Đang tải... (xem toàn văn)
Atropin phong bế xung động thần kinh phó giao cảm, do đó làm dãn phế quản, giảm sự bài tiết chất nhày, do đó thường được sử dụng trong trường hợp shock do dùng thuốc gây co thắt cơ phế q[r]
(1)2 Chương THUỐC TÁC DỤNG TRÊN HỆ THẦN KINH 2.1 THUỐC ỨC CHẾ HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG 2.1.1 Thuốc mê (GENERAL ANESTHETICS) Trước năm 1845, điều trị phương pháp giải phẫu chưa phổ biến thiếu phương pháp thỏa đáng để tạo trạng thái mê Vào năm 1845 - 1846, hiệu gây mê nitrous oxide và đặc tính gây mê chloroform và diethyl ether đã công nhận Những thông tin này đã nhanh chóng trở thành thuốc gây mê cho ngành dược thời đồng thời chúng là các chất đầu tiên nhóm thuốc mê bay Năm 1929, cyclopropan giới thiệu thuốc mê bay thứ Trong thuốc này, có nitrous oxid còn sử dụng trên lâm sàng ngày Ether và cyclopropan thì dễ gây cháy nổ còn chloroform gây độc cho gan Các nghiên cứu thuốc mê bay mà chúng có đặc tính không gây cháy nổ không có độc tính cao không ngừng phát triển, vào năm 1956 đã tìm thấy Halothan (FLUOTHAN) Gần đây hơn, hai chất ether halogen hoá giới thiệu là enflurane (ETHRANCE) và isoflurane (FORANE) Mặc dù độc tính các loại thuốc mê bay đã làm giảm nhiều nhiên thuốc mê dùng qua đường tiêm chích sử dụng rộng rãi 2.1.1.1 Định nghĩa Thuốc mê là chất cấp vào thể tác động lên hệ thần kinh trung ương sinh trạng thái ngủ, đầu tiên là ý thức và cảm giác, là giãn nghỉ hoàn toàn vân, không làm xáo trộn các hoạt động hệ tuần hoàn và hô hấp 2.1.1.2 Cơ chế tác động thuốc mê Có nhiều thuyết như: Thuyết sinh lý thần kinh - Thuốc mê ức chế cấu trúc lưới - Thuốc mê gắn vào lipid màng tế bào gây cản trở trao đổi Na+ qua màng, đó ngăn cản khử cực màng tế bào nên ức chế dẫn truyền luồng thần kinh Thuyết dược lý thần kinh Các nơron nhạy cảm phân biệt với thuốc mê - Tế bào sừng lưng tủy sống nhạy cảm với thuốc mê Sự giảm hoạt tính nơron vùng này làm giảm dẫn truyền cảm giác theo đường tủy - đồi thị kể cảm giác đau (giai đoạn 1) - Giai đoạn ức chế là kích thích các nơron ức chế cùng với làm dễ dàng các nơron kích thích (2) - Thuốc mê làm suy nhược cấu trúc lưới truyền lên đưa đến ức chế phản xạ tủy gây giãn (giai đoạn 3) - Các nơron trung tâm hô hấp và vận mạch hành tủy tương đối ít nhạy cảm với thuốc mê (giai đoạn 4) 2.1.1.3 Dược động học - Thuốc mê là chất khí chất lỏng dễ bay trước tiên vào phổi, sang máu đến não để gây tác động - Sự thâm nhập vào phổi phụ thuộc nồng độ thuốc mê khí hít vào và thông khí phổi Sự thấm nhập từ phổi vào máu phụ thuộc nồng độ thuốc mê máu, tính thấm thành phế nang và đặc biệt tính hòa tan thuốc mê máu/khí, số này càng cao thuốc mê càng tan nhiều máu nên đạt lực căng động mạch chậm, đạt cân não chậm vì gây cảm ứng chậm Thuốc mê nào ít tan máu gây cảm ứng nhanh - Thuốc mê là chất khí chất lỏng dễ bay đào thải qua phổi, phần có thể tích tụ các mô mỡ, sau đó đào thải qua thận qua phổi Thuốc mê đường tĩnh mạch đào thải qua đường tiểu dạng hoạt tính Halothan là thuốc mê bay còn sử dụng, khoảng 30% halothan bị chuyển hóa thành gốc tự (chlorotrifluoroethyl) gây độc cho gan Methoxyfluran là ether halothan hóa ít dùng vì đến 50% thuốc bị chuyển hóa thành fluor và oxalate gây độc gan Enfluran tạo fluor với số lượng ít, còn N2O ít bị chuyển hóa Tiềm lực thuốc mê dùng đường hô hấp biểu thị nồng độ phế nang tối thiểu (MAC - minimum Alverolar Concentration), là nồng độ thuốc atmosphere cần có phế nang để 50% bệnh nhân không đáp ứng với kích thích đau đã tiêu chuẩn hóa Mỗi thuốc mê có MAC xác định MAC, MAC có thể thay đổi với các bệnh nhân tùy theo tuổi, tình trạng tim mạch, các thuốc sử dụng phối hợp Khi sử dụng cùng lúc nhiều thuốc mê thì giá trị MAC chúng cộng lực với Ví dụ Methoxyfluran có MAC 0.16% nghĩa là có 0.16% phân tử khí hít vào là methoxyfluran, - Thuốc mê dùng đường tĩnh mạch đào thải qua đường tiểu sau bị chuyển hóa thành dạng hoạt tính N2O có MAC > 100 là thuốc mê yếu 2.1.1.4 Dược lực học Tác động trên tim mạch: halothan, enfluran và isoenfluran làm giảm huyết áp tỉ lệ với nồng độ phế nang chúng Tác động trên hô hấp: tất thuốc mê dùng đường hô hấp làm suy nhược hô hấp; nhiều là isofluran và enfluran, ít là diethyl ether Tác động trên não: thuốc mê làm giảm chuyển hóa não làm tăng lưu lượng não giảm sức căng mạch não (3) Tác động trên thận: thuốc mê làm giảm tốc độ cầu thận và lưu lượng thận giảm sức cản mạch thận Tác động trên gan: thuốc mê dùng đường hô hấp làm giảm lưu lượng gan từ 15 - 45% so với trước gây mê 2.1.1.5 Ý nghĩa việc dùng thuốc mê Dùng phẫu thuật Dùng chống shock, co giật Dùng gây ngủ, giảm đau 2.1.1.6 Các giai đoạn thuốc mê Giai đoạn 1: Giảm đau Thú còn tỉnh buồn ngủ, đáp ứng với kích thích đau giảm Mức độ giảm đau thay đổi lớn các thuốc, rõ với eter và nitrous oxid kém với halothan Giai đoạn 2: Kích thích Từ thú ý thức đến bắt đầu hô hấp có nhịp điệu Thú ý thức, không còn đáp ứng với kích thích ngoại trừ kích thích đau Lúc này thuốc mê ức chế vỏ não làm khống chế vỏ não các trung tâm vận động vỏ khiến thú trạng thái kích động, giảy giụa, phát tiếng kêu họng, bốn chân cử động kiểu ngựa phi, hô hấp sâu và chậm, mí mắt mở rộng, đồng tử giản, chó thể ói mửa, các chất nôn có thể lọt qua khí quản gây viêm phổi và có thể dẫn đến tử vong Giai đoạn 3: Phẩu thuật Thuốc mê ức chế vùng vỏ và tuỷ sống gây ý thức, phản xạ, giãn vân Giai đoạn này có thể nhận biết hô hấp đều, là phản xạ đóng mí mắt kích thích giác mạc, ngừng cử động mắt, hô hấp trở nên chậm và đặn, nhịp tim và huyết áp bình thường Mê sâu Ít dùng thú y Sự dùng quá liều thuốc mê dẫn tới mê sâu Hô hấp chậm Cơ hoàn toàn giãn, thú mềm nhũn Phân và nước tiểu bài thải ngoài Mất phản xạ mí mắt Nhiệt độ thể giảm, thú run và co mạch Giai đoạn 4: Tê liệt hành tủy Thuốc mê ức chế trung khu hô hấp và vận mạch hành tuỷ gây liệt hô hấp hoàn toàn dẫn đến ngừng hô hấp và ngừng tim, thú có thể chết sau đó – phút Vì không nên vượt quá giai (4) đoạn Khi ngừng sử dụng thuốc mê, hoạt động trung khu thần kinh hồi phục theo thứ tự ngược lại (hoạt động trung khu nào sau thì hồi phục trước) 2.1.1.7 Những tai biến lúc gây mê và cách đề phòng Chảy nước bọt, nôn mửa Cho thú nhịn đói tối thiểu 12 trước phẫu thuật Tiêm Atropin để làm giảm tiết nước bọt Shock Đặc điểm: tụt huyết áp, thú giãy giụa tủy sống bị ức chế Can thiệp: tăng huyết áp cách truyền máu, truyền dịch, dùng các loại thuốc kích thích thần kinh như: Nikethamide, Amphetamin, Cafein, Camphorate Hạ thân nhiệt Cần giữ ấm thú lúc gây mê (dùng đèn hồng ngoại để sưởi ấm) 2.1.1.8 Tiêu chuẩn thuốc mê - Khởi phát nhanh và êm dịu, hồi phục nhanh - Khoảng cách an toàn rộng - Giãn hoàn toàn, ý thức, giảm đau, ức chế phản xạ nội tạng - Ít ảnh hưởng chức sống (tim mạch, hô hấp) bảo vệ phản xạ - Không bị chuyển hoá thành chất độc và đào thải nhanh Hiện không có thuốc mê nào đạt tất các tiêu chuẩn trên chính vì phải phối hợp để lợi dụng các ưu điểm và loại bỏ nhược điểm thuốc 2.1.1.9 Sự lựa chọn thuốc mê cho các loài gia súc Trâu bò: Ketamine Chó mèo: Zoletil, Ketamine, Barbital sodium Heo: Pentobarbital, Thiopental sodium Ngựa: Ketamine Thuốc mê dùng đường tĩnh mạch Tính chất - Khởi phát mê nhanh vì lý do: Rất tan lipid nên qua hàng rào máu não nhanh Phân phối nhanh đến các mô có lưu lượng máu cao (não, tim, gan, thận) - Tác dụng ngắn hạn (20 - 30phút) dù chuyển hóa chậm tái phân phối đến các mô có lưu lượng máu thấp (mô mỡ, vân nên nồng độ não giảm nhanh, tác dụng gây mê chấm dứt (5) nhanh) - Sự giảm lưu lượng tim (suy tim sung huyết) thì tỉ lệ máu đến não tăng (vì thể luôn ưu tiên tưới máu cho não) vì phải giảm liều thuốc để tránh suy thần kinh trung ương nặng, trái lại tăng lưu lượng tim (lo lắng thái quá, nhiễm độc tuyến giáp) thì tăng liều thuốc mê Với bệnh nhân cao tuổi nên dùng liều thuốc mê thấp vì có lưu lượng tim thấp, khối thịt thể giảm và giảm độ thải thuốc Nhìn chung thời gian bán hủy thuốc mê dùng đường tĩnh mạch dài, vì tiêm tĩnh mạch lặp lại nhiều lần có thể gây tích tụ thuốc vân và mô mỡ nên bệnh nhân tỉnh chậm Vì nên trì mê các thuốc có thời gian bán hủy ngắn (1-4 giờ) ketamin, methohexital, midazolam, droperidol, etomidate, propofol Chỉ định - Cảm ứng mê: hầu hết thuốc mê đường tĩnh mạch dùng cảm ứng mê trước dùng thuốc mê đường hô hấp Thiopental là thuốc cảm ứng mê thông dụng nhất, etopidate và propofol là chất thay Tất trì tác dụng 20 - 30 phút tiêm tĩnh mạch - Gây mê trì các phẫu thuật ngắn, không cần thêm thuốc mê đường hô hấp: propofol, ketamin, midazolam - Phối hợp để trì mê cần tác dụng giảm đau và gây ngủ: thuốc mê loại narcotic (tiêm tĩnh mạch) - Bổ sung cho thuốc mê đường hô hấp 2.1.1.10 Các loại thuốc mê dùng thú y A Thuốc mê không bay (1) BARBITURATES Cấu trúc hóa học Là chất chuyển hóa acid Barbituric Acid barbituric là acid mạnh, dễ phân ly nên không thấm vào thần kinh trung ương vì không có tác dụng gây ngủ Barbiturat là acid yếu ít phân ly, phân không phân ly tan lipid và thấm qua hàng rào máu não, thai Bao gồm nhiều loại thuốc có tác dụng gây mê dài ngắn Barbiturate ức chế giải phóng acetylcholin, norepinephrin và glutamate Nó có hiệu trên GABA và pentobarbital tạo thành GABA – mimetic Mức độ giảm đau tạo tùy (6) thuộc vào liều, đường cấp, dược động học thuốc và loài điều trị Ngoài ra, hiệu thuốc có thể thay đổi tuổi và điều kiện vật lý bệnh nhân diện thuốc khác Những thuốc nhóm barbiturat suy yếu cảm giác vùng vỏ não, làm giảm hoạt động dây thần kinh vận động và tạo giảm đau liều thấp Một vài barbiturat phenobarbital sử dụng thuốc chống co giật vì chúng có khuynh hướng giảm hoạt động dây thần kinh vận động giảm đau không đáng kể Ở người, nó xem là barbiturat làm giảm chuyển động linh hoạt mắt (REM-rapid eye movement) gây trạng thái ngủ Hầu hết các loài, barbiturat có thể là nguyên nhân gây suy giảm chức hô hấp số loài thì có thể kích thích nhẹ Những liều an thần gây ngủ, giảm nhịp hô hấp tương tự sinh lý giấc ngủ bình thường Khi tăng liều, suy yếu trung tâm hô hấp hành tủy tăng lên kết là giảm nhịp thở, hôn mê sâu và VOLUME Sự ngừng hô hấp khoảng thấp liều mà nó là nguyên nhân gây ngừng tim Thuốc sử dụng chú ý trên mèo, chúng đặc biệt nhạy cảm với ảnh hưởng làm suy giảm chức hô hấp barbiturat Trên chó, barbiturate gây chứng tim đập nhanh, tim co lại và đối kháng với tổng số ngoại biên (total peripheral) Barbiturat là nguyên nhân làm độ rắn và nhu động hệ thống trơn ruột Tuy nhiên, ảnh hưởng này thì không xuất nhiều dấu hiệu lâm sàng Barbiturate làm giảm nhạy cảm đĩa cuối cùng (end-plate) dây thần kinh vận động với acetylcholin, đó làm thư giãn nhẹ xương Do hệ thống bắp không thư giãn hoàn toàn, giãn nghỉ xương khác có lẽ cần thiết cho thủ tục giải phẫu Chưa có ảnh hưởng chính xác trên thận barbiturate, vài hư hại thận có thể xảy chứng thiếu máu sử dụng quá liều Chức gan thì chưa có ảnh hưởng chính xác sử dụng cấp tính dùng barbiturat kéo dài gây nhạy cảm với enzyme hệ thống microsomal gan thì đã chứng minh (đặc biệt là phenobarbital) Mặc dù barbiturat làm giảm tiêu thụ oxy tất các mô, không làm thay đổi mức chuyển hóa thì đã đo lường dùng liều an thần Mức chuyển hóa có thể giảm dẫn đến kết là giảm nhiệt độ thể barbiturat dùng liều gây mê Phenobarbital sodium dài Barbital sodium dài Amobarbital sodium trung bình Pentobarbital sodium ngắn Secobarbital sodium ngắn Thiopental sodium ngắn Thiamalyl sodium ngắn Thialbarbitone sodium ngắn (7) Chuyển hóa Barbiturate bị chuyển hóa enzyme microsom gan nhóm C5, các chất chuyển hóa liên hợp với acid glucuronic bị đào thải qua nước tiểu Kiềm hóa nước tiểu làm tăng đào thải này Barbiturate gây cảm ứng enzyme microsome gan nên làm tăng tốc độ chuyển hóa chính nó và các chất nội sinh và ngoại sinh chuyển hóa qua microsom gan Chỉ định An thần, gây ngủ: phối hợp vơi các thuốc khác để trị các rối loạn chức tiêu hóa, sưng viêm niệu đạo, bệnh đường hô hấp Làm giãn cơ, chống co giật: thường dùng phenobarbital có thời gian tác động dài Gây mê: dùng barbiturat có tác động cực ngắn thiopental Tương tác thuốc Rượu ethylic và các chất ức chế thần kinh trung ương khác làm tăng độc tính barbiturate Barbiturate thường phối hợp với griseofulvin, hormon steroid, diphenylhydantoin, các dẫn xuất coumarin, vitaminD… Độc tính barbiturates Tiêm quá nhanh, quá liều Trụy hô hấp, phải cấp cứu thở oxy Ứ huyết não, màng não Suy gan trên các thú bị bệnh gan dùng nhóm barbiturates tác động ngắn Không dùng cho thú sơ sinh khoảng an toàn hẹp và thời gian tác động kéo dài Pentobarbital sodium - Cấu trúc hoá học - Tính chất hóa học: không mùi, có màu trắng, dạng bột tinh thể dạng hạt Dễ hòa tan nước và alcohol, pKa = 7.85 Alcohol propylene glycol kết hợp vào dung dịch tiêm để tăng tính ổn định, không nên pha vào dung dịch có tính acid Những dung dịch thuốc biết là có tính tương hợp với pentobarbital sodium: dung dịch dextrose (IV), dung dịch tiêm Ringer’s, Ringer’s lactate, Saline, phức hợp (8) dextrose- salin, phức hợp dextrose Ringer’s, phức hợp dextrose Ringer’s lactate, amikacin sulfate, aminophyllin, atropin sulphat, calcium chlorid, cephapirin sodium, chloramphenicol sodium succinate, hyaluronidase, hydromorphone HCl, lidocain HCl, neotigmin methylsulphate, scopalamin HBr, sodium bicarbonate, sodium iodine, thiopental sodium và verapamin HCl Những dung dịch thuốc biết là không tương hợp với pentobarbital sodium: benzquinamid HCl, butorphanol tartrate, chloromazin HCl, cimetidin HCl, chlorpheniramin maleate, codein photphate, diphenhyramin HCl, droperidol, phentanyl citrate, properidol, phentanyl citrate, glycopyrrolate, hydrocortisol sodium succinate, hydroxyzine HCl, insulin, meperidin HCl, nalbuphine HCl, norepinephrine bitartrate, oxytetracyclin HCl, penicilline G potassium… - Chỉ định: gây mê thú nhỏ, gây mê thí nghiệm trên loài gặm nhấm, giảm đau và co giật cho mèo và chó Không dùng điều trị co giật ngộ độc lidocaine Pentobarbital sử dụng thuốc giảm đau và gây tê cho ngựa, bò, heo, dê, cừu Thường dùng sau đã tiêm thuốc tiền mê để giảm liều pentobarbital và tránh tác dụng phụ Pentobarbital là thành phần hoạt động chính dung dịch mà giúp cho bệnh nhân mắc bệnh nan y chết không đau đớn - Dược động học: Pentobarpital hấp thu nhanh chóng qua đường ruột sau uống cấp qua đường trực tràng Thuốc bắt đầu có tác dụng từ 10 – 15 phút sau uống, khoảng phút sau tiêm Giống thuốc khác nhóm barbiturat, pentobarbital phân phối nhanh chóng đến hầu hết các mô thể tập trung cao gan và não 35-45% thuốc liên kết với protein huyết tương, thuốc qua thai và sữa Pentobarbital chuyển hóa gan, bài thải qua nước tiểu Thú nhai lại, đặc biệt dê và cừu, chuyển hóa pentobarbital nhanh - Chống định: sử dụng chú ý cho bệnh nhân bị giảm oxy huyết, thiếu máu, bệnh tim bệnh hệ thống hô hấp Không dùng liều cao cho bệnh nhân bị viêm thận cấp suy giảm chức hô hấp, bệnh gan Khi tiêm tĩnh mạch phải tiêm thật chậm Thuốc có thể làm giảm chức hô hấp gây mê Mèo có khuynh hướng đặc biệt nhạy cảm với hiệu làm giảm đau hệ thống hô hấp barbiturat vì cần chú ý sử dụng cho loài này Mèo đực nhạy cảm với ảnh hưởng barbiturate mèo cái - Bất lợi/cảnh báo: pentobarbital có thể gây kích thích trên chó thời gian hồi phục dùng liều gây mê Barbiturate có thể gây kích ứng tiêm da, mạch máu ngoại biên, không dùng đường tiêm động mạch - Tương tác thuốc: thuốc làm tăng hiệu pentobabital gồm có narcotic, (9) phenothiazine, antihistamin, valproic acid và chloramphenicol Những thuốc làm giảm hiệu pentobabital gồm có corticosteroid, propranolon, quinidin, theophyllin, metronidazole Pentobarbital phối hợp với furosemide có thể gây tăng tình trạng giảm huyết áp Barbiturate có thể ảnh hưởng đến chuyển hóa phenytoin, việc kiểm tra máu cần thực - Liều dùng: An thần cho chó, mèo: 2-4mg/kg , tiêm tĩnh mạch (Kirk, 1986) Gây mê cho chó: 10-30mg /kg, tiêm tĩnh mạch (Morgan, 1988) Chống co giật, làm êm dịu trên đại gia súc: 0,6 – 1,2 g/con, tiêm tĩnh mạch Làm êm dịu trên heo: 20 mg / kg thể trọng Tiểu giải phẫu trên heo: – mg / kg thể trọng, tiêm tĩnh mạch, sau đó gây tê vùng giải phẫu Thiopental sodium - Cấu trúc hoá học - Tính chất hóa học: là thiobarbiturat, có vị đắng, màu trắng, dạng bột tinh thể dạng hút ẩm màu trắng vàng Hòa tan nước (1g/1.5ml) và cồn Thiopental có pKa=7.6 và là acid hữu yếu Là loại barbiturate tác động ngắn, là thuốc mê có tác động mạnh, nhanh và ngắn hạn Những thuốc có tính tương hợp phối hợp với thiopental sodium: aminophyllin, chloramphenicol sodium succinate, hyagluronidase, hydrocortisol sodium succinate, neotigmin methylsulphate, oxitoxin, pentobarbital sodium, phenobarbital sodium, potasaium chloride, scopalamin HBr, sodium iodine, và tubocurarine chloride Những thuốc không tương hợp phối hợp thiopental sodium: Ringer’s, Ringer’s lactate, amikacin sulphate, atropin sulphate, benziquinamide, cephapirin sodium, chlopromazin, codeinphotphat, dimenhyrinate, epherin sulphate, glycopyrrolate, hydromorphone, insulin, levorphanol bitartrate, meperidin, metaraminol, morphine sulphate, norepinephrine bitartrate, penicilline G potasium… (10) - Chỉ định: tính hoạt động nhanh và thời gian tác động ngắn vì thiopental sodium xem là chất tối ưu dùng cho gây mê so với các chất gây mê khác và là chất gây mê cho tác động ngắn - Dược động học: Sau tiêm tĩnh mạch liều điều trị khoảng phút xảy trạng thái ngủ và mê Thuốc nhanh chóng vào não sau đó phân phối lại mô và mô mỡ thể Do thời gian hoạt động ngắn vì thuốc bị chuyển hóa ít việc phân phối lại vào mô và mô mỡ khỏi mô não Thuốc bị chuyển hóa hệ thống microsomal gan, thuốc bài thải qua nước tiểu, khoảng 0.3-0.4% thuốc còn hoạt tính nước tiểu Thiopental có thể qua thai - Chống định: bệnh tim mạch, bệnh hô hấp, thiếu tĩnh mạch thích hợp cho tiêm tĩnh mạch, có lịch sử nhạy cảm với phản ứng barbiturate - Bất lợi/cảnh báo: mèo có thể gặp tình trạng khó thở sau tiêm thuốc và có thể tăng nhẹ áp suất động mạch Tiêm tĩnh mạch nhanh có thể gây dãn mạch và hypoglycemia - Liều dùng: liều gây mê cho tiểu gia súc: 20 – 35 mg / kg, tiêm tĩnh mạch liều gây mê cho đại gia súc: 10 – 15 mg / kg, tiêm tĩnh mạch - Độc tính: suy hô hấp, suy tim, loạn nhịp, giảm huyết áp Thiabarbitone sodium Liều gây mê chó, mèo: 72 – 88 mg / kg, tiêm tĩnh mạch Liều gây mê cho ngựa: 22 – 33 mg / kg, tiêm tĩnh mạch Nếu chưa mê sâu có thể tăng đến 44 mg / kg, phải tiêm thật chậm (2) KETAMIN Cấu trúc hoá học Tính chất Ketamin có màu trắng, dạng bột tinh thể, có mùi đặc trưng, nhiệt độ tan chảy 258-261oC Hòa tan nước (1g/5ml nước) và alcohol (1g/14ml) Không trộn ketamin với barbiturat diazepam cùng ống tiêm túi tiêm tĩnh mạch (IV bag) vì có thể gây kết tủa 10 (11) Dược lực học Ketamin