh chị, bạn em phòng Tổng Hợp Hữu C I tạo iều kiện, ộng vi n, trao ổi giúp ỡ em hoàn thành luận văn tốt nghiệp Hà Nội, tháng 12 năm 2015 Học vi n Phạm Mai Chi CÁC KÍ HIỆU VIẾT TẮT 13 C NMR : 13C-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng h ởng từ hạt nhân carbon-13) DMSO-d6 : Dimethyl sulfoxide deuteri hóa Đnc : Điểm nóng chảy IR : Infrared Spectroscopy (Phổ hồng ngoại) MS : Mass Spectrometry (Phổ khối l ợng) H-1H COSY : 1H-1H Correlated Spectroscopy (Phổ t ng quan 1H-1H) H NMR :1H-Nuclear Magnetic Resonance (Phổ cộng h ởng từ hạt nhân proton) HMBC : Heteronuclear Multiple Bond Coherence (Phổ t ng tác xa 13C-1H) HSQC :Heteronuclear Single Quantum Correlation (Phổ t ng tác gần 13C1 H) δ : Độ chuyển dịch hóa học PPA : Axit polyphotphoric DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Một số dẫn xuất hợp chất 2-metylquinolin-4(1H)-on 32 Bảng 3.2 Một số dẫn xuất hợp chất 4-hydroxy-2-methylquinolin-3carbaldehyd 38 Bảng 3.3 Các hợp chất 2-deoxy-2(4-hydroxy-2-methylquinolin-3methylen)amino-β-D-glucopyranose 42 DANH MỤC HÌNH Hình 3.1 Phổ IR 2-methylquinolin-4-ol (3a) 33 Hình 3.2 Phổ IR 2,8-dimethylquinolin-4-ol (3b) 34 Hình 3.3 Phổ IR 2,7-dimethylquinolin-4-ol (3c) 35 Hình 3.4 Phổ 1H NMR 2-methylquinolin-4-ol (3d) 36 Hình 3.5 Phổ 13C NMR 2-methylquinolin-4-ol (3e) 37 Hình 3.6 Phổ IR 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd (3f) 38 Hình 3.7 Phổ IR 4-hydroxy-2,8-dimethylquinolin-3-carbaldehyd (3g) 40 Hình 3.8 Phổ IR 4-hydroxy-2,7-dimethylquinolin-3-carbaldehyd (3h) 41 Hình 3.9 Phổ IR hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2methylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3i) 43 Hình 3.10 Phổ 1H NMR hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2methylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3j) 44 Hình 3.11 Phổ 13C NMR hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2methylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3k) 45 Hình 3.12 Phổ COSY hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2methylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3n) 46 Hình 3.13 Phổ HSQC hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2- 47 methylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3m) Hình 3.14 Phổ HMBC hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2methylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3p) 47 Hình 3.15 Phổ IR hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3i’) 48 Hình 3.16 Phổ 1H NMR hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3j’) 49 Hình 3.17 Phổ 13C NMR hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3k’) 50 Hình 3.18 Phổ COSY hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3n’) 51 Hình 3.19 Phổ HMQC hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3m’) 52 Hình 3.20 Phổ HMBC hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2,8dimethylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose (3p’) 52 MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN CÁC KÝ HIỆU VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH MỤC LỤC MỞ ĐẦU Chương 1: TỔNG QUAN 11 1.1 TỔNG QUAN VỀ THIOSEMICARBAZID 11 1.2 TỔNG QUAN VỀ QUINOLIN 13 1.2.1 Giới thiệu quinolin 13 1.2.2 Tính chất quinolin 14 1.2.2.1 Tính chất vật lý 14 1.2.2.2 Phản ứng với Electrophil 14 1.2.2.3 Phản ứng với Nucleophil 15 