BỆNH LÝ U Mục tiêu: Nêu rõ phân tích định nghĩa u Nêu sở phân loại u cách đặt tên u Phân tích so sánh hình thái tổn thương u lành ác Phân tích giai đoạn trình phát triển tự nhiên u ác Phân tích số đặc điểm dịch tễ học ung thư Liệt kê phân tích nhóm ngun nhân gây ung thư Phân tích vai trị loại gen trình sinh ung ĐỊNH NGHĨA: U khối mô bất thường, tân tạo (neoplasm), tăng trưởng mức không đồng với mơ bình thường thể, tạo mô ảnh hưởng đến hoạt động chức quan thể Sự tăng sinh tế bào u có tính tự động đáp ứng với kiếm soát bình thường thể Khối u tiếp tục phát triển dù nguyên nhân kích thích gây u khơng cịn Khối u sống thể người bệnh vật ký sinh, tranh giành chất dinh dưỡng với tế bào mơ bình thường ký chủ Trong y khoa, ngành học chuyên nghiên cứu loại u gọi ung bướu học (oncology) NGUỒN GỐC U U xuất phát từ tế bào thể bị chuyển dạng mô thể Tuy vậy, u hay gặp mơ cịn trì tượng phân bào thường xun biểu mơ, mô liên kết Những tế bào mô biệt hố cao khơng cịn hoạt động phân bào mơ tim nơron bị chuyển dạng để tạo thành u Tốc độ sinh sản tế bào u nhanh chậm không ngừng lại, cho dù tác nhân sinh u khơng cịn nữa; nói cách khác, sinh sản tế bào u có tính tự động, khơng cịn bị kiểm sốt chế điều hồ tăng trưởng bình thường thể Chính mà u tiếp tục lớn lên bệnh nhân ngày suy mịn, gây tử vong không phẫu thuật cắt bỏ kịp thời Hình 1: U hắc tố ác (melanoma) niêm mạc miệng (A), vi thể tế bào ung thư ứ đầy sắc tố melanin bào tương (B) Tính sinh sản tự động tế bào u giúp phân biệt trường hợp sau u thực, gọi u giả tổn thương giả u: - U hạt viêm, polýp mũi (Hình A,B) - Nang bẩm sinh (nang khe mang, nang giáp thiệt) - Nang ứ đọng (bọc thượng bì da, bọc nang nỗn buồng trứng) - Các biến đổi hình thái rối loạn nội tiết (phình giáp, biến đổi sợi bọc tuyến vú) - Hamartôm: dị tật bẩm sinh có dạng giống u, hình thành tăng sinh q mức khơng có tính tự động tế bào mô trưởng thành vị trí bình thường chúng; Ví dụ hamartơm phổi, hamartơm vú (Hình 2C,D) - Choristơm: dị tật bẩm sinh có dạng giống u, cấu tạo mơ có cấu trúc bình thường khơng vị trí bình thường chúng, cịn gọi mơ lạc chỗ (heterotopic tissue) Ví dụ đám mơ tuyến tụy nằm lớp niêm mạc thành dày (Hình 2E,F) SO SÁNH GIỮA U VÀ VIÊM: Khối u Viêm U tạo mô mới; mô bất Viêm làm thay đổi mô sẵn thường số luợng có: viêm huy động hệ lim chất luợng đơn bào đa dạng, đảm nhận chức bảo U không chịu huy vệ thể thể: u mơ thừa, kí sinh Viêm chịu huy thể, thể, gây hại tồn tiến triển tuỳ theo yêu cầu đáp ứng với xâm phạm, thay đổi Sinh sản tế bào không giới hạn tuỳ theo địa không gian thời gian Sinh sản tế bào có giới hạn Quá sản tiến triển không không gian thời gian ngừng lại hết kích thích Viêm ngừng lại kích thích Ngun nhân khơng rõ, khơng hết ngăn chặn tiến triển Nhiều nguyên nhân rõ, nhiều trường hợp ngăn chặn tiến triển viêm PHÂN LOẠI VÀ CẤU TẠO MÔ U Dựa vào diễn tiến u tác động bệnh nhân, u phân biệt thành hai loại chính: - U lành: thường lớn chậm, khu trú chỗ, không xâm nhập mô xung quanh lan nơi khác (còn gọi di căn), khỏi hẳn sau cắt bỏ gây tử vong cho bệnh nhân - U ác: gọi ung thư, thường lớn nhanh, xâm nhập vào mô xung quanh, cho di xa gây tử vong Ngồi loại trên, cịn gặp số loại u có độ ác