là loại thuốc mê hoạt động nhanh Ketamin ức chế GABA và cản trở serotonin, norepinephrine, và dopamin não, nó tạo trạng thái mê giai đoạn và 2, không có giai đoạn Trên mèo, sau dùng Ketamin có thể gây giảm thân nhiệt trung bình 1,6oC Sau tiêm tĩnh mạch khoảng 30-60 giây, tiêm bắp từ 3-8 phút ketamin bắt đầu hoạt động Sự hồi sức kéo dài ketamin sử dụng phối hợp với barbiturat, benzodiazepines, narcotics Ketamin là loại thuốc gây mê và gây cảm giác có tác động mạnh Ở liều có tác động gây mê và gây cảm giác (1mg/kg) làm cho bệnh nhân xuất hành vi “tách biệt” với môi trường xung quanh, bệnh nhân xuất trạng thái không ngủ, mắt mở, cử động tự vô ý thức Thuốc có thể gây ảo giác ảnh hưởng đến tâm thần trường hợp dùng quá liều Cơ chế tác động: ức chế chất dẫn truyền Tác dụng: gây mê ngắn, giảm đau can thiệp vào hiệu ứng màng tế bào, chịu chất dẫn truyền thần kinh – acid glutamic Ketamin là chất gây mê qua đường tĩnh mạch có kích thích tim mạch: nhịp tim, huyết áp động mạch và cung lượng tim tăng rõ rệt Ketamin làm tăng luồng máu, tăng tiêu thụ oxy não… Tác dụng phụ: Tăng tiết nước bọt đó cần dùng Atropin làm chất tiền mê (1 mg/10 kg thể trọng) Rối loạn tâm thần (phòng ngừa Diazepam) Tăng nhẹ nhịp tim và tăng huyết áp Ketamin là chất gây mê qua đường tĩnh mạch có kích thích tim mạch: nhịp tim, huyết áp động mạch và cung lượng tim tăng rõ rệt Ketamin làm tăng luồng máu, tăng tiêu thụ oxy não… Ketamin không ảnh hưởng đến chức hô hấp liều thông thường dùng liều cao làm giảm chức hô hấp Dược động học Ketamin phân phối đến hầu hêùt thể tập trung cao não, gan, phổi và mô mỡ Thuốc liên kết với protein huyết tương khoảng 50% ngựa, 53% chó, 37-53% mèo Ketamin chuyển hóa gan và bài thải dạng còn hoạt tính nước tiểu Chống định Ketamin chống định với bệnh nhân nhạy cảm với nó, có thể tăng áp lực hệ thần kinh trung ương Trên vật có dấu hiệu máu đòi hỏi cần giảm liều ketamin Những bệnh nhân cường giáp có thể tăng huyết huyết áp và nhịp tim dùng ketamin Những dấu hiệu thú y thì chưa biết 11 (12) Mắt mèo mở sau dùng ketamin vì nên kết hợp với chất bôi trơn giác mạc để bảo vệ mắt tránh các chấn thương, ngăn ngừa khô giác mạc Bởi vì ketamin có thể làm tăng áp suất máu, cẩn thận vì nguy gây xuất huyết sau giải phẫu là cao Không cần thiết phải chú ý đến loại thức ăn cho ăn và nước uống cung cấp cho thú trước giải phẫu đã có đề nghị là nên ngưng thức ăn khoảng trước giải phẫu Khoảng 20% số mèo dùng ketamin gặp tình trạng co giật sau dùng liều điều trị Có thể gây đau vị trí tiêm Để giảm bớt ảnh hưởng quá nhạy cảm với thuốc dấu hiệu khác hệ thần kinh tự trị, atropine glycopyrrolate thường tiêm kết hợp Quá liều Ketamin xem là có số cao trị liệu (khoảng so sánh với pentobarbital) Khi dùng thuốc với liều quá mức tiêm nhanh xảy dấu hiệu suy giảm hô hấp có thể điều trị cách sử dụng các thuốc trợ sức Yohimbine với 4-aminopyridine đề xuất để sử dụng chất đối vận chủ yếu Tương tác thuốc Narcotic,barbiturates, diazepam phối hợp có thể kéo dài thỡi gian gây mê ketamin Khi sử dụng với halothane, tác dụng gây mê Ketamin có thể kéo dài và ảnh hưởng kích thích tim ketamin có thể bị ức chế Tương tự, chloramphenicol (ngoại tiêu hóa) có thể kéo dài hiệu gây mê ketamin Thyroid hormones dùng đồng thời với ketamin có thể gây tăng huyết áp và tim đập nhanh người và propranolol có thể có lợi điều trị ảnh hưởng này Succinyl choline và tubocurarine gây ảnh hưởng kéo dài suy giảm hô hấp Liều dùng Chó: + Diazepam 0.5 mg/kg IV diazepam, sau đó dùng ketamin 10mg/kg IV (Booth, 1988) + Midazolam 0.066 - 0.22mg/kg IM IV, sau đó dùng ketamin 6.6-11mg/kg IM (Mansager, 1988) + Xylazine 2.2mg/kg IM, sau đó 10 phút tiêm ketamin 11mg/kg IM Chó có trọng lượng >22.7 kg thì giảm liều hai thuốc khoảng 25% (Booth, 1988) + Atropin 0.044 mg/kg IM, sau 15 phút tiếp tục cho xylazin 1.1mg/kg, IM, phút sau đó dùng ketamin 22mg/kg, IM (Booth, 1988) Mèo: Trên lâm sàng, tiêm kết hợp Atropin glycopyrrolate trước tiêm ketamin để giảm bớt nhạy cảm dược phẩm, 2-4mg/kg IV 11-33mg/kg IM (David, 1985) Bò: Tiêm Atropin xylazin, sau đó tiêm ketamin 2mg/kg, IV (Thurmon và Benson 12 (13) 1986) Heo: + Tiêm Atropin, sau đó tiêm ketamin 11mg/ kg IM Để kéo dài thời gian giảm đau và tăng thời gian gây mê nên tiêm thêm ketamin 2-4mg/kg, IV + Ketamin 22mg/kg kết hợp với acepromazin 1.1mg/kg , IM (Swindle, 1985) tiêm tĩnh mạch – mg/ kg thể trọng liều đầu Liều trì ½ liều đầu, cách – 10 phút Thuốc dùng cho các loài gia súc (3) ZOLETIL Thuốc mê dùng cho tiểu gia súc (Chó mèo) Tiền mê Atropin liều mg / 10 kg thể trọng Sau 10 phút chích Zoletil Liều dùng - Chó: 7–25 mg/kg thể trọng (tiêm bắp), 5–10 mg/kg thể trọng (tiêm tĩnh mạch) - Mèo: 10–15 mg/kg thể trọng (tiêm bắp); 7,5 mg/kg thể trọng (tiêm tĩnh mạch) (4) FENTANYL CITRATE/ DROPERIDOL Cấu trúc hoá học Droperidol Tính chất hóa học Fentanyl citrate có màu trắng, dạng bột tinh thể, tan yếu nước và alcohol, không mùi vị, pKa = 8.3 và nhiệt độ tan chảy 147-152oC Fentanyl citrate, là butyrephenone an thần, có màu trắng đến vàng sáng, không có hình dạng định có dạng hạt kết tinh lớn Hòa tan nước (1g/10 L) và alcohol (1g/600ml), không mùi vị, pKa =7.6, nhiệt độ tan chảy 144-148oC Những sản phẩm thương mại Innovar® và Innovar® - Vet pH khoảng 3-3.5 Bảo quản/ tính bền vững/ tính cạnh tranh Ống thuốc tiêm hay lọ thủy tinh thì bảo quản nhiệt độ phòng và tránh ánh sáng Innovar® có thể tương hợp với các chất sau: W, lactated Ringer’s, D5 lactate Ringer’s, potassium chloride, và sodium bicarbonate 13 (14) Dược lực học Nhóm butyrephenones (ví dụ Droperidol) xem là lớp thuốc an thần và giảm đau (hiệu giảm đau thấp phenothiazines), hoạt động chất chống nôn, giảm hoạt động dây thần kinh vận động và ức chế catecholamin hệ thần kinh trung ương (dopamin, norepinephrine) Trên chó, Innovar® làm tăng mức độ (tone) thần kinh mê tẩu và làm giảm huyết áp động mạch Trên mèo, gây tăng nhịp tim Innovar® gây tăng nhịp tim Sử dụng/chỉ định Fentanyl thú y cho phép dùng trên chó Nó thì sử dụng mình để gây mê/an thần cho tiểu phẫu, nha khoa, phẫu thuật chỉnh hình, các thao tác phẫu thuật thời gian ngắn Nó góp phần ngăn chặn tính kích động trên chó Fentanyl/ Droperidol sử dụng thuốc an thần/ gây mê trên mèo Dược động học Hoạt động thuốc xảy sau tiêm tĩnh mạch vòng vài phút và dài không đáng kể so với tiêm bắp Trên mèo, sau tiêm SQ hiệu tác động xảy sau 20 – 30 phút Toàn thuốc chuyển hóa gan và bài thải qua nước tiểu Hiệu lực thuốc kéo dài 30-40 phút sau tiêm tĩnh mạch, hầu hết thú an thần khoảng vài sau tiêm sau ngưng gây mê Cần khoảng 1.5 để chó hồi phục hoàn toàn sau gây mê thuốc đường tĩnh mạch Chống định/chú ý Không bổ sung thuốc vào thức ăn để cấp cho thú Sử dụng chú ý với các thuốc các thuốc làm êm dịu hệ thần kinh trung ương, cần giảm liều dùng các thuốc mê khác dùng kết hợp Innovar® Liều dùng pentobarbital cần giảm khoảng sau dùng Innovar®, tiêm mạch ngoại vi có thể gây kích ứng các mô xung quanh, cần tránh thoát mạch Chó săn Úc có thể đề kháng hiệu gây mê Innovar® liều thông thường chúng gây rùng mình, tiết nhiều nước bọt, tiêu chảy Bất lợi/cảnh báo Bất lợi Innovar® trên chó bao gồm tiêu, đầy hơi, suy giảm hô hấp, gây đau, giật nhãn cầu Tim đập chậm và tiết nhiều nước bọt có thể thấy thú không điều trị với atropin các thuốc đối giao cảm khác Hội chứng gọi là “woody chest” có thể xảy sau tiêm tĩnh mạch nhanh Hệ thống bắp thịt vùng ngực trở nên rắn và làm cản trở thở bình thường có thể điều trị với naloxon, các thuốc dãn Kích thích thần kinh trung ương, thất điều vận động, hoạt động bất thường có thể thấy heo sau tiêm bắp Quá liều 14 (15) Quá liều làm ảnh hưởng nhiều đến hệ thống hô hấp và/hoặc ức chế hệ thần kinh trung ương Thú sinh nhạy cảm với ảnh hưởng thuốc thú trưởng thành Các tính độc khác bao gồm suy yếu tim mạch, rùng mình, co cứng cổ và co giật Naloxon là thuốc chọn để điều trị suy giảm hô hấp Nếu quá liều nghiêm trọng, cần dùng naloxon thêm liều lặp lại, nên kiểm tra chặt chẻ để giảm bớt các ảnh hưởng naloxon trước fentanyl đạt tới các mức độc tố (sub-toxic) Nên sử dụng các thiết bị trợ hô hấp trường hợp suy giảm chức hô hấp aminopyrimidin đã chứng minh là hoạt động chất đối kháng với droperidol trên chó liều 0.5mg/kg, tiêm tĩnh mạch Pentobarbital (6.6mg/kg) dùng điều trị các ảnh hưởng trên hệ thần kinh trung ương (co giật), duỗi thẳng co cứng cổ Tương tác thuốc Các thuốc làm êm dịu thần kinh khác (thuốc kháng histamin, phenothiazines, barbiturates, thuốc an thần, alcohol,…) có thể làm suy nhược hệ thần kinh trung ương và hệ hô hấp sử dụng với fentanyl (opiate) Thuốc mê loại opiate thì chống định bệnh nhân dùng các chất ức chế monoamin oxidase (MOA) (ít dùng thú y) ít 14 ngày sau dùng các chất này Đối với droperidol (butyrephenones), các chất làm êm dịu thần kinh trung ương (barbiturates, narcotic,…) có thể gây suy nhược hệ thần kinh trung ương sử dụng với (butyrephenones) Liều dùng Chó: Cần ngăn ngừa tình trạng tim đập chậm và tiết nhiều nước bọt, atropin (0.045 mg/kg, SQ) glycopyrrolate nên tiêm khoảng 15phút trước tiêm tĩnh mạch tiêm đồng thời với tiêm bắp a) Giảm đau, an thần: 1ml/6.8-9.1kg (0.11-0.15 ml/kg), tiêm bắp 1ml/11.35-27kg (0.037- 0.088 ml/kg), tiêm tĩnh mạch b) Gây mê:1ml/18.2kg, tiêm bắp 1ml/11.35-27.3kg, tiêm tĩnh mạch Cần tiêm thêm các loại thuốc mê barbiturates, halothane… khoảng 10 phút sau tiêm tiêm bắp và phút sau tiêm tĩnh mạch c) an thần: 0.3-0.5ml/55kg, tiêm tĩnh mạch Tiền mê: 1ml/20kg, tiêm bắp Gây mê để làm dãn dày: 1ml/10-30kg, pha loãng dung dịch có chứa muối, tiêm chậm tĩnh mạch (Morgan, 1988) Mèo: 1ml/9kg thể trọng, SQ, hiệu cao xảy 30-60phút sau tiêm (Grandy và 15 (16) Heath, 1987) (5) MIDAZOLAM HCL Cấu trúc hoá học Midazolam Tính chất hóa học Là imidazobenzodiazepin, midazolam có màu trắng đến vàng sáng, dạng bột tinh thể với pKa =6.15 Tính hòa tan chất lỏng midazolam HCl tuỳ thuộc vào pH Ở nhiệt độ 25oC và pH=3.4, 01.3 mg midazolam HCl hòa tan 1ml nước Bảo quản/ tính ổn định/ tính tương hợp Bảo quản nhiệt độ phòng (15-30oC), tránh ánh sáng Midazolam có tính tương hợp với chất sau: D5W, lactated Ringer’s, atropin sulphate, fentanyl citrate, glycopyrrolate, hydoxyzine HCl, promethazine HCl, sufatanyl citrate, ketamin HCl, meperidine HCl, morphine sulphate, nalbuphine HCl, scopolamin HBr Dược lực học Midazolam thể hoạt tính dược lực tương tự benzodiazepin Sử dụng/chỉ định Khi kết hợp với các thuốc mê có hiệu lực mạnh (ketamin fentanyl) tạo hiệu an thần cao Ở người, midazolam làm giảm ảnh hưởng “dreamlike”, tăng áp suất mạch máu và nhịp tim ketamin gây Khi so sánh với các thuốc dùng gây mê cảm ứng nhóm thiobarbiturate (thiamylal, thiobental), midazolam có hiệu làm giảm đau trên tim phổi thấp hơn, là chất có thể hòa tan nước, có thể trộn lẫn với vài chất khác, và không có khuynh hướng tích lũy thể sau dùng liều lặp lại Midazolam có hiệu dùng mình chất gây cảm ứng mê Việc ứng dụng thuốc trên lâm sàng thú y việc phối hợp với các loại thuốc khác nên có dẫn Dược động học Sau tiêm bắp, midazolam hấp thu nhanh và gần hoàn toàn (khoảng 91%) Mặc 16 (17) dù các chế phẩm midazolam bán trên thị trường không dùng qua đường uống midazolam hấp thu tốt sau uống Tỉ lệ thuốc liên kết với protein cao (94-97%) và qua hàng ráo máu não cách nhanh chóng Thuốc chuyển hóa gan Chất chuyển hóa còn hoạt tính hình thành (?– hydroxymidazolam) vì thời gian bán hủy nó ngắn và hoạt động dược lực học chậm nên hiệu lâm sàng không đáng kể Ở người, thời gian bán hủy và thời gian hoạt động thuốc huyết xem ngắn diazepam Thời gian bán hủy diazepam người khoảng midazolam khoảng 30 Chống định/chú ý Bệnh nhân nhạy cảm với benzodiazepines, tăng nhãn áp cấp tính vì cần tránh tiêm động mạch vành, bệnh nhân bị bệnh gan thận, sung huyết tim có thể làm bài thải thuốc chậm Cần chú ý trên bệnh nhân bị hôn mê, shock, suy giảm hô hấp thuốc, phân phối midazolam vào sữa thì chưa biết benzodiazepin khác và các chất chuyển hóa chúng thì phân phối vào sữa và có thể gây ảnh hưởng trên hệ thần kinh trung ương Bất lợi/cảnh báo Thuốc gây ảnh hưởng đến nhịp hô hấp, nhịp tim, huyết áp Suy giảm hô hấp thường thấy trên bệnh nhân nhận thuốc nhóm narcotic COPD Bất lợi thường thấy khoảng 1% >5% trên bệnh nhân nhận midazolam: gây đau chổ tiêm, dị ứng cục bộ, đau đầu, buồn nôn, ói mửa và nấc Tương tác thuốc Sử dụng barbiturates các thuốc làm êm dịu thần kinh trung ương khác có thể gây tăng suy giảm hô hấp đến mức nguy hiểm Narcotic (bao gồm Innovar®) có thể gây tăng ảnh hưởng gây ngủ midazolam và gây gây giảm thân nhiệt dùng chung với meperidine Midazolam có thể gây giảm liều quy định các thuốc mê bay hay thiopental Liều dùng Chó, mèo: 0.066 – 022mg/kg IM IV Ngựa: 0.011-0.044 mg/kg IV (Mandsager, 1988) (6) PROPOFOL Cấu trúc hoá học C12 H18 O 17 (18) Tính chất Là dẫn xuất alkylphenol (2,6 – diisopropylphenol) Dung dịch tiêm dạng nhũ tương có chứa 100mg/ml dầu đậu nành, 22.5mg/ml glycerol, 12mg/ml lecithin trứng Propofol còn biết là disoprofol Bảo quản/ tính ổn định/ tính tương hợp Dung dịch tiêm propofol cần bảo quản nhiệt độ thấp 22oC không 4oC Tránh để tự do, tránh ánh sáng Propofol thường cạnh tranh với các chất thường sử dụng tiêm tĩnh mạch (LSR, D5W) Dược lực học Propofol là chất có tác động gây ngủ ngắn so với các thuốc gây mê khác Cơ chế hoạt động nó thì chưa biết Propofol là chất gây mê cảm ứng tiêm chậm tĩnh mạch Ở liều gây mê (sub-enesthetic), propofol gây an thần, kiềm chế hành vi, ý thức với môi trường xung quanh Ảnh hưởng trên tim mạch propofol bao gồm tăng huyết áp động mạch, tim đập chậm (đặc biệt kết hợp với thuốc nhóm opiate) Thuốc gây dấu hiệu suy giảm hô hấp đặc biệt tiêm thuốc nhanh dùng liều cao Propofol làm tăng tính thèm ăn, chống nôn, không làm gia tăng thân nhiệt và không có ít tính chất làm giảm đau Sử dụng/ định Propofol sử dụng chất cảm ứng (đặc biệt là trước luồn ống vào khí quản gây mê bay hơi) Dược động học Sau tiêm tĩnh mạch, thuốc nhanh chóng vào hàng rào máu não và tác động mạnh sau phút Thời gian tác động từ 2-5 phút, 95-99% thuốc liên kết với protein huyết tương, qua thai, hòa tan cao lipid vì thuốc thể vào sữa Thời gian tác động propofol ngắn vì phân phối lại chúng nhanh từ não và các mô khác, chúng chuyển hóa gan thành các chất không còn hoạt tính và bài thải chủ yếu qua thận Chuyển hóa thuốc trên mèo xảy không tốt người và chó Thể tích phân phối >3L/kg, thời gian bán hủy thuốc khoảng 1.5giờ Chống định/chú ý/an toàn cho sinh sản Propofol chống định với bệnh nhân nhạy cảm với thuốc thành phần nào thuốc Không nên sử dụng cho bệnh nhân mà có nơi gây mê an thần đã chống định Sử dụng chú ý trên bệnh nhân dễ bị shock, stress, ảnh hưởng trên tim mạch và làm suy 18 (19) giảm hô hấp propofol Do propofol liên kết cao với protein huyết tương vì bệnh nhân có hàm lượng protein này thấp thì hiệu lực thuốc không phát huy đầy đủ Trong trường hợp này các thuốc gây mê khác an toàn cho bệnh nhân Rủi ro thường thấy trên bệnh nhân bao gồm: tăng hàm lượng lipid máu, động kinh, tính quá mẫn Ở mèo bệnh gan thì nhạy cảm với thuốc kéo dài Propofol có thể qua thai và tính an toàn sử dụng thuốc thời gian mang thai thì chưa biết Liều cao (gấp lần liều đề nghị) trên động vật thí nghiệm cho thấy làm tăng nguy chết thú mẹ và giảm tỉ lệ thú sống sót sau sinh Bất lợi/cảnh báo Bởi vì thuốc có thể gây khó thở nghiêm trọng kết gây chứng xanh tím (cyanosis) propofol cấp vào thể với tốc độ quá nhanh, nên cấp thuốc chậm (25% liều đã tính sau 30 giây có hiệu mong muốn) Một số tài liệu cho rằng, propofol có thể gây giải phóng histamin số bệnh nhân và gây phản ứng quá mẫn người (hiếm) Propofol làm suy yếu tim vì làm giảm huyết áp động mạch Đôi khi, chó có thể biểu lộ hội chứng giống động kinh (bơi chèo, uốn cong người, co giật) thời gian cảm ứng mê, kéo dài thì điều trị cách tiêm tĩnh mạch diazepam Tuy nhiên, với số biểu lâm sàng thì có thể tin propofol sử dụng trên bệnh nhân bị động kinh nguy động kinh là thiopental Khi sử dụng lặp lại trên mèo, propofol làm tăng tạo “Heinz body”, hồi phục chậm, biếng ăn, gây chết, khó chịu, tiêu chảy Sự tạo thành “Heinz body” oxi hóa vết thương tạo thành RBC’s và trường hợp này nên thay các phenolic tổng hợp khác Gây đau phía trên vị trí tiêm thường thấy người Không kích ứng chổ tiêm không làm tróc da Tương tác thuốc Propofol kết hợp với các thuốc tiền mê (acepromazin, opiates) có thể làm tăng giãn mạch Propofol có thể gây tim đập chậm mức trầm trọng thú nhận opiates premedicants, đặc biệt là các thuốc đối giao cảm không dùng đồng thời (atropin) Tăng ảnh hưởng làm suy yếu hệ thần kinh trung ương và thời gian bình phục trên bệnh nhân dùng các dược phẩm làm êm dịu thần kinh trung ương khác với propofol Các thuốc làm ức chế hệ thống enzyme P-450 gan (chloramphenicol, cimetidine) fentanyl, halothane có thể kéo dài thời gian bình phục dùng kết hợp với propofol Liều dùng Chó và mèo a) 4-8mg/kg, IV (Hubbell, 1994) b) an thần: 0.1 mg/kg/phút c) tiểu phẫu: 0.6 mg/kg/phút 1ml (10mg)/phút/12-25kg thể trọng (Robinson, 19 (20) Sanderson và cộng sự, 1993) d) mg/kg, IV; trên thú khỏe khoảng 25% liều đã tính cấp sau 30 giây có thể luồn ống vào khí quản Sau cảm ứng, khoảng thời gian gây mê khoảng 2.5-9.4 phút Gây mê trì nên sử dụng thuốc mê bay tiếp tục cấp propofol 0.4mg/kg/phút (7) ETOMIDATE Cấu trúc hoá học C12H12N2O2 Etomidate (Amidate) là thuốc cảm ứng mê có số tính chất hóa học khác với nhóm barbiturate và benzodiazepin Khi tiêm tĩnh mạch, tình trạng ý thức xảy sau phút và trước phút, bệnh nhân hoàn toàn tỉnh táo sau 7-14 phút Thuốc chuyển hóa nhanh gan và huyết tương Mặc dù thời gian bán hủy thuốc khoảng nhiên hiệu thuốc trên lâm sàng thấp sau 1-1.5 Etomidate thiếu tác dụng làm giảm đau và các đặc tính làm giãn cơ, gây máy (myoclonus) tiêm Vì vậy, sử dụng đồng thời các thuốc ức chế thần kinh succinyl cholin, đặc biệt là trường hợp luồn ống vào bên khí quản theo sau đó Không giống barbiturate, etomidate gây suy giảm nhẹ cấu trúc vùng đồi vì suy giảm hô hấp và tim mạch không đáng kể Do tính ít ảnh hưởng đến tim mạch và thời gian tác động ngắn, etomidate sử dụng để cảm ứng mê trên bệnh nhân có nguy rủi ro cao không muốn kéo dài tác động benzodiazepin Gây máy cơ, gây đau vị trí tiêm là tác dụng phụ thường thấy etomidate Thuốc có khả ức chế đáp ứng vỏ thượng thận, đây là giới hạn chủ yếu chúng lợi ích lâm sàng chúng Bệnh nhân tỉnh lại nhanh chóng và rời khỏi trạng thái mê Nếu họ phải trải đau đớn giải phẫu thao tác, trường hợp này bệnh nhân cần giảm đau, tiêm tĩnh mạch narcotics thường có hiệu Có loại narcotics thường dùng để làm giảm đau Fentanyl (SUBLIMAZE) là chất đầu tiên Dẫn xuất thứ nó là alfentanyl (ALFENTA) và sulfentanyl (SUFENTA) Tất loại narcotics tổng hợp này có tính chất dược lý giống morphine Những thuốc này thường sử dụng để làm cảm giác đau thời gian tác động tương đối ngắn và giúp ổn định thần kinh tự trị cách ức chế thần kinh giao cảm kích thích cảm 20 (21) giác đau vì có tác dụng giảm mạnh cho giải phẫu Tất loại thuốc trên có hiệu lực giảm đau mạnh morphine Nhưng liều tương đương thì chúng gây suy giảm hô hấp mức độ giống Ở liều gây mê, các thuốc này gây tình trạng sress-free cách tương đối mức độ thay đổi tim mạch thấp và giảm hoạt động hệ thần kinh giao cảm Khi cấp thuốc trước giải phẫu, thuốc nào dễ gây stress mặt sinh lý bị lạm dụng trường hợp soi quản, luồn ống vào khí quản và rạch da Các thuốc này còn sử dụng cho bệnh nhân bị yếu sức không có khả dung nạp tốt với hầu hết các loại thuốc mê bay (8) ALFENTANYL Alfentanyl (ALFENTA) ¼ hiệu lực fentanyl, thỡi gian tác động 1/3 ½ (5-15 phút) vì alfentanyl xem là narcotic tác động ngắn Alfentanyl thường cấp qua đường tĩnh mạch liên tục để trì trạng thái mê Mặc dù alfentanyl có thời gian tác động ngắn hiệu trên lâm sàng kéo dài chậm phân phối lại thuốc từ não đến mô và mô mỡ Liều lặp lại có thể áp dụng để kéo dài hiệu thuốc để nơi dự trữ thuốc thể trở nên bão hòa với thuốc và nồng độ thuốc máu tăng lên Khi gây mê alfentanyl, cần chú ý đến các dấu hiệu suy giảm hô hấp thú và cần chuẩn bị phương pháp điều trị thích hợp B Thuốc mê bay Isoflurane, enflurane và halothane là ba chất gây mê bay ứng dụng gây mê thực tiễn Chúng là các chất lỏng dễ bay Nitrous oxid, là chất khí với các tính chất gây mê, nó thường kết hợp với chất lỏng dễ bay khác để giảm bớt hiệu lực gây mê sau giải phẫu Đơn vị liều dùng cho thuốc mê bay nitrous oxide không tính miligrams hay milliliters, liều chúng tính phần trăm thuốc mê bay có mặt hỗn hợp khí mà bệnh nhân hít vào So sánh các thuốc thì làm so sánh phần trăm bốc hợp chất cần để tạo trạng thái mê (1) HALOTHAN Tính chất hóa học Là thuốc mê dạng xông hơi, halothan không màu, khó cháy, có mùi đặc trưng kết hợp chloroform và đường (sweet), vị nóng Halothan tan yếu nước và tạo thành hỗn hợp với alcohol Trọng lực riêng halothan là 1.872 và áp suất bốc là 243 mm Hg MAC halothan oxy là 0.78% Bảo quản/ tính ổn định/ tính cạnh tranh 21 (22) Halothan bảo quản nhiệt độ 40oC vật chứa kín Tính ổn định halothan chủ yếu kết hợp với thymol và ammonia Thymol không làm bốc vì nó có thể làm cho chất bay biến thành màu vàng Không sử dụng các chất đã biến màu Những chất biến màu có thể làm diethyl ether Nếu có ẩm, halothan bốc có thể phản ứng với vật nhôm, đồng thau, chì Cao su và các chất dẻo khác hỗn hợp với halothan có thể làm giảm nhanh tác dụng chúng Dược lực học Cơ chế tác động hầu hết thuốc mê bay thì không biết rõ, chúng có thể quấy nhiễu chức tế bào thần kinh não hoạt động lớp lipid màng Một vài ảnh hưởng dược lực học halothan bao gồm: suy nhược thần kinh trung ương, suy giảm trung tâm điều hòa nhiệt độ thể, tăng lưu lượng máu đến não, giảm hô hấp, giảm thân nhiệt, co mạch và làm suy yếu tim MAC (minimal alveolar concentration; %) khí O2 halothan khác nhau: chó = 0.76; mèo =0.82; ngựa= 0.88; người = 0.76 Một vài yếu tố làm biến đổi MAC (nhiệt độ, các thuốc làm suy giảm chức hệ thần kinh trung ương, tuổi, có bệnh cấp tính…) Sử dụng/chỉ định Halothan dùng làm thuốc mê thú y tính an toàn, hiệu lực cao, có thể kiểm soát dùng, không cháy, giá tương đối thấp Dược lực học Halothan hấp thu nhanh chóng qua phổi Khoảng 12% thuốc hấp thu chuyển hóa gan tạo thành trifluoroacetic acid (số lượng thấp), chlorine và gốc bromide, tất chúng bài thải qua nước tiểu Phần lớn thuốc hấp thu bài thải lại qua phổi và cuối cùng là thải qua thở Halothan còn phân phối vào sữa Chống định/ chú ý/ an toàn cho thú sinh sản Halothan chống định cho bệnh nhân có tiền sử dễ gia tăng thân nhiệt ngộ độc gan dùng halothan, suy giảm chức gan, tăng nhịp tim, chấn thương đầu Trên động vật, halothan có thể gây quái thai vì dùng cần thiết Bất lợi/cảnh báo Có thể làm giảm thân nhiệt và điều này có liên quan đến liều Hội chứng giảm thân nhiệt- stress (hyperthemia –stress) thường thấy trên heo, ngựa, chó, và mèo Halothan có thể gây suy tim, giảm nhịp tim Tác dụng làm giảm thân nhiệt Halothan có thể điều trị dobutamin Lidocaine dùng để điều trị ngăn ngừa giảm nhịp tim halothan Ở người, vàng da (jaundice) và hoại tử gan sau gây mê đã biết rõ 22 (23) Ảnh hưởng này thú y thì chưa biết nhiên halothan chống định tương lai triệu chứng sốt halothan chưa giải thích, vàng da và dấu hiệu khác ngộ độc gan xảy Tương tác thuốc Acetaminophen không dùng thuốc làm giảm đau trên thú sau đã gây mê halothan Bởi vì halothane làm cho tim nhạy cảm với ảnh hưởng chất kích thích thần kinh giao cảm, đặc biệt các catecholamin, bao gồm dopamin, epinephrine, norepinephrine, epherine, metaraminol Nếu cần dùng các thuốc này nên sử dụng chú ý và cần giảm liều các triệu chứng bất lợi xảy Các thuốc ức chế thần kinh loại không khử cực (non- depolarizing), aminoglycosides, lincomycine cần chú ý kết hợp với thuốc mê halothan vì có thể làm phong bế thần kinh Một cách gián tiếp, d- tubocurarine có dấu hiệu gây giảm huyết áp dùng kết hợp với halothan Kết hợp đồng thời succinylcholine với các loại thuốc mê bay (halothan, cyclopropan, nitrous oxid, diethyl ether) làm gia tăng ảnh hưởng trên tim (tim đập chậm, loạn nhịp tim, khó thở) và trên bệnh nhân nhạy cảm gây gia tăng nhiệt độ đến mức nguy hiểm Liều dùng Chó/mèo: a) 3% (liều đầu); 0.5-1.5 % (liều trì) (Papich, 1992) b) 0.5-3.5% (Hubbell), 1994) Ngựa: 2-3 % (Greiser, 1992) (2) ENFLURANE Cấu trúc hoá học Là hai thuốc mê ether halogen hóa (enflurane và isoflurane) sử dụng trên lâm sàng Enflurane có hiệu lực khoảng halothane, MAC nó là 1.68% Mặc dù enflurane giống với halothan nhiều khía cạnh nhiên có điểm khác với các so sánh sau đây: Tính hòa tan enflurane máu và mô mỡ thì mức trung gian halothan và isoflurane Vì vậy, tính gây mê nhanh halothan và chậm isoflurane Khoảng 95-98% liều bài thải không qua đường phổi 23 (24) Enflurane, giống halothane, làm giảm huyết áp Tuy nhiên, enflurane chủ yếu gây dãn nở mạch ngoại vi làm suy giảm co thắt tim Từ kết làm giảm huyết áp, enflurane gây giảm lưu lượng máu đến thận đó giảm lượng nước tiểu Tuy nhiên, qua đường uống enflurane làm giảm lưu lượng máu đến tim gây các dấu hiệu nghiêm trọng không mong muốn trên bệnh nhân mắc bệnh tim, không làm thay đổi nhịp tim Enflurane ít ảnh hưởng đến tim halothan Enflurane gây suy giảm chức hô hấp phụ thuộc liều làm suy giảm đáp ứng trung tâm hô hấp đó làm giảm lượng oxigen và tăng lượng carbon dioxide máu, cần đáp ứng lọc máu oxy phản xạ bảo vệ Enflurane làm dãn tử cung tương tự halothan vì cần lưu ý sử dụng trên thú mang thai Enflurane gây dãn hệ xương tốt halothane hiệu này không có ý nghĩa việc giải phẫu các xoang chính bên thể vì việc thêm các chất ức chế thần kinh thì quan trọng nhiều trường hợp Ảnh hưởng thuốc mê enfluran là tạo mô hình điện não đồ tương tự bệnh nhân mắc chứng động kinh Enflurane có phải là thuốc gây co giật hay không thì còn tranh luận, nhiều kinh nghiệm trên lâm sàng loại thuốc mê này cho thấy có thể sử dụng an toàn cho hầu hết các bệnh nhân, không gây co giật ngoại trừ dùng liều cao Giống halothane, enflurane làm tăng trao đổi chất và mức tiêu thụ oxi não, dãn mạch máu não, tăng lượng máu đến não và ICP Một vài báo cáo xét nghiệm cho thấy có hư hại gan trên enflurane hoại tử gan enflurane thì chưa biết, thuốc cấp cho bệnh nhân bị giảm oxi huyết nghiêm trọng (3) ISOFLURANE Cấu trúc hoá học Tính chất hóa học Là loại thuốc mê bay hơi, isoflurane thì không màu, không dễ cháy, chất lỏng ổn định, 24 (25) có mùi hăng nhẹ - mùi ether Ở 20oC, trọng lực riêng enflurane là 1.496 và áp suất bay là 238 mmHg Bảo quản/tính ổn định/ tính cạnh tranh Isoflurane bảo quản nhiệt độ phòng, nó không bị tác động ánh sáng giữ vật chứa kín, chống ánh sáng Isoflurane không làm hư hại vật dụng nhôm, đồng thau, thiếc, sắt… Dược lực học Tương tự halothane, MAC enflurane khí O2 thì khác theo loài: chó=1.5, ngựa=1.31, người= 1.2 Sử dụng/chỉ định Isoflurane là thuốc mê bay mà nó có số thuận lợi định so với halothane hay methoxiflurane nó làm giảm bớt hiệu thuốc giảm đau trên tim và khả nhạy cảm với catecholamin để sử dụng nó cách an toàn trên bệnh nhân bị bệnh gan, thận Giá thành isoflurane cao methoxyflurane và halothane là điểm bất lợi Dược động học Isoflurane hấp thu nhanh chóng từ phế nang Nó phân phối nhanh vào não và qua thai Phần lớn thuốc bài thải qua phổi, khoảng 0.17% thuốc chuyển hóa gan và lượng nhỏ fluoride tạo thành Bất lợi/cảnh báo Chứng giảm huyết áp có thể xảy và liên quan đến liều Suy giảm chức hô hấp phụ thuộc liều, ảnh hưởng đến hệ tiêu hóa (buồn nôn, ói mửa, tắc ruột) biết rõ Suy tim, tim đập chậm có thể xảy Tương tác thuốc Tác động trên tim isofluran giống hiệu các thuốc kích thích thần kinh giao cảm (dopamine, epinephrine, epherine, metaraminol,…) chú ý và cần kiểm tra cẩn thận Thuốc phong bế thần kinh không khử cực, aminoglycosides, lincomycines cần chú ý kết hợp với các thuốc mê halogen hóa vì có thể gây ngăn chặn thần kinh Kết hợp đồng thời succinylcholine với các loại thuốc mê bay (halothan, cyclopropan, nitrous oxid, diethyl ether) làm gia tăng ảnh hưởng trên tim (tim đập chậm, loạn nhịp tim, khó thở) và trên bệnh nhân nhạy cảm gây gia tăng nhiệt độ đến mức nguy hiểm Liều: tương tự halothane 25 (26) (4) NITROUS OXIDE Tính chất hóa học Nitrous oxide không màu, không mùi vị, dạng khí Nó sử dụng rộng rãi ứng dụng lâm sàng mặc dù thực tế sử dụng mình thì nó không thể tạo trạng thái mê mong muốn Nói cách khác, với tính gây mê nhẹ và tính làm giảm đau thì Nitrous oxide kết hợp với các thuốc gây mê khác có hiệu lực mạnh Sử dụng Nitrous oxide không hòa tan cách tương đối máu và não Vì vậy, máu và não bão hòa cách nhanh chóng: bệnh nhân ý thức nhanh bắt đầu cấp thuốc, Nitrous oxide bài thải qua phổi không bị biến đổi Sự tập trung (concentration) Nitrous oxide thường vào khoảng 65-70%, kết hợp với khoảng 30-35% O2 có thể không làm ý thức đa số bệnh nhân Tuy nhiên, dãn cơ, ổn định thần kinh, chứng quên (amnesia) xảy không đầy đủ trừ kết hợp với thuốc mê narcotics các loại thuốc mê bay khác Vì vậy, thường dùng các loại hỗn hợp thuốc mê bay có chứa 65-70% Nitrous oxide, 30-53% khí oxi, 0.5-2% halothane, enflurane, isoflurane (số lượng tùy thuộc vào MAC chất lỏng bay hơi, tuổi và tình trạng vật lý bệnh nhân) Các chất phong bế thần kinh trở thành nhu cầu dãn nghỉ xương là cần thiết Nitrous oxide gây ảnh hưởng trên tim mạch Nó làm giảm nhẹ nhịp tim, co thắt tim, công suất hoạt động tim, có khuynh hướng hạ thấp áp suất huyết ảnh hưởng này ít xảy thuốc tác động yếu trên thần kinh giao cảm Nitrous oxide làm tăng lưu lượng máu đến não kể tăng ICP mức độ tăng vừa phải và có thể giảm bệnh nhân dùng benzodiazepine barbiturate Những thuốc gây mê kỹ thuật gây mê có thể sử dụng Nitrous oxide dùng cho bệnh nhân trải qua giải phẫu sọ (intracranial) Mặc khác, nitrous oxide có số lợi điểm sau: không ảnh hưởng đến tử cung đó có thể sử dụng an toàn sản khoa không gây các dấu hiệu, triệu chứng cấp tính trên hệ thống hô hấp, thận, gan Độc tính Nitrous oxide có thể gây đột biến gen, ung thư dị tật bẩm sinh (kết đột biến tế bào, ung thư, quái thai) Cũng có nhiều liệu đối lập cho nitrous oxide không gây đột biến và ung thư, còn tác hại gây quái thai chưa biết rõ 2.1.1 Thuốc an thần – Thuốc ngủ và chống co giật Dùng liều cao gây ngủ, cao chống co giật 26 (27) (1) BARBITURATES Cấu trúc hoá học Có tác dụng trấn an thần kinh và gây ngủ dùng liều thấp Thuốc thường dùng là Phenobarbitone: chó lớn 90 mg/ lần, ngày lần; chó nhỏ: 30 mg / lần, ngày lần (2) BROMIDES Tính chất hóa học Bromide có màu trắng, không mùi, dạng tinh thể hình lập phương hay dạng bột tinh thể Hòa tan nước (1g potassium bromide /1.5ml, 1g sodium bromide/1.2ml) Potassium bromide chứa 67.2% bromide Sodium bromide chứa 77.7% bromide Trộn bromide với tác nhân oxi hóa mạnh thì bromide bị phá hủy Các muối kim loại làm kết tủa dung dịch có chứa bromide Dược lực học Tác động chống co giật bromide là kết hiệu làm giảm đau trên nơron cảm ứng và hoạt động Những ion bromide cạnh tranh với chloride để di chuyển vào màng tế bào làm tăng nhiệt độ màng tế bào đó đã hạn chế chứng động kinh Chỉ định Bromide sử dụng kết hợp điều trị co giật chó dùng mình phenolbarbital (hay primidon) thì không cho kết điều trị tối ưu Những bệnh nhân bị chứng ngộ độc gan dùng phenobarbital thì có thể dùng mình bromide Nếu điều trị sớm khoảng 50% chó đã cải thiện chứng co giật sau dùng bromide Dược động học Bromide hấp thu đầu tiên ruột non sau uống Nó phân phối dịch ngoại bào, bromide không liên kết với protein huyết tương và dễ dàng vào não và sữa mẹ Chống định Thú già và thú bị bệnh có thể không dung nạp thuốc An toàn cho thú sinh sản thì chưa 27 (28) chứng minh Sử dụng thuốc cho thú mẹ thú non ảnh hưởng đến sức tăng trưởng thú Cảnh báo/bất lợi Giảm đau thời gian ngắn thường thấy trên chó dùng bromide kết hợp phenobarbital Ngộ độc xảy giảm đau kéo dài với các triệu chứng ngơ ngẩn, thất điều vận động, rùng mình và biểu khác thần kinh trung ương Viêm lách có thể xảy trên chó điều trị kết hợp bromide với primidon hay phenobarbital, có thể gây ói mửa, tiêu chảy, táo bón, phát ban (ở người) Nếu dùng đường uống potassium bromide liều cao và nhanh xảy rối loạn cấp tính hệ tiêu hóa Quá liều/ ngộ độc cấp tính Ngộ độc thường thấy liều mãn tính, ngộ độc cấp tính tiềm ẩn với các dấu hiệu đau cơ, đồng tử không và phản xạ kém Kết hợp dùng đường uống đường ngoại tiêu hóa sodium chloride, ngoại tiêu hóa glucose và thuốc lợi tiểu (như furosemic) thì làm giảm bớt tác hại ngộ độc cấp tính mãn tính Do thuốc bài thải chậm, dễ bị ngộ độc dùng lâu dài, buồn ngủ, rối loạn phối hợp động tác Tương tác thuốc Ngộ độc bromide có thể xảy ion chloride đường tiêu hóa bị giảm thấp vì nguy hiểm cho bệnh nhân dùng phần có hàm lượng muối thấp Ngược lại, bổ sung sodium chloride vào phần có thể làm giảm mức bromide huyết giúp hạn chế co giật Do bromide có tác dụng an thần dó có thể kết hợp với các thuốc an thần khác (CNS sedating drugs) Thuốc lợi tiểu (diuretics) có thể ảnh hưởng bài thải bromide đó ảnh hưởng đến liều nhu cầu (dosage requirement) Liều dùng Dùng cho chó với mục đích trấn an thần kinh, chống co giật chó, liều dùng: 0,3 – g / lần (uống) (3) CHLORPROMAZINE Cấu trúc hoá học 28 (29) C20H24ClN S Tính chất hóa học Chlorpromazine là dẫn xuất propylamino phenothyazine, chlorpromazine là prototypic phenothiazine, có màu trắng đến trắng kem, không mùi, có vị đắng, dạng bột tinh thể Hòa tan nước (1g/1ml) và alcohol (1g/1,5ml) Hòa tan nước vô trùng để tạo thành dung dịch tiêm có pH 3-5 Những chế phẩm biết là có tính tương hợp phối hợp tiêm với Chlorpromazine HCl: tất các chất lỏng có thể tiêm tĩnh mạch, acid ascorbic, atropin sulphate, butorphanol tatrate, diphenhydramine, droperidol, fentanyl citrate, glycopyrrolate, heparin sodium, hydromorphone HCl, hydroxyzine HCl, lidocaine HCl, meperidine, metocloperamide, metaraminol bitatrate, morphine sulphate, pentazoxine lactate, promazine HCl, promethazine, scopalamine HCl và tetracycline HCl Những chế phẩm biết là không tương hợp với chlorpromazine HCl: aminophyline, amphotericin B, chloramphenicol sodium succinate, chlorothiazide sodium, dimenhydrinate, methicilline sodium, methohexital sodium, nafcillin sodium, penicilline G potassium, pentobarbital sodium, phenobarbital sodium và thiopental sodium Tính tương hợp phụ thuộc vào các yếu tố pH, nhiệt độ và chất pha loãng sử dụng Chỉ định Trên lâm sàng, chlorpromazine dùng làm thuốc an thần, chống nôn mửa thú nhỏ, ngăn tiết apomorphine gây ói trên chó không có tác dụng trên mèo Ngăn ói mửa morphin trên chó không ngăn ói mửa sulphate đồng digitalis glycoside Dược động học Chlorpromazine hấp thu nhanh sau uống, chuyển hóa gan Thuốc hấp thu nhanh qua tiêm bắp tác dụng chậm so với tiêm tĩnh mạch Chlorpromazine phân phối khắp thể và tập trung não cao huyết tương 95% chlorpromazine huyết tương liên kết với protein huyết tương (phần lớn với albumin) Thuốc chuyển hóa gan và thận bài thải thuốc chưa biết rõ, đặc biệt trên chó và mèo 29 (30) Chống định/ chú ý Nên dùng đường tiêm tĩnh mạch vì thuốc có thể gây sưng và xót tiêm bắp tốc độ nhanh Bất lợi/ cảnh báo Chloromazine có thể gây hội chứng extrapyrimidal mèo dùng liều cao Những dấu hiệu bao gồm rùng mình (tremor), run rẩy, không linh động và không thư giãn đúng mức Gây chết (lethagry), tiêu chảy, khả co thắt vòng hậu môn Gây điều hòa ngựa ngựa dễ bị kích thích và trở nên chính vì ngày chloromazine ít sử dụng trên ngựa Tương tác thuốc Ngộ độc Physotigmin có thể bị ảnh hưởng chloromazine Ngộ độc thuốc diệt cỏ paraquat bị tăng lên chloromazine Barbiturates, narcotics có thể tăng hiệu phối hợp phenothiazines Quinidine phối hợp với phenothiazine làm giảm đau trên tim Các thuốc chống tiêu chảy (Kaolin/ pectin, bismush subsalicilate) và các chất kháng acid (antacids) giảm hấp thu dùng qua đường uống Propranolon kết hợp với phenothiazine có thể tăng nồng độ hai chất này máu Phenothiazine ngăn chặn thụ thể ?