1.2.2.4 Phản ứng oxi hóa 15 1.2.2.5 Phản ứng khử hóa 15 1.2.3 Tổng hợp quinolin 15 1.2.3.1 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Combes 15 1.2.3.2 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Skraup 16 1.2.3.3 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Doebner-Miller 16 1.2.3.4 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Friedlander 16 1.2.3.5 Tổng hợp quinolin theo phương pháp Pfitzinger 17 1.2.3.6 Tổng hợp quinolin theo phản ứng Vilsmeier-Haack 17 1.3 TỔNG QUAN VỀ CÁC 2-METYLQUINOLIN-4(1H)-ON THẾ 1.3.1 Giới thiệu 2-metylquinolin-4(1H)-on dẫn xuất 18 18 1.3.2 Tính chất hóa học 18 1.3.2.1 Các phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-C 19 1.3.2.2 Phản ứng liên quan đến hình thành liên kết C-N 20 1.3.2.3 Phản ứng hình thành liên kết C-O 20 1.3.2.4 Phản ứng hình thành liên kết carbon-halogen 21 1.3.3 Phương pháp tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on dẫn xuất 21 1.3.3.1 Tổng hợp 2-methylquinolin-4(1H)-on từ anilin etylacetoacetate 21 1.3.3.2 Tổng hợp 2-methyl-3-formylquinolin-4(1H)-on phản ứng Reimer-Tiemann từ 2-methylquinolin-4(1H)-on 22 1.3.4 Hoạt tính sinh học 22 Chương 2- THỰC NGHIỆM 23 2.1 Tổng hợp số hợp chất ethyl β-anilicocrotonate 24 2.2 Tổng hợp số hợp chất quinolin-4-ol 24 2.3 Tổng hợp số dẫn xuất 2-methylquinolin-4-ol 27 2.4 Tổng hợp dẫn xuất 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd 29 với D-glucosamin hydrochloride Chương – KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 31 3.1 Tổng hợp 2-metylquinolin-4-ol 31 3.2 Tổng hợp số 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd 37 3.3 Tổng hợp dẫn xuất 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd 41 với D-glucosamin KẾT LUẬN TÀI LIỆU THAM KHẢO 51 52 PHỤ LỤC 56 MỞ ĐẦU Từ thời xa xưa, người ta biết điều chế sử dụng số hợp chất hữu đời sống như: giấm, chất màu hữu cơ, rượu etylic Ngày với phát triển mạnh mẽ khoa học kỹ thuật nói chung hố học nói riêng, hố học tổng hợp hợp chất hữu ngày phát triển nhằm tạo hợp chất phục vụ cho đời sống người, đặc biệt chất có hoạt tính sinh học cao thể người sinh vật Các hợp chất ngày trở nên có ý nghĩa quan trọng áp dụng vào lĩnh vực y học chữa trị bệnh hiểm nghèo, nâng cao sức khỏe cho người động vật Như biết, quinolin-4(1H)-on hợp chất hữu từ dẫn xuất quinolon với hoạt tính sinh học cao, chẳng hạn chống viêm, kháng nấm, kháng khuẩn, có thuốc chống co giật, giảm đau [6, 17]…Ngoài dẫn xuất quinolon sử dụng chất xúc tác, chất ức chế ăn mòn, chất bảo quản Đây hợp chất trung gian q trình tổng hợp chất có hoạt tính sinh học cao Chính hợp chất nhà khoa học nghiên cứu gắn thêm nhóm khác để hợp chất có hoạt tính sinh học đa dạng phong phú Một số dẫn xuất quinolon phân lập từ thiên nhiên, tổng hợp theo phương pháp tổng hợp tồn phần Người ta cịn biết rằng, thiosemicarbazon họ hợp chất quan trọng có nhiều hoạt tính sinh học đa dạng khả kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut, chống ung thư [9], chống sốt rét, ức chế ăn mòn chống gỉ sét [11,19] Sở dĩ họ thiosemicarbazon monosaccaride có hoạt tính sinh học có hợp phần phân cực monosaccaride làm cho hợp chất dễ hoà tan dung mơi phân cực nước, ethanol…Ngồi ra, dẫn xuất thiosemicarbazon cịn có khả tạo phức với nhiều kim loại Những phức chất có hoạt tính sinh học hoạt tính kháng khuẩn, kháng