tính khơng rõ ràng, diễn tiến khó lường, gọi u có độ ác tính giáp biên u giáp biên ác U giáp biên ác thường lớn chậm, xâm nhập chỗ, hay tái phát sau cắt bỏ di xa; ví dụ: u đại bào xương, u diệp thể vú giáp biên, u bọc buồng trứng giáp biên… Tất loại u (ngoại trừ ung thư máu), dù lành hay ác tạo nên thành phần bản: Mô chủ u mô đệm u (Hình 3) - Mơ chủ U (parenchyma): tạo tế bào chuyển dạng tức tế bào u; thành phần định diễn tiến tên gọi khối u - Mô đệm U (stroma): tạo mô liên kết, mạch máu mạch bạch huyết; tế bào u có vai trị nâng đỡ cung cấp chất dinh dưỡng cần thiết cho tăng trưởng khối u Sự phân biệt thành phần dễ dàng u xuất phát từ biểu mơ khó khăn u xuất phát từ mơ liên kết, thành phần có chung nguồn gốc Bào tương chứa thể vùi tương ứng với sản phẩm bình thường bất thường tế bào u sản xuất Ví dụ bào tương tế bào ung thư tuyến ruột già chứa chất nhầy tế bào biểu mơ ruột bình thường (Hình 11); tế bào melanôm ứ đầy sắc tố melanin bào tương; bào tương tế bào gan ung thư có chứa protein phôi AFP (alpha feto protein b Sự xâm nhập vào mơ lân cận: Tính chất ác tính khối u biểu qua xâm nhập tế bào u vào mô lân cận khiến ranh giới khối u mô lành xung quanh khơng cịn rõ rệt Ví dụ xâm nhập đám tế bào ung thư vú vào mô mỡ cân bên u Đặc điểm khơng thấy ung thư cịn thời kỳ tiền xâm nhập, gọi ung thư chỗ Ví dụ ung thư chỗ cổ tử cung, tế bào ung thư cịn nằm lớp biểu mơ bề mặt, chưa xâm nhập qua màng đáy (Hình 12A), sau thời gian, tế bào ung thư phá vỡ màng đáy xâm nhập vào mơ đệm bên dưới, có mạch máu mạch bạch huyết (Hình 12B,C) Sự xâm nhập tế bào ung thư vào mạch máu mạch bạch huyết khối u điềm báo có di xa (Hình 12D) Ngồi thấy tượng hoại tử xuất huyết khối u mô lân cận NGUYÊN NHÂN GÂY UNG THƯ Các tác nhân sinh ung xếp vào nhóm chính: hố chất, xạ virút Chúng tác động riêng rẽ hiệp đồng với 6.1 Các hoá chất sinh ung (chemical carcinogen): Các hoá chất sinh ung có cấu tạo đa dạng, có nguồn gốc tự nhiên nhân tạo Đặc điểm chung hoá chất sinh ung chúng có lực điện tử cao, dễ dàng tương tác với phân tử protein, ARN ADN Vì vậy, hầu hết hố chất sinh ung tác nhân gây đột biến (mutagen), gây tổn thương cho phân tử ADN Phân biệt loại hoá chất sinh ung: - Hố chất sinh ung trực tiếp: có khả trực tiếp gây tổn thương phân tử ADN, tạo ung thư Ví dụ chất alkyl hố Đáng ý số chất alkyl hoá cyclophosphamide, chlorambucil sử dụng thành công điều trị số loại ung thư (ung thư buồng trứng, limphơm) lại có khả gây ung thư sau (thường bệnh bạch cầu) - Hoá chất sinh ung gián tiếp: đa số hoá chất sinh ung thuộc loại này, thân chúng chưa phải tác nhân sinh ung, cần phải chuyển hoá thể để trở thành tác nhân sinh ung thực Ví dụ: - Các hydrocarbon thơm đa vịng có dầu mỏ (benzanthracene), khói thuốc (benzopyrene); vào thể chuyển hố thành epoxide, có khả tạo liên kết hoá trị với ADN, làm đột biến gen, gây ung thư da ung thư phổi - Các amin thơm phẩm nhuộm nhóm azo: Ví dụ chất bêta naphthylamine; phẩm nhuộm nhóm azo dùng để nhuộm màu thực phẩm Khi vào thể chúng chuyển hoá gan, trở thành tác nhân sinh ung thực sự, gây ung thư gan ung thư bàng quang - Nitrosamin: nitrat sử dụng làm phân bón, chất bảo quản thực phẩm; vào thể, chúng chuyển hoá vi