- adrenegic dùng epinephrine sau đó Chuyển hóa phenytoin bị giảm dùng đồng thời với phenothiazine Hoạt động Procain có thể bị ảnh hưởng phenothiazine Dipyron kết hợp với phenothiazine làm giảm thân nhiệt nghiêm trọng Liều dùng Chó, mèo Chống nôn: 0.5mg/kgP, tiêm bắp (De Novo, 1986) Giảm đau: 3mg/kg P, đường uống Tiền mê: 1.1mg/kg, IM 1-1.5 trước giải phẫu (Booth, 1988) Chống nôn: 0.05mg/kg, IV 0.5mg/kg, SQ Giãn co giật tetanus: 2mg/kg, IM (Morgan, 1988) Bò: 0.22-1 mg/kg, IV; 1.0 – 4.4 mg/ kg, IM (Howard, 1986) Liều uống: – mg / kg thể trọng, – lần / ngày Tiêm bắp: 0,5 – mg / kg thể trọng, – lần / ngày Tiêm tĩnh mạch: 0,5 mg / kg thể trọng, – lần / ngày Bệnh Colic ngựa: 1,5 mg / kg thể trọng, tiêm bắp (4) DIAZEPAM 30 (31) Cấu trúc hoá học C16 H13ClN2 O Tính chất hóa học Là benzodiazepin, diazepam có màu trắng đến màu vàng, dạng bột tinh thể, không mùi, nhiệt độ tan chảy 131-135oC, pKa =3.4 Diazepam không đắng lúc đầu đắng sau nếm lâu Hòa tan nước (1g/333ml), cồn (1g/25ml), tan kém propylenglycol Kết hợp với benzoic acid sodium benzoate để tạo thành dung dịch tiêm có pH =6.2-6.9 Dược lực học Diazepam benzodiazepin khác làm suy nhược vùng đồi và vùng đồi não vì nó có tác dụng an thần , giãn và chống co giật Cơ chế hoạt động chưa biết rõ nguyên lý bao gồm: đối kháng với serotonin, tăng giải phóng tạo điều kiện cho gamma – aminobutyric acid hoạt động, giảm giải phóng acetyl não Những receptor đặc biệt benzodiazepin định vị não, thận, gan, phổi và tim động vật hữu nhũ, loài khác thì chưa biết Chỉ định An thần, giãn cơ, tăng tín h thèm ăn, chống co giật Dược động học Diazepam hấp thu nhanh qua đường uống, mức cao huyết tương khoảng 30 phút đến sau uống Thuốc hòa tan mạnh lipid và phân phối khắp thể, có thể vào sữa; nó qua hàng rào máu não và liên kết mạnh với protein huyết tương Diazepam chuyển hóa gan tạo thành chuyển hóa chất bao gồm: desmethyldiazepam (nordiazepam), temazepam và oxazepam; chất này liên kết với glucuronic và bài thải qua nước tiểu Chống định/ chú ý Tiêm chậm tiêm tĩnh mạch trên thú nhỏ, có thể gây nghẽn mạch, shock, không dùng cho thú mang thai và nuôi Sử dụng chú ý bệnh nhân bị bệnh gan, thận, suy nhược già yếu Thuốc có thể giảm khả thú làm việc Thú sinh từ thú mẹ đã nhận 31 (32) benzodiazepines tác động ngắn với liều quá cao trước sinh bị chứng khó thở, suy yếu đáp ứng chuyển hóa với stress lạnh Bất lợi/ cảnh báo Thay đổi hoạt động mèo (dị ứng, suy nhược, hành vi khác thường) sau dùng diazepam, ngoài thông tin gần đây cho biết diazepam còn ảnh hưởng đến gan dùng qua đường uống Tương tác thuốc Chuyển hóa diazepam có thể giảm và an thần quá mức có thể xảy dùng chung với các thuốc sau: cimetidin, erythromycine, isoniazid, ketoconazole, propranolol và valproic acid Antacids ảnh hưởng đến hấp thu thuốc vì cần cấp thuốc cách để tránh khả tương tác này Tác động dược lực digoxin có thể gia tăng, kiểm tra các mức digoxin huyết các triệu chứng ngộ độc Rifampin ảnh hưởng đến các enzyme hệ thống microsomal gan và làm giảm hoạt tính dược lực benzodiazepines Liều lượng Chó An thần: 0.2-0.6mg/kg, IV; 0.25mg/kg, PO (Morgan, 1988) Động kinh: 0,5-1mg/kg, IV Co giật: 1-4mg/kg Mèo Kích thích tính thèm ăn: 0.05-0.15mg/kg, IV Động kinh:0.5-1mg/kg, IV Thuốc tiêm: ml = 10 mg Liều dùng tiêm bắp: 0,2 mg / kg thể trọng (5) ACEPROMAZINE Cấu trúc hoá học C19 H22 N2 O S 32 (33) Tính chất hóa học Là dẫn xuất phenothiazin có màu vàng, không mùi, vị đắng, dạng bột Hòa tan nước (1g/27ml), alcohol ( 1g/13ml), chloroform (1g/3ml) Dược lực học Acepromazin là phenothiazine có tác dụng an thần, ngăn chặn receptor dopamin phía sau synapse hệ thần kinh trung ương vì ngăn giải phóng dopamin đó ảnh hưởng đến nhiệt độ thể, mức chuyển hóa bản, động kinh, áp suất mạch máu, cân hormon và tỉnh táo Chỉ định Dùng cho chó, mèo trường hợp dị ứng da, chóng ói và gây mê Trên ngựa, dùng gây tê cục Được sử dụng là thuốc an thần trên heo, bò, thỏ, cừu và dê Acepromazine còn dùng để giảm ảnh hưởng tăng thân nhiệt halothane trên heo nhạy cảm Ngoài ra, phenothiazine còn kháng tác động kiểu cholin (anticholinergic), kháng histamin, chống co thắt, ngăn chặn thụ thể ? –adrenergic Trong thú y, acepromazin dùng chủ yếu với mục đích gây mê Tác động dược lực acepromazin bao gồm: chống nôn, chống co thắt và tác động giảm thân nhiệt Một vài nghiên cứu cho biết, acepromazin có tác động chống co giật mặt thú y cho thấy không nên dùng phenothiazine cho thú bị động kinh tổn thương có thể dẫn đến co giật Acepromazine có thể làm giảm nhịp hô hấp ít không liên quan đến chất khí máu (blood gas), độ bão hòa pH oxyhaemoglobin Liều phụ thuộc vào giảm hematocrit thường thấy khoảng 30 phút sau dùng trên ngựa và chó Chỉ số hematocrit ngựa giảm 50% so với trước dùng Ngoài ra, làm suy yếu áp suất máu động mạch trên chó, gây tăng áp suất tĩnh mạch trung tâm Dược động học Dược động học đã nghiên cứu trên ngựa (Ballard và cộng sự, 1982) Thuốc phân phối với thể tích lớn và 99% liên kết với protein huyết tương Tác động chậm, khoảng 15phút sau tiêm tĩnh mạch Hiệu cao từ 30-60 phút sau tiêm Acepromazine chuyển hóa gan và bài thải qua nước tiểu dạng chất chuyển hóa liên kết không liên kết Chất chuyển hóa tìm thấy nước tiểu ngựa khoảng 96 sau dùng thuốc Chống định Chú ý sử dụng dùng liều thấp thú bị suy giảm chức gan, bệnh tim và suy nhược thể Do ảnh hưởng làm giảm huyết áp, acepromazine chống định 33 (34) bệnh nhân bị giảm oxi huyết và shock Tiêm chậm tĩnh mạch Acepromazine không có hiệu làm giảm đau Chó nhạy cảm với thuốc các loài khác giảm huyết áp, suy giảm chức tim mạch Liều lượng Chó: Tiền mê:0.03- 0.05mg/kg, IM An thần: 0.025-0.2mg/kg, IV Gây mê: 0.1-0.2 mg/kg, IV Mèo: An thần: 0.05-0.1 mg/kg, IV Thỏ: An thần: 1mg/kg, IM Bò: An thần: 0.01-0.02 mg/kg, IM Dạng uống: dùng cho chó, mèo Liều dùng: – mg / kg thể trọng Dạng chích: Komisirastress Liều dùng: 0,05 – 0,1 mg / kg thể trọng (6) FLUMAZENIL Cấu trúc hoá học Tính chất hóa học Là chất đối vận benzodiazepin, flumazenil là dẫn xuất 1,4-imidazobenzodiazepin Benzodiazepin tương hợp với các chất sau: lactated Ringer’s, D5W nước muối bình thường Dược lực học Flumazenil là chất ức chế cạnh tranh benzodiazepines receptor benzodiazepine hệ thần kinh trung ương Nó gây trung hòa tác dụng an thần benzodiazepin 34 (35) Sử dụng/chỉ định Flumazenil sử dụng để phá hủy tác dụng sau benzodiazepin dùng liều điều trị dùng quá liều Flumazenil hữu hiệu điều trị bệnh não đặc biệt là bệnh mãn tính, khó chữa Dược động học Flumazenil thường dùng đường tiêm tĩnh mạch Nó phân phối nhanh và chuyển hóa nhanh gan Ở người, thời gian bán hủy thuốc trung bình khoảng Chống định/chú ý/an toàn cho thú sinh sản Flumazenil chống định cho bệnh nhân nhạy cảm với nó benzodiazepin khác Flumazenil không dùng cho bệnh quá liều nghiêm trọng thuốc chống trầm cảm vòng Ở liều cao, Flumazenil đã gây quái thai vài thú thí nghiệm Trong thời gian mang thai dùng thuốc cần thiết Bất lợi/cảnh báo Ở người, Flumazenil động kinh vài bệnh nhân Ngoài ra, flumazenil còn gây phản ứng chổ tiêm, ói mửa, giãn mạch da, thăng bằng, thất điều vận động, ảo giác Tương tác thuốc Flumazenil không làm thay đổi dược động học benzodiazepin Hiệu benzodiazepin tác động kéo dài tăng lên sau tác dụng flumazenil giảm xuống Liều lượng Chó, mèo: Chất đối vận benzodiazepines: 2-5mg/kg, IV (Bednarski, 1992), 0.1mg/kg, IV (Ilkiw, 1992) 2.1.3 Thuốc giảm đau Thuốc giảm đau là thuốc làm giảm cảm giác đau và không tác động lên nguyên nhân gây đau Khác với thuốc mê, thuốc giảm đau không làm các cảm giác khác Có hai loại thuốc giảm đau: - Thuốc giảm đau gây ngủ hay gây nghiện: morphine và các thuốc giảm đau loại opioid Các thuốc này làm giảm các đau nội tạng - Thuốc giảm đau hạ sốt hay giảm đau không gây nghiện: aspirin và dẫn xuất salicylat, các thuốc này có tác dụng làm giảm đau nguồn gốc ngoại biên, làm hạ sốt và kháng viêm 2.1.3.1 Sinh lý cảm giác đau Có hai loại cảm giác đau: 35 (36) - Cảm giác đau nguồn gốc ngoại biên: thường là đau có xác định vị trí dẫn truyền cảm giác từ đầu tận cùng cảm giác da đến vỏ não đau răng, đau cơ… - Cảm giác đau phân tán sâu: là đau không xác định vị trí, các cảm giác bắt nguồn từ các quan nội tạng sâu dày, tim, phổi Đường cảm giác đau có nơron: - Nơron 1: nơron lưỡng cực (nơron T) tận cùng da, nội tạng đến sừng sau tủy sống - Nơron 2: từ tủy sống lên đồi thị - Nơron 3: từ đồi thị lên vỏ não Đồi thị là nơi chọn lọc cảm giác để đưa lên vỏ não và xác định phản ứng thực vật có tính bảo vệ mở rộng ngươi, tăng nhịp tim và hô hấp, co mạch giãn mạch, bài tiết dịch… Tất tạo thành dấu hiệu đau Vỏ não phân tích cảm giác đau và xác định phản ứng đối phó Tế bào T sừng tủy sống giữ vai trò quan trọng dẫn truyền cảm giác đau Cảm giác đau khởi phát tần số xung lực rời khỏi tế bào này trên ngưỡng Khi có kích thích mạnh tế bào tiết các chất prostaglandin làm nhạy cảm receptor gây đau tạo xung lực theo đường cảm giác đau trung ương Các thuốc làm giảm đau ức chế tổng hợp prostaglandin nên ngăn cản phát sinh các xung lực gây đau 2.1.3.2 Nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau a) Nên điều trị sớm trước đau xảy , ngăn đau cấp trở thành đau mãn tính khó chữa b) Thuốc là cách điều trị tâm lý, vật lý (xoa bóp, nhiệt lạnh) làm tăng tác dụng thuốc giảm đau c) Lựa chọn thuốc thích hợp nhất: Theo WHO (1986) điều trị đau mãn tính theo kiểu bậc thang (nếu đau kéo dài gia tăng) Giai đoạn 1: không opioid (như NSAIDs) Giai đoạn 2: không opioid + thuốc phối hợp Giai đoạn 3: opioid yếu + không opioid + thuốc phối hợp Giai đoạn 4: opioid mạnh + không opioid và thuốc phối hợp d) Tối ưu hóa đường sử dụng: Đường uống thông dụng không đủ hiệu lực với loại đau nặng (ung thư tiến triển …) và phải dùng thường xuyên (morphine 2-3 uống lần) vì phải thay morphine và phóng thích chậm dùng chất có t1/2 dài methadon Đường tiêm truyền tĩnh mạch có nhiều ưu điểm đường uống và IM (IM hấp thu thay đổi và khởi phát chậm) Bất lợi tiêm truyền tĩnh mạch là phải đâm kim vào tĩnh mạch, tiêm truyền da tránh nhược điểm đó Đường 36 (37) cho thuốc qua da sử dụng thành công với fentanyl- loại opioid tan lipid Điều tiện lợi đường thấm thuốc qua da là đơn giản, không gây tổn thương mô không chuẩn độ nồng độ máu thời gian ngắn để đạt tốc độ giảm đau tối ưu cho tất bệnh nhân Đường tiêm ngoài màng cứng và tiêm vỏ nhằm đưa lượng thuốc nhỏ đến gần vị trí tác động nên hiệu lực giảm đau tốt với ít hiệu lực toàn thân Các thuốc ít tan lipid (morphine) khởi phát tác động chậm thời gian giảm đau kéo dài, ngược lại các thuốc tan nhiều lipid (như methadone, meperidine, fentanyl, sulfentanyl) khởi phát tác động nhanh thời gian giảm đau ngắn (do thuốc khuếch tán nhanh và rời não nhanh e) Cá thể hóa liều dùng: điểm chung opioid giảm đau là khác biệt lớn liều giảm đau tối ưu các bệnh nhân Khắc phục điều đó cách tiêm truyền tĩnh mạch chuẩn độ f) Nguyên tắc sử dụng thuốc giảm đau để trị đau ung thư - Chọn thuốc giảm đau thích hợp - Xác định liều dùng dựa trên nhu cầu bệnh nhân - Chế độ liều chia ngày, tránh dùng cần - Dùng chặn trước đau, tránh đau xảy dùng thuốc - Giảm đến mức thấp tác dụng an thần và các tác dụng phụ khác - Nên sử dụng đường uống nào có thể - Điều trị sớm buồn nôn và táo bón - Sử dụng thuốc phối hợp nào cần - Dung nạp và lệ thuộc thuốc không phải là vấn đề đáng quan tâm (1) ANALGIN Analgin là loại thuốc ức chế thần kinh trung ương Analgin 20% Tính chất Analgin có chất hóa học là natri methylaminophenyl dimethylpyralon-methan-sulfonat Analgin 20% chứa các thành phần với hàm lượng sau: Analgin 20g 37 (38) Dung môi và chất bảo quản VĐ 100ml Chế phẩm là dung dịch suốt, không màu, có pH phạm vi 5,0 - 7,0, đóng ống 2mL Bảo quản tránh ánh sáng Tác dụng Analgin tương tự Pyramidon, có tác dụng bật làm giảm đau, cắt nhanh đau và lập lại chức sinh lý bình thường hoạt động thần kinh Ngoài ra, thuốc còn có tác dụng chống thấp khớp và có tác dụng giải nhiệt, hạ sốt chừng mực định Chỉ định Trong thú y học, Analgin dùng trong: - Điều trị các chứng đau dày - ruột cấp tính gây đau dội hội chứng đau bụng ngựa, chướng bụng đầy cấp tính loài nhai lại, nhờ có khả khôi phục hoạt động tiêu hóa và bình thường hóa nhu động ruột - Điều trị bệnh giãn dày cấp tính kèm theo đau bụng (nên phối hợp với các loại thuốc chống lên men) - Điều trị viêm, phong thấp cơ, thấp khớp, đau dây thần kinh Liều lượng - Tiêm thuốc vào bắp thịt, da hay tĩnh mạch với liều: Trâu, bò, ngựa: 10 - 20ml Lợn, dê cừu: - 15ml Chó: - 5ml (2) CODEIN PHOSPHATE Tính chất hóa học Codein ít tan nước dễ tan cồn Codein có màu trắng, mịn, dạng bột tinh thể Dược lực học Codein dùng để làm giảm ho, giảm đau nhẹ tốt Chỉ định Dùng đường uống thú nhỏ để làm giảm đau trường hợp salicilate không có hiệu thuốc giảm đau dùng đường ngoại tiêu hóa khác không đảm bảo Nó sử dụng chất chống ho chống tiêu chảy Dược động học Sau uống, muối codein hấp thu nhanh, dùng thuốc qua đường uống có hiệu hấp thu 2/3 đường ngoại tiêu hóa, tác động sau 30 phút, hiệu giảm đau có thể kéo dài 38 (39) 4-6 giờ; thuốc chuyển hóa gan và bài thải qua nước tiểu, thuốc có thể qua thai, qua sữa Chống định Tất các thuốc giảm đau nên sử dụng chú ý các thú bị nhược tuyến giáp, bệnh thận, không dùng cho thú nhạy cảm với thuốc giảm đau gây ngủ (narcotic) thú già yếu, bệnh tật; tiêu chảy ngộ độc thức ăn thức ăn bài thải hết ngoài dùng lặp lại các trường hợp viêm ruột Không dùng codein các trường hợp chấn thương vùng đầu, tăng áp suất máu não các bệnh cấp tính xoang bụng (đau bụng ngựa) Lưu ý trên bệnh nhân mắc bệnh đường hô hấp suy giảm chức hô hấp cấp tính Không dùng kết hợp với sản phẩm có chứa acetaminophene cho mèo Tác dụng giảm đau yếu Morphin, mạnh các thuốc giảm đau hạ sốt khác Bất lợi/cảnh báo Codein có khả dung nạp tốt nhiên bất lợi có thể xảy đặc biệt liều cao liều lặp lại Thường thấy tác dụng gây ngủ Ngoài còn ảnh hưởng đến dày-ruột bao gồm biếng ăn, ói mửa, táo bón, tắc ruột, co thắt ống tụy và ống mật Trên mèo, thuốc có thể gây kích thích hệ thần kinh trung ương dễ bị kích động, rùng mình, co giật Quá liều/ ngộ độc cấp tính Quá liều dẫn đến suy giảm hô hấp và thần kinh trung ương hầu hết các loài Ảnh hưởng khác bao gồm suy tim mạch, giảm thân nhiệt, nhược trương xương Naloxon dùng để điều trị suy giảm hô hấp Khi quá liều nghiêm trọng, nên dùng liều lặp lại naloxon và cần tuân thủ chặt chẻ để tác hại naloxon có thể giảm bớt trước các mức độc tố (subtoxic) codein có thể đạt Tương tác thuốc Các loại thuốc mê, thuốc kháng histamin, phenothiazin, barbiturate, thuốc an thần, alcohol…làm tăng suy giảm hô hấp và thần kinh trung ương phối hợp với meperidine Các thuốc kháng cholinergic kết hợp với codein làm tăng tình trạng táo bón Ở người, meperidin (phức hợp liên kết với codein) chống định ít 15 ngày sau nhận MOA (monoamine oxidase inhibitots) (ít dùng thú y) Tác dụng phụ: Gây táo bón, ức chế hô hấp Dùng lâu có thể gây nghiện Không dùng cho trường hợp ho có nhiều đờm vì gây tích đờm phế quản Biếng ăn, ói, táo bón, tắc ruột, co thắt ống dẫn mật và tụy 39 (40) Liều dùng Chó: Chống ho: 0.1-0.3mg/kg, PO Giảm đau: 0.5-1mg/kg , PO Chống tiêu chảy: 0.25-0.5mg/ kg PO, (cho uống) 0.3 -0.6 mg /kg thể trọng, ngày lần (3) MORPHIN Cấu trúc hoá học C17H19NO3 40 (41) Tính chất Morphin là Alcaliot chính, chiết xuất từ nhựa cây thuốc phiện (Papaver somniferum L.) với tỷ lệ – 10% Thuốc độc Bảng A Morphin có dạng kết tinh hình kim màu trắng, không mùi, vị đắng, khó tan nước Các muối clohydrat và sulfat dễ hòa tan nước, tan rượu và ff Những thuốc tương hợp với morphine sulphate:Atropin sulphate, benzquinamid HCl, burorphanol tartrate, chlopromazin HCl, diphenhyhydramin HCl, dobutamin HCl, droperidol, fentanyl citrate, glycopyrrolate, hydroxyzine HCl, metoclobramide, pentazocine lactate, promazine HCl, scopolamin HBr và succinylcholine chloride Những thuốc không tương hợp với morphine sulphate: aminophyllin, chlorothiazid sodium, heparin sodium, meperidin, pentobarbital sodium, phenobarbital sodium, phenytoin sodium, sodium bicarbonate và thiobental sodium Muối dược dụng là clohydrat ngậm 3H2O Trong thể, Morphin liên kết với protein huyết tương Chúng bị vô hoạt gan thành các dẫn chất glycurono hay sunfo – kết hợp, bài tiết qua đường nước tiểu và đường mật (chu trình ruột – gan) Tác dụng Morphin là thuốc an thần mạnh, có tác động lên tất các chứng đau Nó cố định trên các thụ thể Morphin Sự cố định này gây nên hoạt hóa các nơron ức chế tủy sống và trên tủy mà chúng phong bế thông tin đau đớn tủy và thần kinh trung ương Tác dụng giảm đau Morphin phụ thuộc vào liều lượng, đường cho thuốc và tính nhạy cảm cá thể Morphin là chất gây nghiện và gây trạng thái sảng khoái, đôi lúc kèm theo hoang tưởng, ảo giác 41 (42) Gia súc phản ứng thuốc khác và phần lớn chúng (ngựa, lừa, trâu, bò, dê, lợn, mèo) biểu bồn chồn Morphin là chất kích thích ngựa tiêm da, là chất làm êm dịu tiêm tĩnh mạch, nên dùng điều trị chứng đau bụng ngựa Thuốc gây giãn mạch, làm chậm nhịp tim nhẹ Thuốc gây tác dụng thay đổi trên trung tâm gây nôn Thuốc ức chế nhu động ruột, làm suy yếu bài tiết dịch tiêu hóa, tăng trương lực các thắt (có chiều hướng gây táo bón, giữ nước tiểu) Chỉ định - Các đau dội, cấp tính bên ngoài (da, niêm mạc) hay sâu (xương khớp, nội tạng) các loài gia súc - Làm dịu đau toàn thân, tiêm tĩnh mạch các chứng đau bụng ngựa (với liều 0,25 – 0,5g hay hai lần tiêm) Cũng dùng với liều thấp chứng đau dày hạ vị mở rộng Dược lực học Mèo, ngựa, cừu, dê, bò và heo có hiệu dùng Morphine chó, người và loài linh trưởng khác không nhạy với Morphine Cả chó và mèo ói dùng Morphine; ngựa, thú nhai lại và heo thì không Giống meperidin, morphine có thể gây phóng thích histamin từ tế bào mast Morphine có hiệu chống ho trên chó nhiên thuốc có thể làm giảm thân nhiệt trên chó và thỏ Ngược lại thân nhiệt có thể gia tăng bò, dê, ngựa và mèo Gây co đồng tử người, thỏ và chó Trên người, morphine sử dụng chất làm giảm đau điều trị chứng nhồi máu tim và sung huyết tim, là lựa chọn tối ưu điều trị hội chứng tim phổi chó Morphine có thể gây giảm nhu động và giảm tiết dịch dày ruột Trên chó, morphine gây giảm nhu động ruột và dẫn đến táo bón Sự tiết dịch dày và dịch mật có thể giảm sau tiêm sau đó HCl dịch dày có thể tăng lại Morphin có thể gây tiểu nhiều, liều cao (>2.4mg/ kgP, IV) tiết nước tiểu có thể giảm giải phóng hormone ADH (antidiuretic hormon), là nguyên nhân gây tăng sức trương bàng quang vì có thể gây khó khăn tiểu Dược động học Morphine hấp thu tiêm tĩnh mạch, tiêm bắp, qua trực tràng Tập trung nhiều thận, gan, phổi, thấp não, qua thai, mức thấp tìm thấy nhu mô và morphine dạng tự tìm thấy xương Morphine gây đờ đẩn thú sinh cấp thuốc cho thú thời gian mang thai, qua sữa mẹ dù liều nhỏ 42 (43) Thuốc chuyển hóa gan và bài thải qua thận Do mèo chuyển hóa không hoàn toàn qua đường này vì thời gian bán hủy thuốc có thể kéo dài Ở ngựa, thời gian bán hủy thuốc huyết biết là khoảng 88 phút sau dùng liều 0.1mg/ kg P, IV Những liều có thể phát huyết khoảng 48 và ngày nước tiểu Thỡi gian bán hủy thuốc trên mèo khoảng - Morphine sử dụng điều trị các đau cấp tính chó, bò, ngựa, heo, dê, cừu; dùng làm thuốc tiền mê chó và heo; chống ho, chống tiêu chảy và số bất thường trên tim chó Chống định Lưu ý các trường hợp bệnh sau: bệnh thận, bệnh cấp tính xoang bụng (colic), bệnh đường niệu, thú già yếu… Liều lượng Morphin clohydrat dùng để tiêm tĩnh mạch hay tiêm da Đôi lúc dùng dạng xirô, rượu thuốc, bột thuốc… Dung dịch tiêm 1% (1mL chứa 1cg Morphin clohydrat) Xirô Morphin 20g chứa 1cg Morphin clohydrat (Bảng C) Bột Morphin 10g chứa 1cg - Rượu thuốc Morphin 1g chứa 1cg Morphin clohydrat (Bảng C) Cao Morphin 5cg – 1cg - Laudanum Sydenham 1g – 1cg - Xirô thuốc phiện 20g –1cg - 100g – 1cg - Khoảng 1g – 1cg - Xirô diacode Bột Dover Tiêm dung dịch 1% Morphin clohydrat cho gia súc với liều sau: Động vật Liều điều trị Liều độc 25 – 75cg – 5g Trâu, bò 0,5 – 1g – 5g Chó, lợn 5mg – 5cg 1g Chó nhỏ - 0,10g Mèo - - Ngựa 43 (44) Cho gia súc uống các chế phẩm thuốc phiện: Động vật Bột thuốc phiện Chiết xuất