nấm, kháng virut chống ung thư Mặt khác, dẫn xuất carbohydrat hợp chất quan trọng có mặt nhiều phân tử sinh học acid nucleic, coenzym, thành phần cấu tạo số virut, số vitamin nhóm B Do đó, hợp chất khơng chiếm vị trí đáng kể y dược học mà cịn đóng vai trị quan trọng nông nghiệp nhờ TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Nguyễn Đình Thành (2010), C sở hóa học hữu c , NXB Đại học Quốc Gia Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Đình Thành (2011), Các ph ng pháp phổ ứng dụng hóa học, NXB Khoa học Kỹ thuật, Hà Nội Nguyễn Minh Thảo (2001), Tổng hợp hữu c , NXB Đại học Quốc Gia Hà Nội, Hà Nội Nguyễn Minh Thảo (2001), Hóa học hợp chất dị vòng, NXB Giáo dục, Hà Nội Tiếng Anh B Bhudevi, P Venkata Ramana, Anwita Mudiraj & A Ram Reddy(2009) Vol 48B, “Synthesis of 4-hydroxy-3-formylideneamino-1H/methyl/ phenylquinolin2-ones”, Indian Journal of Chemistry, pp.255-260 Bhupendra Mistry., Smita Jauhari., (2010), “Synthesis and characterization of some quinoline based azetidinones and thiazolidinones as antimicrobial agents”, Archives of Applied Science Research 2(6), pp 332-343 Carla Prata, Nathalie Mora, Jean-Michel Lacombe, Jean-Claude Maurizis, Bernard Pucci, (1999), “Synthesis and surface-active properties of glycosyl carbamates and thioureas”, Carbohydrate Research 321(1-2), pp 4-14 El-hossain ali mohamed, (1991), “On step synthesis of 4-hydroxycarbostyrils VI”, Jour.Chem.Soc.Pak.Vol.13, pp 166-168 Farhalulah, Diptesh Sil, Brajendra K.Tripathi, Arvi K.Srivastava, (2004), “Synthesis and glucose-6-phosphatase inhibitory activity of alkanoic acid esters”, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 14(10), pp 2571-2574 10 Giorgos Athanasellis, Georgia Melagraki, Haralambos Chatzidakis, Antreas Afantitis, Anastasia Detsi, Olga Igglessi-Markopoulou, John Markopoulos, (2004), “Novel Short-Step Synthesis of Funtionalized γ-Phenyl-βhydroxybutenoates and their cyclization to 4-hydroxycoumarins via the Nhydroxybenzotriazole methodology”, Synthesis11, pp.1775-1782 11 Khamis E., Ameer M.A., Alandis N.M., Al-Senani G, (2000),“Effect of thiosemicarbazones on corrosion of steel in phosphoric acid produced by wet process”,Corrosion: The Journal of Science and Engineering56(2), pp.127-138 12 Laszlo Somogyi, (1979), “Structure and reactions of aldose semicarbazone and thisemicarbazone derivatives under acetyling conditions”, Carbohydrate Research 75, pp.325-330 13 Li Qing-han., Zhao Zhi-gang., Chen Shu-hua., (2007)., “Efficient synthesis of thiosemecarbazone under microwave irradiation”,Chemical Research and Appication 9, pp.1011-1016 14 Li Z.G., Wang Q.M., Huang J M., (2001), The Preparation of Organic Intermediates, 2nd Ed, Chemical Industry Press, BeiJing, pp 66 15 Miguel Angel Alonso., J Ignacio Ubeda., Carmen Avendano., J.Carlos Menendez., Mercedes Villacampa., (1993), “New Findings on the VilsmeierHaack Approach to Quinoline derivatives”, Tetrahedron 49(46), pp.1099711008 16 Moaz M Abdou, (2014), “Chemistry of 4-Hydroxy-2(1H)-quinolon Part 1: Synthesis and reactions”, Arabian Journal of Chemistry, pp 1-13 17 Mohammad Mumtaz Alam., Akranth Marella., Mymoona Akhtar., Asif Husain., (2013), “Microwave assisted on pot synthesis of some pyrazole derivatives as a safer anti-inflammatory and analgesic agents”, Acta Polpniae PharmaceuticaDrug