khuẩn thường trú ruột, kết hợp với amin thành nitrosamin Nitrosamin có khả gây ung thư đường tiêu hoá - Aflatoxin: sản phẩm Aspergillus flavus, loại nấm mốc phát triển mạnh thực phẩm ngũ cốc bảo quản Trong thể, aflatoxin chuyển hoá thành epoxide, gây ung thư gan - Các hợp chất có chứa arsênic có khả gây ung thư da; thuốc bảo vệ thực vật gây ung thư gan Một điểm cần nhấn mạnh tổn thương ADN tác động hoá chất sinh ung dẫn đến ung thư, tế bào có khả sửa chữa số loại tổn thương ADN; khơng xuất độ ung thư hoá chất hẳn tăng vọt 6.2 Các xạ (radiation): Năng lượng xạ, dạng tia cực tím ánh sáng mặt trời, dạng xạ ion hố, gây chuyển dạng tế bào nuôi cấy, làm phát sinh ung thư người động vật thí nghiệm - Tia cực tím: Tia cực tím có ánh sáng mặt trời chia thành loại theo độ dài sóng: UVA (320-400nm), UVB (280 – 320nm) UVC (200 – 280nm) UVB xem tác nhân gây nhiều loại ung thư da khác mêlanôm, carcinôm tế bào gai, carcinôm tế bào đáy; người da trắng có nguy mắc bệnh cao người da màu thiếu tác động bảo vệ sắc tố mêlanin lớp biểu bì (giúp hấp thu tia cực tím) UVC có khả sinh ung may chặn gần hết tầng ozon bao quanh trái đất - Bức xạ ion hố: Gồm có dạng: sóng điện từ (tia X, tia gamma) hạt mang điện tích có lượng cao (hạt alpha, hạt bêta, proton, neutron) Có khác biệt độ nhạy cảm mô thể tác động sinh ung xạ ion hoá Các mơ đặc biệt nhạy cảm gồm có mơ tạo huyết, tuyến giáp, tuyến mang tai, vú, phổi; trái lại, da, xương, ống tiêu hố tương đối nhạy cảm Cơ chế sinh ung xạ ion hố chúng có khả gây đột biến gen rối loạn cấu trúc nhiễm sắc thể 6.3 Các virút sinh u (oncogenic virus): Trên động vật thí nghiệm, người ta chứng minh khả sinh u hàng trăm loại virút ARN ADN khác nhau, đến có vài loại virút xác nhận có khả sinh u người Dù nghiên cứu virút sinh u động vật giúp khám phá tồn gen sinh u (oncogen) làm gia tăng mức hiểu biết chế sinh ung mức độ phân tử 6.3.1 Virút ARN sinh u: Tất virút ARN sinh u thuộc họ Retrovirus, nghĩa chúng có chứa enzym chép ngược (reverse transcriptase), cho phép chép ARN virút thành AND đặc hiệu chúng Tùy theo khả gây chuyển dạng tế bào động vật nuôi cấy nhanh hay chậm (sau vài tuần vài tháng), chúng phân thành loại : - Virút ARN sinh u gây chuyển dạng nhanh (Acute transforming oncogenic RNA virus): Khả gây chuyển dạng nhanh virút gen chúng có chứa gen gây chuyển dạng, gọi gen virút sinh u, oncogen-virút (viral oncogene), viết tắt v-onc Những loại retrovirus khơng gây chuyển dạng khơng chứa oncogen gen chúng - Virút ARN sinh u gây chuyển dạng chậm (Slow transforming oncogenic RNA virus): - Đối với người xác định loại retrovirus có khả gây ung thư virút HTLV-1 (human T-cell leukemia virus type 1), gây bệnh bạch cầu tế bào T týp 6.3.2 Virút ADN sinh u: Đến nay, có loại virút ADN xác định có khả gây ung thư người Khi xâm nhập vào tế bào, ADN virút thường tổ hợp bền vững với ADN tế bào chủ; nhờ ta phát diện chúng kỹ thuật lai ghép phân tử a Các papillomavirus người (HPV): Papillomavirus loại virút ADN có tính với tế bào biểu mơ, gây u nhú da niêm mạc Hiện phân lập 100 týp HPV khác nhau: - HPV týp 1, 2, 4, 7, gây u nhú da lành tính - HPV có tính vùng sinh dục-hậu mơn, gồm khoảng 40 týp khác nhau; gây