thuốc phiện Rượu thuốc phiện –10g Liều ít ½ 50 –100g Trâu bò 10 – 15g so với bột 50 – 100g Chó lớn 0,1 – 0,5g thuốc phiện – 5% Chó nhỏ 0,05 – 0,10g - - 0,5 – 1g Ngựa Mèo Xirô thuốc phiện Xirô diacode Gấp 4-5 lần Bằng thìa cà phê, Chó Liều xirô thuốc – 16 thìa / ngày 1-3 thìa cà phê/ ngày Mèo Phiện / ngày 4-12 thìa cà phê/ ngày Xirô Morphin Cùng liều Với xirô Thuốc phiện (4) MEPERIDINE HCl Cấu trúc hoá học Tính chất hóa học Là thuốc giảm đau opiate tổng hợp, meperidine HCl có màu trắng, dạnh tinh thể dạng bột, không mùi, hòa tan nước, tan yếu dung dịch ether và alcohol, pKa=7.7-8.15 và nhiệt độ tan chảy 186-189 oC Meperidine còn biết đến với tên khác nhau: Pethidine HCl, Dolantin, Dolantol, Eudolate hay Isonipecaine Một số chất biết là tương hợp với meperidine: sodium chloride 0.45 &0.9%, dung dịch tiêm Ringer’s, Ringer’s lactate, dextrose 2.5, 5, 10%, phức hợp muối-dextrose, atropin, benzquinamide, butorphanol, chlopromazine, dimenhyhirinate, diphenhyhidramine, HCl, dobutamine, droperidol, fentanyl citrate, glycopyrrolate, metochlopramide, pentazocine lactate, promazine HCl, succinyl choline và vepramyl HCl Các chất không tương hợp với meperidine bao gồm: aminophylline, methyl prednisolone 44 (45) succinate, amobarbital sodium, heparine sodium, hydrocortisol sodium succinate, methicilline, nitrofurantoin sodium, oxytetracyclin HCl, pentobarbital sodium, morphine sulphate, phenytoin sodium, sodium iodine, tetracyclin HCl, thiopentalsodium và thiamylal sodium Dược lực học Meperidine sử dụng để giảm đau, dùng trước giải phẫu, và là thuốc gây mê bổ sung Tiềm lực Meperidine giống morphine, thời gian tác động có phần ngắn Nó ít gây suy giảm hô hấp bào thai hầu hết các loại narcotic khác và vì nó phù hợp cho gây mê sản khoa Meperidine gây phóng thích histamin giống morphine Ở liều thấp liều giảm đau, meperidine không có tác dụng chống ho Meperidine kết hợp có hiệu lực chủ yếu với thuốc an thần promethazine tạo thành sản phẩm độc quyền MEPERGAN; nó sử dụng thuốc an thần/giảm đau trước giải phẫu Meperidine ít gây giữ lại nước tiểu, táo bón, chống ho so với morphine Không giống hầu hết thuốc giảm đau narcotic khác, liều điều trị meperidine có thể gây giãn đồng tử vì cần chú ý (hoặc tránh) sử dụng cho bệnh nhân bị tăng nhãn áp Liều gây độc meperidine không gây suy giảm hô hấp giống morphine mà có có dấu hiệu kích thích vùng vỏ não: giật cơ, rùng mình, phản xạ quá mức, tăng đáp ứng với kích thích bên ngoài, ảo giác, động kinh Dược động học Sau tiêm bắp tiêm da, hiệu giảm đau cao xảy sau 30 phút đến giờ, tiêm bắp thuốc có tác động nhanh Thời gian tác động kéo dài 1-6 hầu hết các loài Ở chó và mèo, thời gian tác động trung bình 1-2 liều sử dụng trên lâm sàng Thuốc chuyển hóa chủ yếu gan và khoảng 5% thuốc bài thải dạng còn hoạt tính nước tiểu Chỉ định/ sử dụng Thuốc sử dụng thuốc giảm đau vài loài khác Nó sử dụng để an thần/giảm đau thú nhỏ để giảm đau sau giải phẫu Trên ngựa, thuốc dùng để điều trị chứng colic (đau bụng) và phần lớn các loài khác thuốc dùng để giảm đau thông thường Chống định Meperidine chống định trên bệnh nhân bị tiêu chảy ngộ độc thức ăn độc tố bài thải khỏi đường tiêu hóa Meperidine nên sử dụng chú ý trên bệnh nhân bị chấn thương đầu, tăng áp suất sọ và tình trạng cấp tính bụng (colic) vì có thể gây không chính xác chẩn đoán xử lý lâm sàng Bệnh nhân mắc bệnh đường hô hấp suy giảm hô hấp cấp tính (phù phổi thứ yếu khối thuốc mê bay hơi) Thuốc giảm đau opiate 45 (46) chống định bệnh nhân bị đốt loài bọ cạp Centruroides sculpturatus Ewing và C.gertschi Stahnke vì chúng làm cho nọc độc trở nên có độc lực Bất lợi/cảnh báo Meperidine có thể gây dị ứng tiêm da và tiêm chậm vào tĩnh mạch có thể làm giảm huyết áp Ở liều thông thường, mối quan tâm đầu tiên là ảnh hưởng opioids đến chức hô hấp Ở liều tiêm tĩnh mạch, thuốc gây co phế quản chó Hiệu làm êm dịu hệ thần kinh trung ương thuốc làm cản trở khả làm việc thú Aûnh hưởng trên dày ruột bao gồm: buồn nôn, ói mữa và giảm nhu động ruột Trên chó, meperidine có thể gây giãn đồng tử (không giống morphine) Nếu cấp thuốc qua đường uống, thuốc có thể gây dị ứng niêm mạc miệng và gây tiết nhiều nước bọt, đặc biệt là mèo Nếu dùng meperidine gây mê cho ngựa thì có thể làm tim đập nhanh, đổ nhiều mồ hôi và thở nhanh Quá liều Có thể gây suy giảm hô hấp suy giảm chức hệ thần kinh trung ương hấu hết các loài Những ảnh hưởng khác bao gồm suy yếu tim mạch, hạh tân nhiệt, nhược trương xương Một vài loài (nhất là mèo) có biểu kích thích hệ thần kinh trung ương (phản xạ quá mức, rùng mình) và các biểu động kinh liều lớn 20mg/kg Naloxon là thuốc chọn để điều trị suy giảm hô hấp Quá liều nghiêm trọng, naloxon cần dùng thêm liều lặp lại Pentobarbital thường dùng để điều trị các kích thích hệ thần kinh trung ương và động kinh mèo Kết hợp barbiturates với narcotic có thể tăng suy giảm hô hấp Tương tác thuốc Các loại thuốc mê, thuốc kháng histamin, phenothiazines, barbiturates, thuốc an thần, alcohol…có thể làm gia tăng suy giảm hô hấp phối hợp với meperidine Meperidine chống định cho bệnh nhân nhận các chất ức chế monoamin oxidase (MOA inhibitors) (hiếm dùng thú y) ít 15 ngày sau dùng các chất này Một vài bệnh nhân đã biểu lộ các dấu hiệu quá liều opiate meperidine dùng liều điều trị đồng thời với các chất MOA Liều dùng Thuốc cân tiêm chậm tĩnh mạch Chó Giảm đau viêm thận cấp tính: 5-10mg/kg, IM (Morgan, 1988) Giảm đau bỏng: -5 mg/kg, IM (Morgan, 1988) An thần: 5-10mg/kg, IM ( 46 (47) Tiền mê: 2.5-6.5 mg/kg (Booth, 1988) Mèo Giảm đau: 2-10mg/kg, IM SC (Jenkins, 1987) An thần: 1-4mg/kg, IM (Morgan, 1988) Tiền mê: 2.2-4.4 mg/kg (Booth, 1988) Bò: giảm đau 3.3-4.4 mg/kg , IM SC Ngựa: giảm đau 2.2-4mg/kg, IM 0.2-0.4 mg/kg, IV Ngựa có thể nhạy cảm với ảnh hưởng kích thích hệ thần kinh trung ương thuốc vì để hạn chế ảnh hưởng này có thể dùng acepromazine (0.02-0.04mg/kg, IV) xylazine (0.3-0.5 mg/kg, IV) để IM để giảm bớt thay đổi hành vi thú thuốc gây Heo: thuốc có tác dụng chất kiềm chế Meperidine sử dụng liều 1-2mg/kg, IM kết hợp với promazine (2mg/kg, IM) atropin (0.07 -0.09mg/kg, IM) có tác dụng chất tiền mê 45-60 phút trước dùng Barbiturates thuốc mê bay Tất các thuốc này nên tiêm các vị trí khác (5) PENTAZOCINE LACTATE C19H27NO Tính chất hóa học Pentazocine tổng hợp từ muối khác Muối hydrochloride, dạng thuốc uống, có màu trắng, dạng bột tinh thể Tan tự nước và cồn Dung dịch tiêm chuẩn bị từ pentazocine không nguyên chất với chất phụ gia là acid lactic Pentazocine là base yếu với pKa = 9,0 Một số chất có tính tương hợp với pentazocine lactate:atropin sulphate, benzquinamide HCl, butorphanol tatrate, chlopromazine HCl, dimenhyhydrate HCl, droperidol, fentanyl citrate, hydromorphone, hydroxyzine HCl, meperidine HCl, metochlopramide, morphine sulphate, perphenazine, droxyzine HCl, … Một số chất có tính không tương hợp với pentazocine lactate: aminophylline, amobarbital sodium, flunixine meglumine, glycopyrrolate, pentobarbital sodium, phenobarbital sodium, 47 (48) secobarbital sodium và sodium bicarbonate Dược lực học Pentazocine biểu lộ nhiều đặc điểm giống với nhóm chất chủ vận opiate thật Nó có hiệu lực làm giảm đau nửa morphine và gấp 5lần meperidine Nó là chất đối vận (antagonist) yếu receptor opiate mu so sánh với naloxon Ngoài đặc tính làm giảm đau, pentazocine có thể gây suy giảm hô hấp, giảm nhu động ruột, an thần, chống ho Đặc tính giúp an thần thuốc có thể thấp so với các opiates khác và đó thuốc thường không dùng để tiền mê trước giải phẫu Trên chó, pentazocine biết gây giảm áp suất huyết tam thời Dược động học Pentazocine hấp thu tốt sau uống, tiêm tĩnh mạch và tiêm da Do hiệu chuyển hóa ban đầu (first-pass) cao, khoảng 1/5 liều uống lưu thông vào thể chức gan bình thường Sau hấp thu, thuốc phân phối rộng khắp các mô Ở ngựa, khoảng 80% thuốc liên kết với protein huyết tương Pentazocine qua thai và lượng thuốc huyết bào thai chiếm khoảng 60-65% lượng phân phối thể thú mẹ Lượng thuốc vào sữa thì chưa biết Thuốc chuyển hóa gan và bải thải qua thận Ở ngựa, khoảng 30% thuốc bài thải glucuronide Pentazocine và chất chuyển hóa chúng phát nước tiểu ngựa khoảng ngày sau tiêm thuốc Khoảng 15% thuốc bài thải không bị biến đổi nước tiểu Thời gian bán hủy thuốc huyết tương khác các loài:Ngựa Pony =97phút, chó =22phút, mèo=84phút, Heo = 49 phút Thể tích phân phối cao khoảng 0.59L/kg ngựa, 2.78 L/kg mèo Ở ngựa, thuốc bắt đầu hoạt động từ 2-3 phút sau tiêm tĩnh mạch, hoạt động mạnh sau 5-10 phút Sử dụng/chỉ định Dùng đau bụng ngựa (colic) hay giảm đau sau giải phẫu chổ gãy xương, vết thương, rối loạn liên quan đến xương sống trên chó Nó còn dùng giảm đau cho mèo và heo Chống định/chú ý Tất opioates nên sử dụng chú ý bệnh nhân nhược tuyến giáp, bệnh thận Giống các opiate khác, pentazocine sử dụng chú ý bệnh nhân bị chấn thương đầu, suy giảm chức thần kinh trung ương Không nên sử dụng pentazocide thuốc chủ lực điều trị bệnh mà nên xen là thuốc kết hợp điều trị để làm giảm đau Bất lợi/cảnh báo Trên chó, bất lợi thường thấy sau dùng thuốc qua đường ngoài tiêu hóa là tiết nước 48 (49) bọt Những bất lợi khác thường thấy liều thông thường rùng mình, ói mữa và sưng phồng chổ tiêm Ở liều cao (6mg/kg) chó có thể phát triển chứng thất điều vận động, rùng mình, co giật, sưng chổ tiêm Ngựa có thể bị thất điều vận động và các triệu chứng kích thích thần kinh trung ương, nhịp mạch và nhịp hô hấp có thể tăng cao -Quá liều: không nên cho thú ăn trước cấp thuốc qua đường uống Các triệu chứng quá liều có thể điều trị với (O2 , chất làm tăng áp lực máu, dịch truyền tĩnh mạch), suy giảm hô hấp có thể điều trị với naloxon Tương tác thuốc Thuốc mê, thuốc kháng histamin, phenothiazines, barbiturates, thuốc an thần, alcohol… có thể tăng suy giảm hô hấp và hệ thần kinh trung ương vì cần giảm liều Liều dùng: - Chó: giảm đau: liều đầu 1.65 mg/kg, sau đó 33.3mg/kg, IM Hiệu lực kéo dài khoảng Nếu dùng liều lặp lại, nên tiêm vị trí khác - Mèo: giảm đau: 2.2-3.3 mg/kg, SQ, IM IV (Booth, 1988) - Ngựa: giảm đau: 0.33-0.66 mg/kg SQ, IM IV (Jenkins, 1987) - Heo: giảm đau: 2.0 mg/kg, IM (Jenkins, 1987) 49 (50) (6) NALOXONE HCL C19H21NO4 Tính chất hóa học Là chất đối vận opioate, cấu trúc naloxone HCl có liên quan đến oxomorphone, dạng bột mà trắng, pKa=7.94 Naloxone hòa tan nước và ít tan cồn Naloxone còn biết đến với tên khác là N-allylnoroxymorphone Dược lực học Naloxone là xem chất đối vận opiate túy Cơ thì naloxone không có hiệu giảm đau Cơ chế tác động nó thì chưa biết, có thể tin hoạt động thuốc chất cạnh tranh đối vận liên kết với các vị trí trên receptor opiate mu, kappa và sigma Naloxone có tác động dược lực liều cao bao gồm tăng lượng dopamine máu và đối vận GABA Dược động học Naloxone hấp thu phần qua đường uống vì thuốc nhanh chóng bị phá hủy vào đường tiêu hóa cần dùng liều cao nhiều cấp thuốc qua đường này Khi thuốc cấp qua đường tĩnh mạch, naloxone bắt đầu hoạt động nhanh từ -2 phút, tiêm bắp khoảng phút sau cấp thuốc Thời gian tác động kéo dài 45-90 phút có có thể lên đến Naloxone phân phối nhanh đến khắp thể, mức cao tìm thấy não, thận, lách, xương, phổi và tim Thuốc dễ dàng qua thai Naloxone chuyển hóa gan, bài thải qua nước tiểu Ở người, thời gian bán hủy thuốc là khoảng 60-100 phút - Chú ý: naloxon gây hội chứng nghiện cấp tính dùng liều cao Naloxone không gây quái thai động vật có thể tích tụ chứng nghiện cho bào thai người phụ thuộc opiate Tương tác thuốc Naloxone có hiệu đối kháng với các chất chủ vận/ đối vận khác như: butorphanol, pentazocine, nalbuphine 50 (51) Liều dùng Chó & mèo: 0.002- 0.02 mg/kg IV IM Ngựa: 0.01-0.022mg/kg (7) METHADONE C21H27NO Methadone (DOLOPHINE), thuộc nhóm phenylheptylamin, là thuốc có hiệu lực giảm đau tương đương Morphine, có thời gian tác động dài số các thuốc giảm đau loại narcotic Thời gian bán hủy thuốc huyết tương liều đầu khoảng 24 và có thể kéo dài sau dùng liều lặp lại Thuốc dùng giảm đau các trường hợp đau dội đặc biệt là đau mãn tính Liệu pháp giảm đau thường bắt đầu với các narcotics tác động ngắn mà sau đó nó bị ngăn lại hiệu methadone Methadone không có hiệu giảm đau giải phẫu đầu gối vì nó có khả gây suy giảm hô hấp bào thai kéo dài Methadone, thường dùng qua đường uống, là liệu pháp quan trọng để giải độc trì nhiệt độ điều trị chứng nghiện narcotic Hội chứng cai thuốc nhẹ kéo dài morphine gắn nhiều vào protein huyết tương (8) TRAMADOL Là thuốc giảm đau trung ương đồng thời là chất chủ vận opioid yếu Tramadol ức chế đau tủy sống thông qua hoạt hóa monoamin Được dùng để giảm đau từ trung bình đến nặng Liều dùng 50-100 mg, PO 4-6 giờ, liều tối đa 400mg/ngày Lợi ích tramadol là ít gây lạm dụng và ít gây suy hô hấp Tác dụng phụ tương tự các chất opioid khác an thần, chóng mặt, khô miệng, 51 (52) buồn nôn, táo bón Có thể gây co giật gặp, thường xảy quá liều (<500mg/ngày), dùng đồng thời SSRI và các chất chủ vận opioid khác; dùng các thuốc làm giảm ngưỡng co giật IMAO, bệnh nhân động kinh, chấn thương đầu; rối loạn chuyển hóa, nhiễm khuẩn hệ thần kinh trung ương 2.2 THUỐC KÍCH THÍCH HỆ THẦN KINH TRUNG ƯƠNG 2.2.1 Nikethamide (Coramin) Công thức cấu tạo Thuốc tổng hợp, là diethylamid acid nicotinic, công thức gần giống với vitamin PP - Là thuốc kích thích hành tủy là vùng trung tâm hô hấp Kích thích trung tâm vận mạch yếu hơn, dùng suy hô hấp và vận mạch có tính chất trung ương Tác dụng Trên hệ thần kinh: - Kích thích trung khu hô hấp - Kích thích trung khu vận mạch Từ đó có tác dụng tăng huyết áp, cải thiện huyết áp tụt huyết áp Thuốc dùng ca suy hô hấp Do thần kinh trung ương bị ức chế quá độ Liều dùng Ngựa, trâu, bò: 2.5-6 g / Chó: 0.25-0.75 g / Mèo: 0.25-0.5 g / Đường cấp thuốc: uống tiêm da 2.2.2 Amphetamine sulphate C9H13N Dược lực học 52 (53) Amphetamin là thuốc kích thích thần kinh trung ương đưa vào thể để kích thích thần kinh trung ương hoạt động mạnh Amphetamin hoạt động chủ yếu giải phóng norepinephrine, hiệu chúng ngoại vi thần kinh tự trị giống với norepnephrine chính nó Chúng làm tăng áp suất máu; giảm tăng nhịp tim phụ thuộc vào mức phản ánh nghiệm áp là bao nhiêu thay đổi áp suất máu; thông mũi; giãn đồng tử mắt; ảnh hưởng đến chuyển hóa glucose và mỡ Quan trọng hơn, chúng vào thần kinh trung ương tốt, hiệu kích thích mạnh thuốc kích thích thần kinh giao cảm khác và đó là lý chủ yếu dẫn đến lạm dụng thuốc Thuốc tác động nhanh thường hai liều Thuốc dung nạp chủ yếu ngoại vi và thần kinh trung ương Sự dung nạp thuốc cách nhanh chóng để thuốc hoạt động thì gọi là tachyphylaxis Nguyên nhân chủ yếu dung nhận thuốc có quan hệ với chế hoạt động chúng: chúng giải phóng norepiephrine từ não và khoảng cách liều với liều kế ngắn, thời gian không đủ thần kinh chứa dẫn truyền bổ sung và vì cường độ đáp ứng bị giảm bớt Chỉ định lâm sàng Amphetamin không tán thành để sử dụng là chất kích thích ngoại vi thần kinh ngoại vi thần kinh giao cảm Điều trị chứng ngủ gật, loạn thần kinh chức năng, giảm đau, chứng béo phì, biếng ăn Chống định, tương tác thuốc, độc tính Hiệu cạnh tranh ngoại vi thần kinh tự trị có quan hệ với chống định thuốc, tương tác thuốc, dấu hiệu và hội chứng ngộ độc Những vấn đề tim mạch, đặc biệt chứng cao huyết áp là quan trọng và nguy hiểm liên quan đến hệ thần kinh ngoại vi Thêm vào đó, kích thích quá mức thần kinh trung ương cần phải lưu ý, tai biến xảy chủ yếu quá liều Tác dụng Tăng huyết áp Kích thích trung khu hô hấp làm thở nhanh, sâu Áp dụng lâm sàng: trụy hô hấp, tụt huyết áp Liều dùng: (tiêm da) Ngựa, bò:1000-3000 mg /con Tiểu gia súc: 1.1-4.4 mg /kg thể trọng Lưu ý: dùng lâu gây nghiện, tăng huyết áp, loạn nhịp tim 53 (54) 2.2.3 Cafein Tính chất Là chất kích thích hệ thần kinh trung ương, tác dụng mạnh trên trung khu vận động làm gia tăng trương lực cơ, và các vùng nhận cảm vỏ não, trung khu hô hấp, trung khu vận mạch và thần kinh vagus Áp dụng lâm sàng Kích thích tăng cường độ và tần số tim, có thể phối hợp với digitalis, strychnin Kích thích trường hợp yếu Làm hồi tỉnh hoạt động não Lợi tiểu bệnh phù thận, gan suy tim Liều dùng: uống chích da 1-2 lần/ngày Trâu, bò: 1-4 g/con /lần Heo: 0.3-1.5 g /con /lần Chó 50-250 mg /lần Ngựa 0.5 g /con /lần Chống định - Trong trường hợp cao huyết áp - Bệnh viêm thận cấp cao huyết áp - Cẩn thận dùng trên ngựa có mang 54 (55) 2.2.4 Strychnine Cấu trúc hoá học C21H22N2O2 Strychnos decussata Tính chất Là alkaloid hạt mã tiền (Strychnonox nux vomica), strychnin kích thích tất các phần hệ thần kinh trung ương Tác dụng Ưùc chế men acetylcholinesterase, ngăn phân giải acetylcholine - Gây nên tích tụ acetylcholine trên bề mặt neuron làm tăng trương lực trơn, vân -Vị đắng strychnine: gia tăng bài tiết dịch tiêu hóa, tăng trương lực dày, kích thích nhu động ruột - Strychnin, là độc tố gây chết hấp thu dễ dàng sau uống Nó còn dùng làm chất độc chim và động vật gặm nhấm Strychnin xem là chất kích thích có tác động mạnh hiệu chủ yếu ngăn chặn liên hệ não và tủy sống Ức chế hô hấp, gây đau, co cứng toàn thân Áp dụng lâm sàng Ở liều điều trị, tăng cường phản xạ tủy dùng chửa các chứng tê liệt Ở liều cao hơn, Strychnin kích thích trung tâm hô hấp và tim mạch hành tủy gây tăng huyết áp, giảm nhịp tim, kích thích vỏ não gây thức tỉnh Strychnin làm tăng mức kích thích các nơron nó ngăn chặn tác động ức chế thông qua glycin là chất dẫn truyền ức chế quan trọng các nơron vận động và nơron trung gian tủy sống Strychnin tác động chất đối kháng cạnh tranh chọn lọc để ngăn chặn tác động ức chế glycin tất receptor glycin Ở liều độc, strychnin là chất gây co mạch dạng uốn ván: đầu ngã sau, lưng uốn cong, tứ chi co cứng, hàm khít lại Kiểu co giật này là biểu kích thích tủy sống ức chế tế bào trung gian làm suy nhược - Trợ thần kinh, nhờ cải thiện các phản xạ và gia tăng phản ứng thần kinh 55 (56) - Trợ sức, kích thích tiêu hóa, ngon miệng các trường hợp bệnh giai đoạn phục hồi Liều dùng Gia súc Uống / / lần Bò Tiêm da/ngày 150 mg 150 mg Heo, dê cừu mg mg Chó mg mg Mèo 0,5 mg 0,5 mg Ngựa 100 mg 100 mg - Ngộ độc strychnine Co giật phản xạ , có thời kỳ yên nghỉ, đụng chạm , tiếng động, gây co giật trở lại Thú chết ngạt thở vì co phế quản - Điều trị ngộ độc - Tiêm tĩnh mạch Barbiturate thú nhỏ - Cho uống tiêm tĩnh mạch Chloralhydrate 2.2.5 Camphor (long não) Cấu trúc hoá học C10H16O Lấy từ tinh dầu gỗ cây long não (Cinnamomum camphora) Tác động dược lực Trên thần kinh trung ương: kích thích chủ yếu vào hành não, đặc biệt là trung khu hô hấp và vận mạch là trung tâm này bị suy nhược Ở liều mạnh tác động vào vỏ não gây co giật Trên tim: tác động phức tạp và không Ở tim bị suy nhược các liều độc chloral, chloroform thì long não làm nhịp tim