Research 70(3), pp 435-441 18 Nevagi R.J., Dhake A.S., (2013), “Antibacterial activity of thiosemicarbazide derivatives”,Der Pharma Chemica 5(2), pp 45-49 19 Otero L., Vieites M., Boiani L., et al (2006), “Novel antitrypanosomal agents based on palladium nitrofurylthiosemicarbazone complexes: DNA and redox metabolism as potential therapeutic targets”, Journal of Medicinal Chemistry 49, pp 3322-3331 20 Shen Gu., Jean-Cristophe Brouet., Norton P.Peet, and John D Williams., (2009), “Survey of Solvents for the Conrad-Limpach Synthesis of 4Hydroxyquinolones”, Synthetic Communications 39, pp 1563-1569 PHỤ LỤC Bao gồm: Phổ hồng ngoại hợp chất 2-methylquinolin-4-ol dẫn xuất Phổ cộng hưởng từ (1H NMR methylquinolin-4-ol 13 C NMR) hợp chất 2- Phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ (1H NMR 13C NMR) phổ chiều COSY, HSQC, HMBC hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2methylquinolin-3-methylen)amino-β-D-glucopyranose 4.1 Phổ IR hợp chất 2-methylquinolin-4-ol dẫn xuất .Phụ lục 4.1.1 Phổ IR 2-methylquinolin-4-ol .Phụ lục 4.1.2 Phổ IR 2,8-dimethylquinolin-4-ol Phụ lục 4.1.3 Phổ IR 2,7-dimethylquinolin-4-ol .Phụ lục 4.1.4 Phổ IR 4-hydroxy-2-methylquinolin-3-carbaldehyd Phụ lục 4.1.5 Phổ IR 4-hydroxy-2,8-dimethylquinoline-3-carbaldehyd .Phụ lục 4.1.6 Phổ IR 4-hydroxy-2,7-dimethylquinoline-3-carbaldehyd 4.2 Phổ cộng hưởng từ (1H NMR 13C NMR) hợp chất 2-methylquinolin4-ol Phụ lục 4.2.1 Phổ 1H NMR hợp chất 2-methylquinolin-4-ol Phụ lục 4.2.2 Phổ 13C NMR hợp chất 2-methylquinolin-4-ol Phụ lục 4.2.3 Phổ 1H NMR hợp chất 2,8-dimethylquinolin-4-ol Phụ lục 4.2.4 Phổ 13C NMR hợp chất 2,8-dimethylquinolin-4-ol 4.3 Phổ hồng ngoại, phổ cộng hưởng từ (1H NMR 13C NMR) phổ chiều COSY, HSQC, HMBC hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2-methylquinolin3-methylen)amino-β-D-glucopyranose Phụ lục 4.3.1 Phổ IR hợp chất 2-Deoxy-2-(4-hydroxy-2-methylquinolin-3methylen)amino-β-D-glucopyranose Phụ lục 4.3.2 Phổ 1H NMR hợp chất N-(4-Hydroxy-2-methylquinolin-3-yl) methylen D-glucosamin Phụ lục 4.3.3 Phổ 13C NMR hợp chất N-(4-Hydroxy-2-methylquinolin-3yl) methylen D-glucosamin Phụ lục 4.3.4 Phổ 1H-1H COSY hợp chất N-(4-Hydroxy-2-methylquinolin- 3-yl) methylen D-glucosamin Phụ lục 4.3.5 Phổ 1H-1H COSY giãn hợp chất N-(4-Hydroxy-2methylquinolin-3-yl) methylen D-glucosamin Phụ lục 4.3.5 Phổ tương tác xa HMBC hợp chất N-(4-Hydroxy-2methylquinolin-3-yl) methylen D-glucosamin Phụ lục 4.3.6 Phổ tương tác xa HMBC giãn hợp chất N-(4-Hydroxy-2methylquinolin-3-yl) methylen D-glucosamin Phụ lục 4.3.7 Phổ tương tác gần HSQC hợp chất N-(4-Hydroxy-2methylquinolin-3-yl) methylen D-glucosamin ... HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN  Phạm Mai Chi NGHIÊN CỨU TỔNG HỢP MỘT SỐ THIOSEMICARBAZON CỦA QUINOLIN- 4(1H)- ON THẾ Chuyên ngành: Hóa hữu Mã số: 60440114 LUẬN VĂN THẠC SỸ KHOA HỌC Cán hướng dẫn: TS Trần... Chính ngày nhiều hợp chất thiosemicarbazon tổng hợp nghiên cứu tính chất [14] Với mục đích góp phần vào việc nghiên cứu lĩnh vực hoá học monosacarid, tiến hành nghiên cứu tổng hợp số dẫn xuất 4-hydroxy-2methylquinolin-3-carbaldehyd... 4-hydroxy-2methylquinolin-3-carbaldehyd với D-glucosamin hydrochloride Để thực mục đích này, luận văn thực số nhiệm vụ sau: + Tổng hợp số quinolin- 4-ol + Tổng hợp số dẫn xuất quinolin- 4-ol + Tổng hợp số dẫn