tổn thương biểu mô với nguy chuyển thành ung thư b Virút Epstein-Barr (EBV): Là virút thuộc họ Herpes, xem nguyên nhân gây loại ung thư limphôm Burkitt carcinôm không biệt hố vịm hầu Limphơm Burkitt hay gặp số vùng Châu Phi Carcinơm khơng biệt hố vịm hầu ung thư thường gặp vùng Đơng Nam Á Trung Quốc Người ta tìm thấy ADN EBV tế bào ung thư tất bệnh nhân mắc loại ung thư c Virút viêm gan B (HBV): Các nghiên cứu dịch tễ học cho thấy có mối liên hệ chặt chẽ tình trạng nhiễm HBV mãn tính với ung thư gan Ngoài virút trên, gần xác định vai trò vi khuẩn Helicobacter pylori (Hp) loại ung thư dày carcinôm tuyến limphôm tế bào B PHÂN ĐỘ CỦA UNG THƯ Nhằm đánh giá mức độ lan tràn ung thư, làm sở cho việc xác định phác đồ điều trị hợp lý, đánh giá tiên lượng, so sánh hiệu phương pháp điều trị khác sở điều trị Để xếp giai đoạn, người ta dựa vào kích thước khối u nguyên phát, mức độ xâm nhập vào mô xung quanh, mức độ di vào hạch bạch huyết di xa Ví dụ : Ung thư cổ tử cung xếp thành giai đoạn sau: Giai đoạn Đặc điểm Ung thư chỗ I Xâm nhập chỗ cịn sớm, khơng có di II Bắt đầu lan rộng di đến hạch vùng III Lan rộng di đến nhiều hạch IV Có di xa 7.1 Theo mơ bệnh học • Xếp theo mức độ biệt hố (Độ mơ học): để đánh giá mức độ ác tính ung thư, người ta vào độ biệt hóa tế bào u số luợng phân bào, thường ký hiệu G: + G1: độ biệt hoá rõ + G2: độ biệt hoá vừa + G3: độ biệt hoá khơng biệt hố + Gx: khơng thể đánh giá độ biệt hố Độ biệt hố cao, ung thư có độ ác thấp ngược lại 7.2 Theo tế bào học - Papanicolaou xếp phiến đồ tế bào âm đạo - cổ tử cung thành hạng: - Hạng I: Không có tế bào bất thường khơng có tế bào điển hình - Hạng II: Tế bào học khơng điển hình khơng có ác tính - Hạng III: Tế bào học nghi ngờ ác tính khơng kết luận - Hạng IV: Tế bào học nghi ngờ ác tính - Hạng V: Tế bào học xác định ác tính 7.3 Phân loại TNM Hiện nay, hệ thống TNM áp dụng rộng rãi phổ biến - T (tumor): kích thước khối u T0: Khối u không thấy rõ lâm sàng Tis (in situ): ung thư tiến triển chỗ T1: Ung thư nhỏ, giới hạn, khơng xâm nhập T2: Khối u to / xâm nhập phủ tạng cách tối thiểu T3: Khối u to / xâm nhập rộng lớn phủ tạng / mô lân cận T4: Khối u vượt xa phủ tạng / xâm nhập phủ tạng (hoặc cấu trúc) lân cận Tx: Chưa thể đánh giá u nguyên phát - N (lympho node): tình trạng di hạch lympho N0: Khơng có hạch di N1: Có hạch bên, di động N2: Hạch bên, đối xứng, di động N3: Hạch không di động - M (metastasis): di xa M0: Khơng có dấu hiệu di xa M1: Có di xa Đánh giá giai đoạn lâm sàng TNM quan trọng áp dụng rộng rãi tồn giới định phương thức điều trị tiên lượng ... nguyên ủy Ví dụ: - U tuyến (adenoma) u xuất phát từ bi? ?u mô tuyến, hình ảnh vi thể cho thấy u tạo c? ?u trúc tuyến - U tuyến bọc (cystadenoma) u tạo bọc, lót bi? ?u mơ tuyến - U nhú (papilloma) u. .. ngành học chuyên nghiên c? ?u loại u gọi ung bư? ?u học (oncology) 2 NGUỒN GỐC U U xuất phát từ tế bào thể bị chuyển dạng mô thể Tuy vậy, u hay gặp mơ cịn trì tượng phân bào thường xuyên bi? ?u mô, mô... gai (squamous cell carcinoma) ung thư xuất phát từ bi? ?u mô lát tầng +Carcinôm tuyến (adenocarcinoma) ung thư xuất phát từ bi? ?u mô tuyến Một số trường hợp đặc biệt: - U tuyến đa dạng tuyến nước