và biên độ trở bình thường và làm chậm rung tim Làm giãn mạch và giảm đau Tác dụng 56 (57) - Kích thích hệ thần kinh trung ương - Tăng hoạt động tim, tăng huyết áp - Tăng hoạt động hô hấp Sự tăng hoạt động tim, tăng huyết áp xảy nhờ tác dụng làm tăng tâm thu, phục hồi nhịp tim, đó Camphor dùng làm thuốc phục hồi hoạt động tim lúc tim bị nhiễm độc cấp, ngộ độc thức ăn … Ứng dụng lâm sàng Kích thích toàn thân trường hợp hệ thần kinh trung ương bị ức chế làm giảm hô hấp, rối loạn tuần hoàn trúng độc nhiễm trùng Tăng cường hoạt động tim tim bị suy yếu lúc mổ, đề phòng hạ huyết áp đột ngột Lưu ý: không dùng cho gia súc mổ thịt, vì làm thịt có mùi long não Liều dùng: (chích da) Gia súc Dầu long não 20% Dung dịch long não 10% Ngựa, trâu bò 40 ml 100 ml Heo, dê cừu ml 20 ml Chó ml ml 2.2.6 Dextroamphetamine Dược động học Dextroamphetamin hấp thu tốt qua đường tiêu hóa, phân phối nhanh khắp thể và dễ dàng vào não Hiệu thần kinh trung ương và ngoại vi xuất sau30-60 phút Thuốc bài thải qua nước tiểu không bị chuyển hóa Khi tính acid nước tiểu bị kiềm hóa, phân tử dextroamphetamin không bị biến đổi và dễ dàng khuếch tán trở lại dòng máu Thuốc bài tiết chậm thận và kéo dài thời gian bán hủy thuốc huyết thanh, bình thường từ 4-6 Thay đổi bài tiết amphetamin từ thay đổi pH nước tiểu là bình thường và quan trọng mặt lâm sàng - Dược lực học: amphetamin có hiệu thần kinh trung ương và ngoại biên và nó có liên quan gián tiếp đến hoạt động kích thích thần kinh giao cảm: kích thích giải phóng norepinephrine Tác động thần kinh trung ương: Dextroamphetamine kích thích vùng vỏ não, cuống não và cấu trúc lưới liên kết các đường liên kết cảm giác tủy sống và vỏ não Các đáp ứng bao gồm: ngủ, linh hoạt, hoạt động nhanh nhẹn, đề kháng với mệt mỏi, cải thiện tính khí, biếng ăn Kích thích tủy sống làm tăng hô hấp Hiệu dung nạp dextroamphetamin và các thuốc có liên quan thần kinh trung ương và ngoại vi phát triển nhanh chóng, thường sau hai liều Dung nạp cần phải có liều cao để trì đáp ứng cường độ định Dung nạp tăng lên làm gia tăng ảnh hưởng 57 (58) gây chết amphetamin Một vài cá thể trải qua thay đổi nhẹ thần kinh trung ương và ngoại vi sau dùng liều gấp 100 lần điều trị Ở liều tương tự thế, amphetamine dễ dàng giết chết cá thể không phát triển dung nạp amphetamine Dung nạp không phát triển liều dùng amphetamine có khả gây rối loạn tâm thần Một nguyên nhân dung nạp là giải phóng và sau cùng là suy yếu (depletion) norepinephrine điểm cuối cùng thần kinh Chỉ sau ít hai liều, norepinephrine sẳn sàng giải phóng liều và vì cường độ tác động bị suy yếu Nguyên nhân khác dung nạp là bài thải gia tăng: biếng ăn, làm biến đổi toàn chuyển hóa thể, đầu tiên là tích ketosis Những thể ketone bài tiết qua nước tiểu, chúng làm acid hóa nước tiểu và vì thúc đẩy bài thải amphetamine và giảm lượng amphetamine máu Tác động thần kinh ngoại biên: tác động kích thần kinh giao cảm ngoại biên gây giải phóng norepinephrine từ thần kinh giao cảm ngoại biên Liều điều trị thường dùng để tác động đến thần kinh trung ương thường gây giãn đồng tử, tăng nhẹ nhịp tim và huyết áp Chỉ định lâm sàng và đường cấp Amphetamin sử dụng chủ yếu chất kích thích thần kinh và để điều trị chứng béo phì, điều trị thiếu hụt rối loạn hoạt động thái quá và chứng ngủ rũ Dextroamphetamine sử dụng khá phổ biến Amphetamin giới hạn sử dụng chất chống trầm cảm bệnh nhân bị bệnh parkinson và thuốc kết hợp điều trị cho người bị động kinh Chúng có giá trị điều trị để phục hồi tâm tính bệnh nhân rối loạn bệnh tâm thần không mang lại hiệu thỏa đáng mong đợi và nó bị ảnh hưởng lạm dụng thuốc 2.2.7 Methylphenidate Cấu trúc hoá học C14H19NO2 Dược động học Methylphenidate (RITALIN) hấp thu tốt qua đường tiêu hóa và phân phối khắp thể Hoạt động thuốc xuất khoảng 1giờ sau cấp thuốc qua đường này và kéo dài khoảng Thuốc hoàn toàn chuyển hóa gan thành dạng không còn hoạt tính và chuyển hóa 58 (59) và bài thải qua nước tiểu Methylphenidate gây kích thích não mức trung bình và kích thích thần kinh giao cảm, hiệu trên vỏ não mạnh (trí nhớ) amphetamines Với dextroamphetamin, dung nhận thuốc thần kinh trung ương và phát triển hiệu liều sử dụng liên tục Methylphenidate thường chọn điều trị ADHD thú nhỏ và chứng ngủ rũ (narcolepsy) thú lớn Những sản phẩm cho hiệu tức thời dạng viên phóng thích dần (RITALIN-SR) thường dùng các định Hầu hết thú nhỏ bị ADHD đáp ứng với methylphenidate Cải thiện các triệu chứng có thể thấy khoảng vài ngày đến vài tuần sau bắt đầu điều trị Nếu không có dấu hiệu cải thiện sau tháng, việc tiếp tục điều trị methylphenidate không mang lại kết đó không nên tiếp tục mà phải thay loại thuốc khác Với dextroamphetamin, bệnh nhân đáp ứng với thuốc thì nên định tiếp tục điều trị ít tháng Nếu bệnh nhân dùng thuốc dạng viên RITALIN-SR cho uống hoàn toàn, không nhai thuốc Tác dụng phụ, bất lợi, chống định Methylphenidate giống amphetamines Trạng thái bồn chồn và chứng ngủ là tác dụng phụ thường thấy, đặc biệt là trẻ em dễ nhạy cảm với chứng biếng ăn, giảm cân, trì hoãn tạm thời tăng trưởng suốt thời gian điều trị Methylphenidate gây thiếu máu vài bệnh nhân 2.2.8 Doxaprame HCl Tính chất hóa học Doxaprame có màu trắng đến trắng ngà, không mùi, dạng bột tinh thể ổn định ngoài ánh sáng và không khí, tan nước và tan yếu alcohol và tan hầu hết cồn Benzyl alcohol chlorobutanol kết hợp chất bảo quản dung dịch tiêm Dược lực học Doxaprame là thuốc kích thích thần kinh trung ương dùng phổ biến Tác động kích thích hô hấp là kết kích thích trung tâm hô hấp hành tủy Tăng nhẹ nhịp và thể tích hô hấp tăng oxi hóa động mạch không xảy sau đó Do doxaprame tác động trên hệ hô hấp kết làm tăng tiêu thụ O2 và sản sinh CO2 Dược động học Thuốc bắt đầu tác động sau tiêm tĩnh mạch khoảng phút Thuốc phân phối tốt vào các mô Trên chó, doxaprame chuyển hóa nhanh và bài thải qua nước tiểu khoảng 24-48 sau tiêm Một lượng nhỏ thuốc bài thải sau dùng qua đường uống khoảng 120 59 (60) Sử dụng/chỉ định: chế phẩm Dopram ® -V có định: Chó, mèo, ngựa: kích thích hô hấp và sau gây mê, nhanh chóng đánh thức và phản ứng lại sau gây mê Chó mèo mang thai: kích thích hô hấp kỹ thuật mổ lấy thai Doxaprame dùng điều trị suy giảm hô hấp cho thú thương phẩm và thú nhỏ dùng quá liều barbiturate Chống định Doxaprame không sử dụng chất thay để trợ hô hấp các trường suy hô hấp ngiêm trọng Chống định các trường hợp động kinh, chấn thương đầu, tăng huyết áp nghiêm trọng, bệnh tim mạch, rối loạn thứ cấp rối loạn thần kinh cơ, tắc mạch phổi, khó thở, bệnh suyễn cấp tính, phù não Tránh tiêm cùng vị trí thời gian dài Chó, mèo mang thai nên tiêm thuốc da Bất lợi/ cảnh báo Loạn nhịp tim, tăng huyết áp, động kinh dẫn đến nhiễm kiềm hô hấp (alkalosis) Những bất lợi này xảy dùng liều lặp lại liều cao Quá liều Các dấu hiệu bao gồm: tăng huyết áp, xương hoạt động thái quá, tim đập nhanh, động kinh Thường dùng các loại barbiturate tác động ngắn tiêm tĩnh mạch để giảm hoạt động thái quá kích thích quá mức thần kinh trung ương Tương tác thuốc Aùp lực máu tăng lên doxaprame kết hợp với các thuốc kích thần kinh giao cảm Doxaprame có thể làm giảm hiệu lực các thuốc giãn Doxaprame làm tăng giải phóng epinephrine; đó cần cấp thuốc trễ khoảng 10 phút sau ngưng cấp thuốc mê (halothane, enflurane…) để làm cho tim nhạy cảm với catecholamines Liều dùng Chó, mèo: 1-5 mg/kg, IV Kích thích hô hấp thú sinh: nhỏ 1-2 giọt lưỡi 0.1ml, tiêm tĩnh mạch rốn (lưu ý sử dụng sản phẩm có chứa benzyl alcohol để bảo quản) Bò, heo: 5-10 mg/kg, IV Ngựa: 0.5-1mg/kg, IV, không dùng quá 2mg/kg cho ngựa con; làm cho ngựa tĩnh lại: 0.02- 0.05 mg/kg/phút, IV 2.2.9 Phenylpropranolamin HCl Tính chất hóa học Là amin kích thích thần kinh giao cảm, phenylpropranolamin HCl có màu trắng, dạng bột 60 (61) tinh thể, có mùi thơm nhẹ, nhiệt độ tan chảy 191-194oC, pKa= 9.4 Hòa tan nước (1g/1.1ml) và cồn (1g/7ml) Phenylpropranolamin HCl còn biết đến với tên hóa học dl-Norepherine HCl Dược lực học Cơ chế tác động HCl thì chưa xác định, song người ta tin phenylpropranolamin gián tiếp tác động đến hai receptor ? và ? –adrenergic nó gây giải phóng norepinephrine Nếu dùng thuốc kéo dài dùng quá liều thường xuyên, norepinephrine bị giải phóng hết khỏi nơi dự trữ nó và gây tachyphylaxis sau đó Tachyphylaxis không xuất chó mèo Tác động dược lý phenylpropranolamin HCl bao gồm tăng co mạch, nhịp tim, lưu lượng máu mạch vành, huyết áp, kích thích nhẹ thần kinh trung ương, giảm xung huyết mũi và tính thèm ăn Phenylpropranolamin HCl làm tăng sắc thái (tone) vòng bàng quang và gây đóng kín cổ tử cung; đây là định quan trọng phenylpropranolamin HCl thú y Sử dụng/ định Phenylpropranolamin dùng chủ yếu điều trị giảm trương lực vòng bàng quang chó, mèo Ngoài thuốc còn dùng điều trị xung huyết mũi (nasal congestion) thú nhỏ Dược động học Chưa có thông tin dược động học thuốc thú y Ở người, phenylpropranolamin HCl hấp thu nhanh chóng sau uống và bắt đầu tác động (chống xung huyết mũi) từ 15-30 phút sau dùng thuốc và hiệu tác động kéo dài khoảng (thuốc dạng bao nhộng dạng viên) Phenylpropranolamin HCl phân phối đến các mô và dịch khác nhau, bao gồm hệ thần kinh trung ương Tác hại chưa biết thuốc qua thai và vào sữa Phần lớn thuốc chuyển hóa thành các chất hoạt tính, khoảng 80-90% thuốc bài thải không biến đổi nước tiểu khoảng 24 sau dùng thuốc Thời gian bán hủy thuốc huyết khoảng 3-4 Chống định/chú ý Chú ý sử dụng phenylpropranolamin HCl cho người bị tăng nhãn áp, nở rộng (hypertrophy) tuyến tiền liệt, cường tuyến giáp, tiểu đường, rối loạn tim mạch, và tăng huyết áp Bất lợi/cảnh báo Tác dụng phụ bao gồm: trạng thái hiếu động, dễ bị kích thích và tăng huyết áp, biếng ăn Quá liều Quá liều gây ảnh hưởng nghiêm trọng đến tim mạch (huyết áp, nhịp tim, suy tim mạch), ảnh 61 (62) hưởng đến thần kinh trung ương (hôn mê) Nếu xảy quá liều, nên rửa dày và kết hợp dùng than hoạt tính chất tẩy nhẹ Tương tác thuốc Phenylpropranolamin HCl không nên kết hợp với các thuốc kích thích thần kinh giao cảm (epherine) vì làm tăng độc tính Không nên dùng Phenylpropranolamin HCl khoảng tuần sau bệnh nhân đã dùng các chất ức chế monoamine oxidase Nếu dùng đồng thời phenylpropranolamin HCl với indomethicine (hoặc các NSAIDs khác, bao gồm aspirin), reserpine, chất chống trầm cảm ba vòng, các chất ức chế hạch (ganglionic) Tăng nguy loạn nhịp tim cấp phenylpropranolamin HCl cho bệnh nhân đã dùng cyclopropane các thuốc mê halothane hóa hydrocarbon Propranolol thường dùng các tương tác trên xảy Liều lượng Chó, mèo: điều trị giảm trương lực vòng bàng quang: 12.5 -50mg, PO (Labato, 1988) 1.1mg/kg, PO 2.2.10 Pemoline Cấu trúc hoá học Pemoline (CYLERT) sử dụng độc cho điều trị ADHD Được hấp thu tốt sau uống và thời gian tác động kéo dài khoảng 12 Khoảng phân nửa liều thuốc hấp thu bài thải còn hoạt tính nươc tiểu Pemoline đưa vào sử dụng tác động có lợi nó là làm gia tăng dự trữ tổng hợp dopamine, chất kích thích dẫn truyền thần kinh, phần thần kinh trung ương Tác động trên các triệu chứng ADHD có thể không tiến triển khoảng 3-4 tuần vì bệnh nhân nên thận trọng Pemoline có thể gây giảm kích thích não thuốc khác dùng điều ADHD và hiệu kích thích thần kinh giao cảm ngoại biên là thấp Pemoline có thể gây tổn thương gan, rối loạn vận động Hậu lạm dụng pemoline thì nhẹ so với hầu hết các amphetamine khác methylphenidate 62 (63) 2.3 THUỐC TÁC ĐỘNG TRÊN DÂY THẦN KINH NGOẠI BIÊN (THUỐC TÊ - LOCAL ANESTHETICS) Năm 1860, Niemann phân lập cocain và Koller dùng cocain gây tê nhãn khoa năm 1884 Năm 1905, Einhorn tổng hợp procain Năm 1943, Lofgren tổng hợp lidocain 2.3.1 Định nghĩa Thuốc tê là dược phẩm có thể tạm thời làm giảm cảm giác nơi tiếp xúc Đặc biệt là cảm giác đau hủy bỏ tính cảm ứng và tính dẫn truyền thần kinh hay các dây tận cùng thần kinh 2.3.2 Các phương pháp gây tê - Tê bề mặt: làm cảm giác chùm tận cùng dây thần kinh cảm giác bị tê liệt Phương pháp này áp dụng rộng rãi gây tê màng nhày mắt, mũi, miệng, da bị trầy sướt Không tác dụng trên da nguyên vẹn vì biểu bì sừng hóa, thuốc tê không thể thấm vào - Tê thấm: tiêm nhiều lần,các thể tích nhỏ vào mê Thuốc khuyếch tán chung quanh nơi chích làm tê chùm tận cùng dây thần kinh - Gây tê màng cứng ngoài màng cứng tủy sống (Epidural – Etraduran anesthesia) Bơm thuốc vào khoảng trống màng cứng phía sau tủy sống (giữa các xương cụt) Thuốc tác dụng lên dây thần kinh tủy sống phía sau, trước dây này khỏi cột tủy sống và phân chia khắp thể 2.3.3 Cơ chế tác động Sự truyền xung động thần kinh là gia tăng đột ngột khả thẩm thấu màng tế bào thần kinh với ion K tế bào với ion Na ngoài tế bào Sự khuyếch tán này gây nên thay đổi điện bên và bên ngoài màng tế bào, làm điện âm lan rộng nhanh chóng dọc theo dây thần kinh xung động lan truyền Thuốc tê vào mô có tính kiềm nhẹ, bị thủy giải chậm, phóng thích base alkaloid, tác dụng giảm khả thẩm thấu màng tế bào thần kinh, thay đổi điện màng bị ngăn chận 2.3.4 Dược động học 2.3.4.1 Hấp thu Thuốc tê hấp thu vào thể tùy thuộc vào nhiều yếu tố: liều lượng, vùng tiêm chích, độ gắn kết, có mặt thuốc co mạch thuốc tê, thành phần lý hóa, và tác động dược lý thuốc tê… Ở vùng có nhiều mạch máu thuốc tê hấp thu nhanh Khi dùng thuốc tê phong bế các khu vực thần kinh, nồng độ thuốc tê hấp thu máu cao 63 (64) gây tê liên sườn và thấp gây tê thần kinh tọa Khi thuốc tê sử dụng phối hợp với thuốc co mạch adrenalin thì độ hấp thu giảm , hiệu ứng gây tê chổ kéo dài Những loại thuốc tê tan lipid , thời gian trì gây tê kéo dài phân tử thuốc có độ gắn kết cao với mô tiếp xúc bupivacain, etidocain Cocain là loại thuốc tê có tính chất giống giao cảm, co mạch, cho nên không phải pha thêm thuốc co mạch 2.3.4.2 Phân bố Sau tiêm, là các loại thuốc tê thuộc nhóm amid, phân phối nhanh hầu hết các mô kể não, gan thận và tim, thuốc còn đến tận nơi dự trữ kể mô mỡ Sự phân phối thuốc co mạch 2.3.4.3 Chuyển hóa Thuốc tê chuyển hóa gan để trở thành chuyển hóa chất tan nước và thải trừ qua thận Thuốc tê dạng BH+ (không ion hóa) phân phối nhanh mỡ, ít không thải trừ qua đường nước tiểu Khi nước tiểu toan hóa, thì base bậc III bị ion hóa trở thành dạng ion hóa, không tái hấp thu mà thải trừ nhanh qua thận Thuốc tê thuộc nhóm ester thủy phân nhanh men butyryl cholinesterase máu Thuốc tê thuộc nhóm amid bị thủy phân men microsomal enzym gan Prilocain (nhanh nhất) > etidocain > lidocain > mepivacain > bupivacain (chậm nhất) 2.3.5 Độc tính - Trên thần kinh trung ương: gây buồn ngủ, rối loạn thị giác và thính giác, liều cao có thể gây rung nhãn cầu, co giật chết suy thần kinh trung ương - Trên thần kinh ngoại biên: làm cảm giác và vận động sau gây tê tủy sống liều cao - Trên tim mạch: thuốc tê tác động trực tiếp lên tim và trơn màng, tác động gián tiếp lên hệ thần kinh tự chủ, giảm co bóp tim và dãn tiểu động mạch dẫn đến tụt huyết áp, trụy tim mạch 2.3.6 Các loại thuốc tê (1) Cocain Hydrochloride Cấu trúc hoá học 64 (65) C17H21NO4 Tính chất Cocain là alkaloid chính chiết xuất từ lá cây Erythroxylon coca và các loài Erythroxylon khác Tác động dược lực Tác động gây tê: dùng gây tê bề mặt và dẫn truyền - Trên thần kinh trung ương: gây hưng phấn các trung khu tinh thần, cảm giác và vận động Liều thấp tạo cảm giác sảng khoái, mệt mỏi, gia tăng trí tưởng tượng, ảo giác Liều cao gây run rẩy, co giật - Trên hô hấp và tim mạch: kích thích trung tâm hô hấp và vận mạch hành tủy, sau đó làm tê liệt trung khu này Vì vậy, ngộ độc cocain chết vì suy hô hấp và trụy tim mạch - Trên hệ thần kinh thực vật: Cocain xem là chất cường giao cảm gián tiếp chế giải phóng nor-epinerphrine tận cùng giao cảm hậu hạch và ức chế thu hồi nor- epinephrine sợi trục Do đó, cocain làm tăng huyết áp, giãn đồng tử, tăng nhịp tim Nhỏ mắt ngựa, chó để chuẩn bị khám mắt giải phẫu Dùng dung dịch – % nhỏ thẳng vào mắt, – giọt Gây tê màng nhày mũi, quản, khoang miệng thú lớn thú nhỏ cách nhỏ mũi, bơm vào miệng Không dùng gây tê thấm màng cứng tủy sống Độc tính Ở liều cao gây tái xanh, run rẩy, co giật, ngất xỉu ức chế mạnh trung khu hô hấp và vận mạch, dùng lâu gây nghiện (2) Procain Hydrochloride Cấu trúc hoá học 65 (66) Tính chất hóa học Được sử dụng là tác nhân chống chứng loạn nhịp tim Procain HCl không mùi, màu trắng đến vàng nâu, hút ẩm, dạng bột tinh thể, pKa = 9.23, nhiệt độ tan chảy 165-169oC, tan nước và alcohol Một số chất xem là tương hợp với procain hydrochloride để tạo thành dung dịch pha tiêm:sodium chloride 0,9%, nước (dùng pha tiêm), doputamin HCl, lidocain HCl và verapamin HCl Tính tương hợp tùy thuộc pH, tập trung, nhiệt độ và chất pha loãng sử dụng Dược lực học Là tác nhân chống chứng loạn nhịp tim lớp 1A, procain HCl có tác động trên tim tương tự quinidin, kéo dài khả chịu đựng tâm nhĩ và tâm thất, giảm kích thích tim Nó chống tác động kiểu cholin, tác động trên nhịp tim thì chưa biết rõ thường tăng nhẹ không thay đổi Dược động học Thức ăn, đói, giảm pH dày làm trì hoãn hấp thu thuốc Phân phối thuốc cao não, gan, lách, thận, phổi, tim và Khoảng 15% thuốc liên kết với protein huyết tương (chó), thuốc qua thai và bài thải vào sữa Ở người, procain chuyển hóa thành N-acetyl-procainamide (NAPA), chất chuyển hóa còn hoạt tính Tuy nhiên chó, việc procain chuyển hóa NAPA chưa biết Ở chó, khoảng 90% liều tiêm tĩnh mạch procainamide và các chất chuyển hóa bài thải qua nước tiểu khoảng 24 sau dùng thuốc Chống định: chú ý bệnh nhân bị bệnh tim, gan, thận Bất lợi/ cảnh báo Trên chó, thuốc gây ảnh hưởng đến dày ruột bao gồm biếng ăn ói mửa, tiêu chảy Ảnh hưởng trên tim mạch bao gồm suy tim, giảm huyết áp, tắc nút AV, sốt, leukopenia Giảm huyết áp xảy tiêm nhanh tĩnh mạch Trên người có thể xảy hội chứng SLE ảnh hưởng này trên chó thì chưa biết Nên giảm liều trên bệnh nhân bị suy thận, sung huyết tim các bệnh nghiêm trọng khác Liều 44 mg/ kg thể trọng gây chết mèo tiêm nhanh (trường hợp tiêm chậm liều gây chết lên đến 440 mg / kg) làm hạ huyết áp Quá liều Triệu chứng quá liều bao gồm giảm huyết áp, gây chết, rối loạn, buồn nôn Tiêm tĩnh mạch với dopamin, phenylephrine, norepinephrine có hiệu điều trị chứng giảm huyết áp Truyền tĩnh mạch 1/6 mol sodium lactate sử dụng để làm giảm nhiễm độc trên tim procainamide Dùng thuốc lợi tiểu hay các chất lỏng khác để kích thích tiểu có thể ảnh 66 (67) hưởng đến bài thải thuốc qua thận Tương tác thuốc Có thể trung hòa tác dụng pyridostigmin, neostigmin các thuốc kháng cholinesterases khác, sử dụng chú ý bị ngộ độc digitalis điều trị với kali, lidocain phenytoin không có hiệu Cimetidine làm giảm bài thải thuốc qua thận, kết làm tăng lượng procainamide huyết Procainamide có thể kéo dài tác dụng ngăn cản hoạt động thần kinh giãn succinyl choline và aminoglycosides Được sử dụng rộng rãi độc tính thấp, hiệu tức thì Tuy nhiên thời gian gây tê ngắn đó cần kết hợp với các thuốc co mạch, thuốc trì hoãn hấp thu để kéo dài thời gian gây tê Adrenaline Áp dụng lâm sàng Gây tê thấm để giải phẫu ngoại biên, thiến thú đực… Nồng độ 2% dùng trên thú nhỏ Nồng độ 4% dùng trên thú lớn Ít dùng gây tê bề mặt hiệu kém cocaine, butacaine Dùng gây tê màng cứng tủy sống, dung dịch 2% (3) Lidocaine Công thức cấu tạo Tính chất hóa học Là thuốc gây tê và chống chứng loạn nhịp tim có hiệu lực cao, lidocain HCl có màu trắng, có vị đắng nhạt, dạng bột tinh thể với nhiệt độ tan chảy 74-79oC, pKa =7.86, dễ hòa tan nước và alcohol Lidocain còn biết đến với tên khác là lignocain HCl Lidocaine có thể tương hợp với hầu hết các chất lỏng sử dụng để truyền tĩnh mạch bao gồm: aminophyllin, bretylium tosylate, calcium chloride/gluceptate/gluconate, carbenicillin disodium, chloramphenicol sodium succinate, chlorothiazid sodium, cimetidin HCl, dexamethasone sodium photphat, digoxin, diphenhydramin HCl, dobutamin HCl, epherine sulphate, erythromycine lactobionate, glycopyrrolate, heparin sodium… Lidocaine không thể tương hợp với dopamin, epinephrine, isoproterenol hay norepinephrine, 67 (68) ampicilline sodium, cephazolin sodium, methohexital sodium, phenytoin sodium Dược lực học Lidocain xem là thuốc chống chứng loạn nhịp tim thuộc nhóm IB (membrane stabilizing - ổn định màng) Hoạt động lidocain kết hợp chặt chẻ với kênh sodium không hoạt động để ức chế khôi phục sau tái khử cực Ở liều điều trị, lidocain làm suy giảm giai đoạn khử cực, giảm tính tự động, và nói cách khác là nó làm giảm không thay đổi hiệu ứng và tính kích thích màng tế bào Những hiệu này có các mức lidocaine huyết mà các mức đó không làm ức chế tính tự động nút SA và tác động nhẹ đến tính dẫn truyền nút AV dẫn truyền His- Purkinje Dược động học Lidocain không có hiệu qua đường uống Nếu dùng đường uống với liều cao xảy triệu chứng ngộ độc Nếu tiêm tĩnh mạch liều điều trị, thuốc có tác động sau phút và kéo dài 10-20 phút Sau tiêm , thuốc nhanh chóng phân phối từ huyết tương đến các quan thận, gan, phổi, tim và phân phối rộng khắp đến các mô thể Nó có ái lực cao với mô mỡ và mô chứa mỡ, thuốc liên kết với protein huyết tương, đầu tiên là ?-acid glycoprotein Trên chó, mức độ liên kết Lidocain với protein này khác nhau, có thể cao chó bị các chứng viêm, lidocain có thể phân phối vào sữa Lidocain chuyển hóa gan tạo thành chất chuyển hóa hoạt động (MEGX và GX) Khoảng 10% liều mà đường cấp không phải là đường tiêu hóa thì bài thải dạng còn hoạt tính nước tiểu Chống định Mèo có khuynh hướng nhạy cảm với ảnh hưởng thuốc trên thần kinh vì cần lưu ý sử dụng Lidocain chống định cho thú nhạy cảm thuốc tê nhóm amid, thú mắc bệnh gan, sung huyết tim, shock, suy giảm hô hấp Sự quá liều Trên chó, mức lidocaine huyết >8?g/ml xuất các triệu chứng ngộ độc bao gồm: thất điều vận động, chứng giật cầu mắt, giảm huyết áp, liều cao làm suy giảm chức hệ tuần hoàn Co giật bị kích thích có thể điều trị diazepam barbiturate tác động ngắn Tương tác thuốc Sử dụng đồng thời lidocaine với cimetidine propranolol tăng hiệu tăng nồng độ lidocaine huyết Các thuốc chống chứng loạn nhịp tim khác procainamide, quinidine, propranolol, phenytoin phối hợp với lidocaine có thể hổ trợ tương phản tác dụng trên tim và độc tính có thể gia 68 (69) tăng Phenytoin dùng đường tiêm tĩnh mạch với lidocain làm tăng suy tim Liều cao lidocaine có thể kéo dài succinylcholin gây khó thở Tiêm quá nhiều mà không kết hợp với Adrenaline thuốc hấp thu quá nhanh làm suy yếu hệ thần kinh trung ương gây buồn ngủ, có thể gây co rút cơ, hạ huyết áp, ói mửa Liều dùng Chó: Liều đầu, tiêm tĩnh mạch 2-4 mg/kg sau đó tiêm liều trì 25-80 ?g/kg (Moses, 1988) sau đó tiêm liều trì 50 ?g/kg - 2-3 mg/kg tiêm chậm tĩnh mạch, dùng liều lặp lại sau 10-15 phút, liều lặp lại tối đa 8mg/kg khoảng 10 phút Mèo: nhạy cảm với tác động hệ thần kinh trung ương lidocaine, cần thận trọng và điều trị co giật với diazepam - Liều đầu 1-1.5mg/kg , tiêm tĩnh mạch sau đó tiêm liều trì 10-40?g/kg , tiêm tĩnh mạch (Moses, 1988) - 0.5 mg/kg tiêm chậm tĩnh mạch (Miller, 1985) Ngựa: 1-1.5mg/kg, tiêm tĩnh mạch (Hilwig, 1987) Với cùng nồng độ thuốc có tác dụng nhanh và mạnh lần so với Procaine Gây tê chổ: dung dịch 0,5% thú nhỏ; 1% thú lớn Gây tê màng cứng tủy sống: – 2% thú nhỏ – 3% thú lớn (Nên dùng chung với dung dịch Adrenaline 1/100.000 để kéo dài thời gian gây tê) (4) Tetracaine Cấu trúc hoá học Tác dụng gây tê mạnh procaine gấp 16 lần tiêm tĩnh mạch độc gấp 10 lần, tác động kéo dài procain Cách dùng: Gây tê mắt: 0,5% thú nhỏ, 1% thú lớn Gây tê bề mặt màng nhày: 2% Gây tê thấm: 1% cho thú nhỏ, 2% thú lớn 69 (70) (5) Butacaine Chỉ dùng để gây tê bề mặt độc tính cao Cách dùng: gây tê bề mặt niêm mạc mắt, mũi, miệng, cuống họng: dung dịch 2% cho thú nhỏ, – 5% cho thú lớn (6) Bupivacaine, Etidocaine, Mepivacaine và Prilocaine Bupivacaine (MARCAINE) Bupivacaine có hiệu lực gấp lần lidocaine và thời gian tác động kéo dài khoảng 12 dung dịch tiêm Bupivacaine có chứa epinephrine Nó sử dụng nhiều sản khoa, ít gây tác động bất lợi trên thú sơ sinh Tuy nhiên, thuốc chống định kỹ thuật paracervical block techniques sản khoa Dung dịch Bupivacaine mạnh nồng độ 0.75%, dùng tất các thuốc sản khoa Thuốc có thể gây chết làm ngừng tim Tương tự, thuốc gây nguy hiểm tiêm tĩnh mạch để gây tê vùng Etidocaine (Duranest) Etidocaine thường dùng để ức chế thần kinh, gây tê thắt lưng gây tê đuôi Hiệu lực Etidocaine có phần thấp lidocaine thời gian tác động kéo dài khoảng 50% Mepivacaine (Carbocaine) Mepivacaine thành phẩm có thành phần không chứa chất gây co mạch Thuốc dùng gây tê 70 (71) thấm phong bế thần kinh Hiệu lực Mepivacaine gấp lần lidocaine thời gian tác động ngang Công thức Mepivacaine dùng nha khoa có chứa levonordefrin, chất gây co mạch kích thích thần kinh giao cảm Nên chú ý sử dụng vì Mepivacaine có thể qua thai với lượng lớn đó có thể gây chứng tim đập chậm cho thai nhi Cần giảm liều dùng bệnh nhân suy thận Prolicaine thường sử dụng rộng rãi nha khoa (7) Benzocaine, Chloroprocaine, Propoxycaine Benzocaine (Americaine) Benzocaine là thuốc gây tê cục tìm thấy chủ yếu OTC (over-the-counter) dùng để làm giảm đau da và khó chịu màng nhày (rám nắng, côn trùng đốt, phát ban, đau quản, đau răng…) Benzocaine là thuốc gây tê tương đối yếu so với procain Thuốc có khả gây tác động bất lợi vì thuốc dễ gây lạm dụng dùng trên vùng da rộng bị trầy xước gây dị ứng nhẹ viêm da Sản phẩm Benzocaine dạng nhũ dầu thường dùng gây tê màng nhày xoang mũi, dễ dàng bôi trơn vào các dụng cụ (ống thông tiểu, dụng cụ soi quản) Chloroprocaine (Nesacaine) Chloroprocaine là thuốc gây tê thấm và phong bế thần kinh Nó chuyển hóa nhanh procaine và thời gian tác động ngắn Vì lí trên, Chloroprocaine thường sử dụng sản khoa Chloroprocaine bị hiệu lực kết hợp với chất gây co mạch Sản phẩm Chloroprocaine có chứa chất bảo quản không dùng gây tê đuôi gây tê ngoài màng cứng 2.4 THUỐC TÁC DỤNG LÊN HỆ THẦN KINH TỰ CHỦ 2.4.1 Tổng quan hệ thần kinh tự chủ Hệ thần kinh tự chủ là loại hệ thần kinh hoạt động độc lập tương vỏ não, nó chi phối hầu hết hoạt động sống: tuần hoàn, hô hấp, tiêu hóa, chuyển hóa, niệu dục và số hoạt động nội ngoại tiết thể Phân loại: hệ thần kinh tự trị chia làm nhóm: Nhóm phó giao cảm 71 (72) Nhóm giao cảm Thần kinh phó giao cảm: xuất phát từ trung não, hành tủy, xương cùng cột sống Dây thần kinh Vagus là dây phó giao cảm chính thể Thần kinh giao cảm: xuất phát từ miền ngực, thắc lưng cột sống Nhóm phó giao cảm và giao cảm sau xuất phát phân chia và đến tận các quan, nhằm điều khiển hoạt động tất các quan thể Hai nhóm này thường có tác dụng đối nghịch nhằm giữ cho các quan hoạt động trạng thái cân Thí dụ:kích thích hệ giao cảm: tim đập nhanh kích thích hệ phó giao cảm: tim đập chậm Chất trung gian hoá học Hệ giao cảm: Adrenaline và Noradrenaline, hệ cảm ứng với nó gọi là Adrenergic Hệ phó giao cảm: Acetylcholine, hệ cảm ứng gọi là cholinergic 2.4.2 Thuốc kích thích dây thần kinh giao cảm (1) Adrenaline Cấu trúc hoá học C9H13NO3 Tính chất hóa học Adrenalin (epinephrine) là catecholamin nội sinh, nơi tiết nhiều là tủy thượng thận, hậu hạch giao cảm, mô thần kinh trung ương Adrenalin dùng làm thuốc có từ nguồn: chiết từ tủy thượng thận gia súc và tổng hợp, có màu trắng, dạng bột tinh thể Khó tan nước Bảo quản epinephrine HCl nên bảo quản vật chứa kín, tránh ánh sáng nó bị oxi hóa gặp ánh sáng và không khí Không dùng thuốc chuyển sang màu hồng, nâu kết tủa Epinephrine bị phá hủy nhanh chóng các chất kiềm và các chất có tính oxi hóa Epinephrine HCl tương hợp với các chất sau: dextran 6% dextrose 5%, dextran 6% nước muối bình thường, phức hợp dextrose –Ringer’s, phức hợp dextrose lactate Ringer’s, phức hợp muối dextrose, dextrose 2.5%, dextrose 5%, dextrose 10%, sodium lactate 1/6 M, amikacine sulphate, cimetidine HCl, dobutamin HCl, metaraminol bitartratevà verapamil HCl 72 (73) Epinephrine HCl không tương hợp với Ionosol-D-CM, Ionosol- PSL, Ionosol- PSL, Ionosol Tw/dextrose 5%, sodium chloride 5%, sodium bicarbonate 5%, aminophyllin, cephapirin sodium, hyaluronidase, mephentermin sulphate, sodium bicarbonate, wafarin sodium Dược lực học Epinephrine là chất nội sinh kích thích thụ thể ?, ? tuyến thượng thận hoạt động Nó làm giãn trơn khí quản và mống mắt, đối kháng với histamin, tăng đường huyết Nếu tiêm tĩnh mạch nó làm tăng nhịp tim và tăng áp suất máu kỳ tâm thu Chỉ định Dùng điều trị chứng quá mẫn và làm khôi phục hoạt động tim, còn dùng kết hợp gây tê để kéo dài tác dụng Dược động học Thuốc chuyển hóa nhanh qua dày-ruột và gan không có hiệu quan này, nó không qua hàng rào máu não qua thai và phân phối vào sữa Thuốc chuyển hóa gan và mô khác enzyme monoamin oxidase và catecho - O methyltransferase thành chất chuyển hóa không còn hoạt tính Chống định Không dùng gây tê tai, ngón chân vì có thể gây hoại tử và tróc da Dược lực học Trong gây tê: kéo dài thời gian gây tê tác dụng co mạch, thường phối hợp với thuốc tê theo tỉ lệ phần thuốc tê với phần dung dịch adrenalin 1/10.000 trường hợp gây tê thấm Cầm máu chổ: phun vào màng nhày mũi mô nồng độ 1/20.000 cho thú nhỏ, 1/10.000 cho thú lớn Chống shock phản ứng quá mẫn tức khắc Chích da nồng độ 1/1.000: 0,5 ml/ heo Chống ngừng tim: nồng độ 1/1.000 chích thẳng vào tim: từ 0,5- 1ml / thú Liều dùng Tiêm da, tiêm bắp (dung dịch 1/10.000) Ngựa, bò: 20 – 80 ml Cừu, heo: 10 – 30 ml Chó, mèo: – ml Tiêm tĩnh mạch (dung dịch 1/10.000) Liều cấp từ 1/5 đến ½ liều chích bắp 73 (74) (2) Phenylephrine HCl Cấu trúc hoá học C9H13NO2 Tính chất hóa học Là amin kích thích receptor ?-adrenergic thần kinh giao cảm, Phenylephrine HCl có vị đắng, không mùi, màu trắng, dạng tinh thể, nhiệt độ tan chảy 145-146oC, tan tự nước và alcohol Bảo quản/ tính ổn định/ tính tương hợp Bảo quản tránh ánh sáng, không sử dụng dung dịch đã chuyển sang màu nâu kết tủa Phenylephrine HCl tương hợp với các dung dịch tiêm tĩnh mạch và các chất sau: chloramphenicol sodium succinate, dobutamin HCl, lidocaine HCl, potassium chloride và sodium bicarbonate Phenylephrine HCl không tương hợp với các muối Fe, tác nhân oxi hóa và kim loại Dược lực học Ở liều điều trị, phần lớn Phenylephrine HCl tác động chủ yếu lên thụ thể ?- adrenergic phía sau synapse, tác động không đáng kể trên ?-adrenergic Chỉ dùng liều cao, ?-adrenergic tác động Tác động quan trọng Phenylephrine HCl tiêm tĩnh mạch bao gồm: co mạch ngoại biên làm tăng áp suất máu kỳ tâm trương và tâm thu, ít làm giảm công suất tim và tăng thời gian lưu thông Hầu hết mạch đệm bị co lại (nội tạng gần thận, phổi, da) lưu lượng máu mạch vành tăng lên Tác động Phenylephrine lên thụ thể ? gây co thắt tử cung và co mạch máu tử cung Sử dụng/chỉ định Phenylephrine HCl dùng điều trị chứng giảm huyết áp và shock, thuốc có đặc tính kích thích tim nhiên đặc tính này thường gây tác dụng không mong muốn bệnh nhân gây mê (halothane) dùng các loại thuốc gây nhạy cảm tim Phenylephrine HCl dùng điều trị giảm huyết áp trường dùng các thuốc khác quá liều đặc tính gây giảm huyết áp các thuốc phenothiazine, thuốc ức chế adrenergic, thuốc ức chế hạch 74 (75) (ganglionic) Phenylephrine HCl dùng điều trị giảm huyết áp barbiturate thuốc làm êm dịu thần kinh trung ương còn tranh luận Phenylephrine HCl còn có tác động kéo dài hiệu gây tê cột sống Phenylephrine HCl còn dùng nhãn khoa Dược động học Thuốc chuyển hóa nhanh qua đường tiêu hóa sau uống và tác động trên tim mạch không đạt dùng đường uống Khi tiêm tĩnh mạch, hiệu làm tăng huyết áp xuất và kéo dài 20 phút Hiệu làm tăng huyết áp bắt đầu xuất sau tiêm bắp khoảng 10 phút và kéo dài Thuốc chuyển hóa gan và hiệu nó bị giới hạn hấp thu vào mô Chống định/chú y Chống định cho bệnh nhân tăng huyết áp nghiêm trọng, tim đập nhanh Chú ý dùng thuốc trên thú già yếu, cường giáp Bất lợi/cảnh báo Loạn nhịp tim, nên kiểm tra huyết áp thường xuyên để tránh cao huyết áp Hoại tử và tróc da xung quanh vùng tiêm, dùng dung dịch phentolamin 5-10 mg/110-15ml nước muối bình thường tiêm vào xung quanh vùng da bị hoại tử Quá liều Quá liều phenylephrine có thể gây tăng huyết áp, co giật, ói mửa, nhịp ngoại tâm thu, xuất huyết não Điều trị tăng huyết áp cách tiêm phentolamin (chất ức chế thụ thể ?), điều trị loạn nhịp tim propranolol (thuốc ức chế thụ thể ?) Tương tác thuốc Phenylephrine có thể gây loạn nhịp tim dùng đồng thời với thuốc gây mê bay halothane thuốc trợ tim (digitalized) Khi dùng chung với các thuốc giục đẻ, ảnh hưởng làm tăng huyết áp có thể gia tăng Atropin ngăn chặn phản ứng tim đập chậm phenylephrine gây Các chất ức chế MAO (monoamin oxidase inhibitors) không nên sử dụng kết hợp với phenylephrine vì làm tăng huyết áp mạnh - Liều lượng: chó mèo 0.15mg/kg, IV 1mg, IM; ngựa 5mg, IV (3) Isoproterenol HCl Cấu trúc hoá học 75 (76) C11H17NO3 Tính chất hóa học Isoproterenol HCl còn gọi là isoprenalin HCl, là chất tổng hợp ?-adrenergic, màu trắng, dạng bột tinh thể, tan tự nước, ít tan alcohol Bảo quản/tính ổn định/tính tương hợp Isoproterenol HCl cần bảo quản nhiệt độ phòng, tránh ánh sáng, không khí , nóng Dung dịch Isoproterenol HCl chuyển sang màu hồng màu nâu dung dịch có lẫn chất kiềm, kim loại dung dịch không đậy kín Không nên sử dụng đã đổi màu kết tủa Nếu Isoproterenol HCl trộn lẫn các dung dịch các thuốc tạo thành hỗn hợp có pH >6 thì các hỗn hợp nên sử dụng Isoproterenol HCl tương hợp với các dung dịch tiêm tĩnh mạch (ngoại trừ sodium bicarbonate 5%) và các thuốc sau: calcium chloride/gluceptate, cephalothin sodium, cimetidine HCl, dobutamine HCl, heparine sodium, magiesium sulphate, multivitamine infusion, netilmycine sulphate, oxytetracycline HCl, potassium chloride, succinylcholine chloride, tetracycline HCl, verapamil HCl Isoproterenol HCl không tương hợp với sodium bicarbonate và aminophylline Dược lực học Isoproterenol là chất chủ vận tổng hợp ?1 và ?2-adrenergic, tác động không đáng kể đến ? – adrenergic liều điều trị Hoạt động giải phóng adrenalin (adrenergic) Isoproterenol là kết việc kích thích sản xuất AMP-vòng Tác động chủ yếu Isoproterenol là làm giãn trơn khí quản, giãn mạch ngoại biên, hệ xương Ngoài ra, Isoproterenol còn làm ngăn chặn giải phóng hisamin các kháng nguyên trung gian (antigen-mediated) và làm chậm giải phóng các chất gây quá mẫn (SRS-A) Hiệu huyết động học bao gồm: giảm đề kháng tổng số ngoại biên (total peripheral), tăng công suất tim, tăng lượng máu từ tĩnh mạch trở tim Dược động học Isoproterenol dễ bị hoạt tính vào đường tiêu hóa Đặt thuốc lưỡi không chắn thuốc hấp thu, hiệu thường thấy sau 30 phút Tiêm tĩnh mạch cho hiệu tức thời có kéo dài khoảng vài phút không tiếp tục cấp thuốc Thuốc chuyển hóa gan và các mô khác enzyme catechol –O-methyltransferase tạo thành chất chuyển hóa hoạt tính 76 (77) thấp Sử dụng/chỉ định Isoproterenol sử dụng chủ yếu điều trị co thắt phế quản cấp tính, loạn nhịp tim (phong bế hoàn toàn nút AV), kết hợp chống shock Chống định/ chú y Isoproterenol chống định bệnh nhân mắc chứng tim đập nhanh nút AV bị phong bế trúng độc glycoside trên tim, loạn nhịp tâm thất, thiếu máu mạch vành, cường giáp, bệnh thận, tăng huyết áp, tiểu đường Bất lợi/ cảnh báo Isoproterenol có thể làm tim đập nhanh, khó chịu, rùng mình, dễ bị kích thích, đau đầu, thể suy yếu, ói mửa Do Isoproterenol có thời gian tác động ngắn vì tác động bất lợi thường không nguy hiểm và không đòi hỏi phải ngưng điều trị cần giảm liều cần pha loãng Isoproterenol gây loạn nhịp tim nhiều so với dopamine và dobutamine vì sử dụng điều trị các bệnh tim Quá liều Triệu chứng đầu tiên quá liều là tăng huyết áp, sau đó huyết áp giảm xuống, nhịp tim tăng và các dấu hiệu loạn nhịp tim khác Nếu tim đập nhanh kéo dài, điều trị chất phong bế ?-adrenergic (nếu bệnh nhân không mắc chứng liệt phế quản) Tương tác thuốc Không kết hợp Isoproterenol với các amin kích thích thần kinh giao cảm (epinephrine) vì làm tăng hiệu tác động và gây độc Propranolol (hoặc các chất phong bế ?-adrenergic khác) có thể đối vận hiệu Isoproterenol trên tim, giãn phế quản và giãn mạch chúng ngăn chặn tác động Isoproterenol trên ?- adrenergic Các chất phong bế ?-adrenergic có thể kết hợp để điều trị chứng tim đập nhanh Nếu Isoproterenol sử dụng kết hợp với các thuốc gây nhạy cảm tim (halothane, digoxin) nên theo dõi các dấu hiệu loạn nhịp Tăng huyết áp Isoproterenol dùng kết hợp với các thuốc giục đẻ (oxitoxic agent) Isoproterenol kết hợp với thuốc lợi tiểu (furosemic) ảnh hưởng đến nhịp nhàng nhịp tim vì tăng nguy loạn nhịp Sử dụng đồng thời Isoproterenol và Theophylline tăng gây độc trên tim (cardiotoxic) Liều lượng Chó a) ngăn ngừa tim đập chậm, phong bế hoàn toàn nút AV: 0.4mg 250ml D5W nhỏ giọt tĩnh mạch có hiệu 0.04-0.08?g/kg/phút, truyền tĩnh mạch 0.1-0.2 mg, tiêm bắp 77 (78) 0.4mg 250ml D5W, tiêm chậm tĩnh mạch b) co khí quản: 0.1-0.2 mg, tiêm tĩnh mạch da Mèo a) ngăn ngừa tim đập chậm, phong bế hoàn toàn nút AV: liều dùng tương tự trên chó b) suyễn: 0.2 mg 100ml D5W, tiêm tĩnh mạch 0.004-0.006mg, tiêm bắp Ngựa: điều trị giãn phế quản thời gian ngắn: 0.2mg 50 ml dung dịch muối và truyền tĩnh mạch 0.4?g/kg Cần có dụng cụ theo dõi nhịp tim liên tục và ngưng dùng thuốc nhịp tim tăng gấp đôi bình thường 2.4.3 Thuốc liệt giao cảm Là thuốc có tác dụng phong bế hiệu dây thần kinh giao cảm, hay nói cách khác là phong bế tác động kiểu adrenaline Tác dụng: dãn mạch - hạ huyết áp Các loại thuốc liệt giao cảm ít ứng dụng thú y (1) Phentolamin Dược động học Thuốc hấp thu qua đường dày ruột, bài thải nhanh qua thận Khi dùng đường uống, thuốc không đạt nồng độ tối đa máu kết điều trị không cao Do đó thuốc dùng đường ngoại tiêu hóa Dược lực học Phentolamin phong bế receptor ?1 và ?2 Receptor ?1 tìm thấy phía sau synapse trên các quan đáp ứng kích thích, đáp ứng gián tiếp bao gồm co mạch và giãn đồng tử Khi chúng bị phong bế, xảy tác dụng ngược lại Receptor ?2 tìm thấy chủ yếu phía trước synapse điểm cuối cùng dây thần kinh adrenergic Sự kích thích receptor ?2 làm ức chế giải phóng norepinephrine từ thần kinh đã hoạt hóa Do tính phong bế các receptor nên phentolamine tăng giải phóng norepinephrine Tác động trên tim mạch: phentolamin phong bế tác động các receptor, kích thích giải phóng norepinephrine và epinephrine gây dãn các tiểu động mạch, huyết áp đề kháng tổng số ngoại biên giảm thấp Mức độ suy giảm huyết áp nhiều hay ít tùy thuộc vào cường độ (tone) dây thần kinh giao cảm cấp thuốc Bình thường, tư nằm nghiêng (người), cường độ giao cảm thấp, huyết áp giảm ít Khi cường độ giao cảm cao, ví dụ tư đứng, kết hợp dùng chất co mạch liều cao (kích thích receptor ?), huyết áp giảm nhiều Khả làm giảm huyết áp phentolamine có hiệu bệnh nhân tư đứng Tư đứng làm cho bệnh nhân khởi động các phản ứng cách nhanh chóng từ đó giúp hoạt hóa hệ thần kinh giao cảm, gây co mạch để ngăn máu từ khối chung (pooling) thể xuống chân 78 (79) Khi có mặt phentolamine, dây thần kinh giao cảm hoạt hóa các mạch máu không thể co lại vì các receptor ? thần kinh giao cảm đã bị phong bế Máu từ khối chung xuống chân, huyết áp giảm cách nhanh chóng và làm giảm lưu lượng máu não Khi điều này xảy ra, bệnh nhân bị choáng và mê sảng (light-headed) và ngất xỉu Điều này giống tác động làm giảm huyết áp thể giữ tư đứng mà không di chuyển thời gian dài Tác động gián tiếp trên tim: phentolamin không ảnh hưởng cách trực tiếp đến mặt chính chức tim; đó là vai trò receptor ?1 Tuy nhiên, phentolamine làm cho huyết áp thấp bình thường làm hoạt hóa phản ứng quan nhận cảm áp (baroreceptor) và dây thần kinh giao cảm hoạt động; gián tiếp làm tăng nhịp tim và co tim Phentolamine phong bế hoạt động receptor ? phía trước (?2) ngăn cản sinh lý “ức chế phản hồi” (feedback inhibition) giải phóng norepinephrine Khi số lượng norepinephrine tăng lên làm tăng kích thích tim Tác động khác: tác động trực tiếp khác phentolamine tạo phong bế receptor ?,bao gồm hẹp đồng tử, tăng chảy nước mắt, tăng tiết acid dịch vị và tăng nhu động ruột Tất tác động trên cho thấy phentolamine cạnh tranh hoạt động đối giao cảm trên quan đích Phong bế receptor ? làm giảm xuất tinh Chỉ định lâm sàng/đường cấp Phentolamine dùng chủ yếu để tác động đến mạch máu; hạn chế tăng phần u lõi thượng thận (pheochromocytoma), điều trị thoát mạch chất gây co mạch (norepinephrine) Tiêm truyền tĩnh mạch là đường cấp thông dụng nhất, tiêm bắp gây đau Phentolamine tiêm da để ngăn ngừa thoát mạch các chất gây co mạch Tác dụng phụ/bất lợi/ chống định Tác dụng phụ trên tim mạch: phentolamine các chất phong bế receptor ? gây tác dụng phụ nghiêm trọng đến tim mạch Gây giảm huyết áp tư đứng liều thông thường Liều cao gây giảm huyết áp và tăng nhịp tim Thuốc phong bế receptor ? có khả giảm huyết áp nhiều các nhóm thuốc khác Giảm huyết áp có thể gây thiếu máu cục tim có thể dẫn đến nhồi máu tim, đặc biệt bệnh nhân mắc bệnh động mạch vành Phentolamine chống định bệnh nhân đã trải qua lần đột quỵ Có thể xảy tổn thương não tăng huyết áp tăng quá mức, nhiên huyết áp giảm gây nguy hiểm, giảm lưu lượng máu não va tăng nhồi máu não Tương tác thuốc Phentolamine kết hợp với các thuốc chống cao huyết áp khác alcohol huyết áp giảm thấp làm tăng nhịp tim kết hợp với chất chủ vận kích thích thần kinh giao cảm tác động receptor ? (epinephrine và các chất gây dãn phế quản) 79 (80) Quá liều/ độc tính Quá liều các thuốc phong bế receptor ? có thể gây giảm huyết áp nghiêm trọng và phản xạ kích thích tim dẫn đến shock, loạn nhịp tim, nhồi máu tim Điều trị cách dùng phenylephrin methoxamine, norepinephrine (2) Phenoxybenzamine HCl Cấu trúc hoá học C18H22ClNO Tính chất hóa học Là chất phong bế receptor ?, phenoxybenzamine có màu trắng, không mùi, dạng bột tinh thể, nhiệt độ tan chảy là136-141oC, pKa = 4.4, hòa tan nước (40mg/ml) và alcohol (167mg/ml) Dược lực học Phenoxybenzamine phong bế receptor ? không cạnh tranh tuần hoàn (circulating) epinephrine và norepinephrine Tác động phenoxybenzamine mô tả là “chất hóa học cắt dây thần kinh giao cảm” (chemical sympathectomy) Không tác động đến receptor ? thần kinh đối giao cảm Phenoxybenzamine làm tăng lưu lượng máu đến da, lưu lượng máu não hệ xương chưa biết Phenoxybenzamine làm ức chế dãn đồng tử, co mi mắt và co màng nháy (loài cầm) Chỉ định/sử dụng Phenoxybenzamine sử dụng trên chủ yếu trên thú nhỏ (chó, mèo) để điều trị chứng tăng trương lực vòng bàng quang, điều chỉnh trạng thái hoạt động vòng Phenoxybenzamine kết hợp để điều trị cao huyết áp trước giải phẫu u lõi thượng thận (pheochromocytoma) kết hợp điều trị nhiễm độc nội sinh Ở ngựa, Phenoxybenzamine dùng để điều trị viêm móng giai đoạn đầu và xử lý chế tiết tiêu chảy Dược động học Thông tin dược động học thuốc này thú y chưa rõ Ở người, Phenoxybenzamine hấp thu khác từ đường tiêu hóa với giá trị sinh học từ 2030%.Khởi đầu tác động Phenoxybenzamine chậm (vài giờ) và tăng dần vài ngày sau đó Hiệu kéo dài 3-4 ngày mặc dù không tiếp tục cấp thuốc 80 (81) Phenoxybenzamine hòa tan lipid và có thể tích lũy mô mỡ thể Phenoxybenzamine có qua và sữa mẹ hay không thì chưa biết Thời gian bán hủy thuốc khoảng 24 Thuốc chuyển hóa và bài thải qua nước tiểu và qua mật Chống định Phenoxybenzamine chống định trên ngựa có dấu hiệu đau bụng (colic) và bệnh nhân có dấu hiệu giảm huyết áp Theo Labato (1988), không dùng Phenoxybenzamine cho chó bị tăng nhãn áp tiểu đường Phenoxybenzamine sử dụng chú ý bệnh nhân bị suy tim các bệnh tim khác Phenoxybenzamine có thể làm tim đập nhanh; có thể gây hư hại thận xơ cứng động mạch vành/não Bất lợi/cảnh báo Phenoxybenzamine phong bế receptor ? gây các tác động bất lợi, bao gồm: giảm huyết áp, tăng huyết áp, hẹp đồng tử, tăng áp lực bên mắt (intraocular), tim đập nhanh, ức chế xuất tinh, xung huyết xoang mũi, suy nhược, choáng váng và ảnh hưởng dày ruột (buồn nôn, ói mửa) và có thể gây táo bón ngựa Quá liều Dấu hiệu quá liều bao gồm: choáng váng, ngất, tim đập nhanh, ói mửa, gây chết shock Rửa dày là cách điều trị tốt Cần dùng thuốc để điều trị giảm huyết áp Epinephrine chống định và hầu hết các thuốc gây co mạch khác không có hiệu để thay đổi hoàn toàn tác động phong bế receptor ? Nếu các triệu chứng trên xảy mức độ nghiêm trọng có thể dùng norepinephrine (levarterenol) tiêm tĩnh mạch Tương tác thuốc Phenoxybenzamine đối vận hiệu các thuốc kích thích thần kinh giao cảm (receptor ?) (phenylephrine) Nếu kếp hợp với thuốc có tác động trên receptor ?, ? (epinephrine) làm giảm huyết áp nghiêm trọng, dãn mạch, tim đập nhanh Liều dùng Chó Điều trị phản xạ: a) 5-15mg, PO 1lần/ngày b) liều đầu 10mg, PO 1lần/ngày; chóù không đáp ứng với thuốc sau ngày thì có thể tăng liều 10mg,PO liều cách 12 Nếu sau ngày mà không đáp ứng với thuốc thì tăng liều lên 10mg, PO liều cách Điều trị tăng áp trước giải phẫu u lõi thượng thận: a) 0.2-1.5mg/kg, PO khoảng 14 ngày trước giải phẫu Dùng liều thấp và tăng dần 81 (82) huyết áp giảm mong muốn Propranolol có thể kết hợp để điều chỉnh loạn nhịp tim và tăng huyết áp (0.15-0.5mg/kg, PO) Chất phong bế receptor ? có thể kết hợp với phenoxybenzamine trường huyết áp tăng nghiêm trọng Mèo: điều trị phản xạ: 0.5mg/kg, PO 1lần/ngày Ngựa: a) 0.66mg/kh 500 ml nước muối, IV b) 1.2mg/kg, PO c) 200-600mg, liều cách 12 để điều trị tiêu chảy nhiều nước (3) Propranolol HCl Cấu trúc hoá học C16H21NO2 Tính chất hóa học Là thuốc ức chế không đặc trưng receptor ?-adrenergic, Propranolol HCl có vị đắng, không mùi, màu trắng, dạng bột, pKa = 9.45, nhiệt độ tan chảy khoảng 161oC, hòa tan nước và alcohol (1g/20ml) Ở pH 4-5, dung dịch propranolol phát huỳnh quang Bảo quản/ tính ổn định/tính tương hợp Nên bảo quản nhiệt độ phòng (15-30oC) và tránh ánh sáng Dung dịch propranolol bị phân hủy nhanh chóng pH kiềm Dung dịch tiêm propranolol có thể tương hợp với D5W, 0.9% sodium chloride, lactated Ringer’s, dobutamin HCl, verapamil HCl và benzquinamide HCl Dược lực học Propranolol phong bế receptor ?1 và?2- adrenergic trên tim, phế quản, trơn mạch máu Propranolol không có chất hoạt động kích thích thần kinh giao cảm Ngoài ra, Propranolol giữ tính ổn định màng (giống quinidine) ảnh hưởng chủ yếu đến hoạt động tim và dẫn đến suy tim Tác dụng thứ yếu Propranolol trên tim mạch bao gồm: giảm nhịp tim, giảm tính truyền nút AV, giảm công suất hoạt động tim, giảm nhu cầu O2 tim, giảm lưu lượng máu đến thận và gan, giảm huyết áp, ức chế hiệu kích thích tim đập nhanh isoproterenol Ảnh hưởng điện sinh lý học (electrophysiologic) trên tim bao gồm: giảm tính tự động, không ảnh hưởng đến tốc độ dẫn truyền 82 (83) Ngoài ra, còn có hiệu làm tăng sức đề kháng đường hô hấp (đặc biệt là bệnh nhân bị thắt phế quản), ngăn ngừa chứng đau nửa đầu, tăng hoạt động tử cung, giảm kết tập tiểu cầu, tăng tuần hoàn bạch cầu ưa acid Dược động học Propranolol hòa tan lipid và qua hàng rào máu não cách nhanh chóng Thể tích phân phối 3.3-11L/kg chó Propranolol qua thai và vào sữa với lượng nhỏ Ở người, khoảng 90% Propranolol liên kết với protein huyết tương Propranolol chuyển hóa phần lớn gan Chất chuyển hóa hoạt động, 4-hyroxypropranolol, đồng hóa sau dùng qua đường uống Khoảng 1% liều bài thải không bị biến đổi nước tiểu Thời gian bán hủy thuốc trên chó 0.77-2 Sử dụng/chỉ định Trong thú y, Propranolol dùng để chữa trị chứng loạn nhịp tim, Propranolol cải thiện bệnh lý trên tim (hypertrophic), điều trị chứng cao huyết áp, điều trị các dấu hiệu kết hợp u lõi thượng thận và bệnh tuyến giáp (thyrotoxicosis) Propranolol hấp thu tốt qua đường uống, chuyển hóa bước đầu gan làm giảm giá trị sinh học thuốc khoảng 2-27% chó Chống định/chú ý Propranolol chống định bệnh nhân nhạy cảm với nhóm thuốc này, phong bế tim nhiều độ, bệnh tim, tim đập chậm, co khí quản Propranolol chống định bệnh nhân giảm glucose huyết Propranolol có thể gây tăng giảm glucose huyết, đó nên chú ý sử dụng cho bệnh nhân bị bệnh tiểu đường Propranolol có thể che giấu các dấu hiệu bệnh tuyến giáp trên lâm sàng propranolol sử dụng để điều trị các dấu hiệu bệnh này Propranolol sử dụng chú ý với thuốc trợ tim bệnh nhân bị nhiễm độc thuốc trợ tim gây tim đập chậm đến mức nguy hiểm Bất lợi/cảnh báo Bất lợi thường xảy bệnh nhân già yếu, bệnh bù (decompensating) tim cấp tính Bất lợi lâm sàng bao gồm: tim đập chậm, gây chết, suy nhược, giảm tính dẫn truyền nút AV, giảm huyết áp, giảm đường huyết, co phế quản Bất tỉnh và tiêu chảy thường thấy trên chó Thuốc có thể gây nghiện dùng lâu dài Quá liều Quá liều thường gây giảm huyết áp tim đập chậm Những dấu hiệu khác bao gồm: co giật, co thắt phế quản, giảm đường huyết, suy hô hấp, phù phổi, loạn nhịp khác ( đặc biệt phong bế 83 (84) nút AV) suy tim Rữa dày kết hợp dùng than hoạt tính để giải độc quá liều Bổ sung chất điện giãi, glucose, máy theo dõi nhịp tim, nhịp hô hấp, huyết áp (nếu có thể) Dùng các dịch truyền các thuốc làm tăng huyết áp để điều trị giảm huyết áp Dùng atropin để điều trị tim đập chậm Nếu atropin không có hiệu quả, thay isoproterenol Nên dùng máy điều hòa nhịp để kết hợp điều trị Dùng thuốc trợ tim glycosides, thuốc lợi tiểu và cung cấp O2, cần thiết có thể tiêm tĩnh mạch aminophylline Glucagon (5-10mg, IV) có thể làm tăng nhịp tim và huyết áp; hạn chế ảnh hưởng gây suy tim propranolol Điều trị co giật có thể dùng diazepam, IV Tương tác thuốc Propranolol có thể phong bế hoạt động các thuốc kích thích thần kinh giao cảm (epinephrine, phenylpropranolamine) kết hợp với thuốc tê (anesthetic agents) gây suy tim (cơ tim) Phenothiazines phối hợp với Propranolol làm giảm huyết áp nghiêm trọng Thyroides hormone có thể làm giảm hiệu các thuốc phong bế receptor ? Cần giảm liều Propranolol đã điều trị khởi đầu với methimazole propylthiouracil Cimethidin làm giảm chuyển hóa proranolol làm tăng lượng proranolol máu Furosemide và hydralazine làm tăng hiệu proranolol Tác dụng tubocurarine và succinylcholine có thể ảnh hưởng đến hiệu điều trị proranolol Gây cảm ứng các enzyme gan phenobarbital, rifambin hay phenytoin có thể tăng chuyển hóa proranolol Proranolol có thể kéo dài tác dụng làm giảm đường huyết insulin Hiệu theophylline (giãn phế quản) có thể ngăn chặn Proranolol Nên chú ý phối hợp các thuốc phong bế receptor ? với thuốc phong bế kênh Ca (calcium channel blockers) Liều dùng Chó a) 0.02-0.06 mg/kg, IV, tiêm chậm 0.2-1mg/kg, PO b) Loạn nhịp tim: chó nhỏ 2.5-20mg, PO, liều cách 8-12 Chó trung bình, lớn: 10-40mg, PO Chó lớn hơn:40-80mg, PO, liều cách 8-12 c) Giảm huyết áp: 2.5-10mg, PO Mèo a) 0.04mg/kg, IV b) Giảm huyết áp: 2.5-10mg, PO c) Cường tuyến giáp: 2.5mg, PO d) Loạn nhịp tim: 2.5 mg, PO, liều cách 12-24 Ngựa a) 0.1-0.3 mg/kg, IV, lần/ngày b) Đường uống: ngày thứ 1&2:175mg; ngày 3&4: 275mg; ngày 5&6: 350mg Tiêm tĩnh mạch ngày thứ 1&2: 25mg; ngày 3&4: 50mg; ngày 5&6: 75mg 84 (85) 85 (86) (4) Atenolol Cấu trúc hoá học Tính chất hóa học Là thuốc phong bế ?-adrenergic Atenolol có màu trắng, dạng bột tinh thể Ở 37oC, 26.5mg Atenolol hòa tan ml nước Dược lực học Atenolol là thuốc đặc trưng phong bế tương đối receptor ?1 Ở liều cao, Atenolol tính phong bế ?1 mà xảy phong bế ?2 Atenolol không có chất kích thích thần kinh giao cảm pindolol và không có hoạt tính ổn định màng giống pindolol hay propranolol Tác động thứ cấp atenolol trên tim mạch bao gồm: giảm nhịp tim, dẫn truyền AV giảm, giảm nhu cầu oxy cho tim, giảm huyết áp, hạn chế tăng nhịp tim isoproterenol Sử dụng/chỉ định Do tương đối an toàn để sử dụng cho thú bị liệt phế quản, altenolol thường chọn propranolol Có hiệu loạn nhịp trên tâm thất, tâm thất co bóp sớm, tăng huyết áp và điều trị triển dưỡng (hypertrophic) trên tim mèo Dược động học Ở người, khoảng 50-60% liều uống hấp thu Tuy nhiên thuốc hấp thu nhanh Điểm đặc trưng là thuốc liên kết thấp với protein huyết tương và phân phối tốt đến hầu hết các mô Altenolol ít hòa tan lipid và không giống với propranolol, lượng nhỏ atenolol phân phối vào hệ thần kinh trung ương, Altenolol qua thai và nồng độ thuốc sữa cao các nơi khác tìm thấy huyết tương Biến đổi sinh học Altenolol gan thấp; khoảng 40-50% Altenolol bài thải còn hoạt tính nước tiểu và phần còn lại chủ yếu bài thải qua phân (dạng còn hoạt tính, thuốc không hấp thu) Thời gian bài thải thuốc chó là 3.2 Chống định/ chú ý/ an toàn cho thú sinh sản Thú bị suy tim, thú nhạy cảm với thuốc nhóm này, phong bế tim lớn độ, tim đập chậm các thuốc phong bế không đặc trưng receptor ? còn chống định cho bệnh nhân bị tác dụng phụ (loạn nhịp tim) dùng các thuốc này để điều trị suy tim Chống định tương đối 86 (87) bệnh nhân bị liệt phế quản phổi, bệnh thận, giảm chức các nút dẫn truyền Ở liều cao, Altenolol có thể che giấu các dấu hiệu liên kết với giảm đường huyết Nó có thể gây giảm đường huyết tăng đường huyết và đó cần chú ý sử dụng cho bệnh nhân bị tiểu đường Altenolol có thể gây nhiễm độc tuyến giáp trên lâm sàng Altenolol thường dùng để điều trị tình trạng này Bất lợi/cảnh báo Bất lợi thường xảy thú già yếu bệnh gây bù (decompensating) nhịp tim cấp tính Bất lợi thể trên lâm sàng bao gồm: giảm nhịp tim, gây chết, suy nhược, suy yếu dẫn truyền AV, giảm huyết áp, giảm đường huyết, co phế quản (ít các thuốc phong bế ?1 khác) Bất tỉnh và tiêu chảy thường thấy chó Thuốc có thể gây nghiện dùng lâu dài Quá liều Dấu hiệu quá liều: giảm huyết áp, tim đập chậm, liệt phế quản, suy tim và giảm đường huyết Nếu uống quá liều, rửa dày kết hợp với than hoạt tính để giải độc Kiểm tra huyết áp, đường huyết Điều trị các ảnh hưởng trên tim mạch Sử dụng dịch truyền và các chất làm tăng huyết áp để điều trị giảm huyết áp Dùng atropin để điều trị tim đập chậm Nếu atropin không có hiệu quả, có thể dùng isoproterenol thận trọng Suy tim có thể dùng thuốc trợ tim glycosides Glucagon có thể làm tăng nhịp tim và huyết áp Tương tác thuốc Altenolol có thể phong bế tác dụng các thuốc kích thích thần kinh giao cảm (metaproterenol, terbutaline, epinephrine, phenylpropanolamine…) và ngược lại các thuốc này làm giảm hiệu lực altenolol Phenothiazines kết hợp với Altenolol có thể làm giảm huyết áp nghiêm trọng Furosemic và hydralazine các thuốc gây giảm huyết áp có thể tăng ảnh hưởng làm giảm huyết áp Altenolol Altenolol có thể kéo dài hiệu điều trị giảm đường huyết insulin Sử dụng đồng thời các thuốc phong bế receptor ? với các thuốc phong bế kênh Ca nên chú ý bệnh nhân có tiền sử bệnh trên tim suy tim Liều dùng Chó: Loạn nhịp tim, giảm huyết áp, nhồi máu tim: a) 12.5-50mg, lần/ngày b) 0.25-1 mg/kg, PO Mỗi liều cách 12-24 c) 6.25-25 mg, liều cách 12 e) Điều trị tăng huyết áp: 2mg/kg, 1lần/ngày 87 (88) Mèo: a) Điều trị cao huyết áp: 2mg/kg, 1lần/ngày b) Loạn nhịp tim, giảm huyết áp, nhồi máu tim: 6.25-12.5mg, PO, lần/ngày 2.4.4 Thuốc kích thích phó giao cảm (1) Pilocarpin Nitrate Cấu trúc hóa học C11H16N2O2 Tác động dược lực Trên mắt: dùng chổ gây co đồng tử, co điều tiết, tăng tạm thời nhãn áp sau đó giảm nhãn áp kéo dài Sự thu hẹp đồng tử kéo dài vài đến ngày, còn tác động trên điều tiết chấm dứt sau Trên trơn: co khí quản gây hen suyễn, tăng trương lực và vận động trơn tiêu hóa, ống dẫn tiểu, bàng quang, túi mật và ống dẫn mật Trên tuyến ngoại tiết: kích thích chảy nước bọt, nước mắt, dịch tụy, dịch vị và dịch nhày đường hô hấp Trên tim mạch: tác động trên tim mạch chưa giải thích thỏa đáng 0.1mg/kg, IV làm giảm huyết áp ngăn ngủi Nếu dùng trước liều thích hợp chất ức chế nicotin thì pilocarbin gây tăng huyết áp rõ rệt Tác dụng này bị ức chế atropin Trên thần kinh trung ương: tiêm tĩnh mạch liều nhỏ gây trạng thái thức tỉnh giống tiêm acetylcholin kích thích cấu trúc lưới Tác dụng Kích thích bài tiết nước bọt, mồ hôi Kích thích tăng trương lực dày – ruột Dùng trị bệnh chướng hơi, không tiêu, liệt cỏ, tắt lá sách Liều dùng: tiêm da Ngựa: 100 - 200 mg 88 (89) Bò: 200 - 400 mg Kích thích nhai lại, ợ hơi: 50 - 60 mg Heo: - 50 mg Chó: - 20 mg Mèo: - mg Độc tính Gây khó thở co khí quản Gây ngừng tim Tiêu chảy - đau bụng dội Giải độc thuốc đối kháng Atropin cho liều nhỏ (2) Acetylcholine (ACh) Cấu trúc hoá học Dược động học Phân tử acetate và choline là thành phần cấu tạo nên phân tử Ach nối với nối ester Nối ester này dễ dàng bị phá hủy quá trình thủy phân Khi dùng qua đường uống, ACh bị thủy phân acid dày và thuốc không hấp thu Điều này xảy với tất các thuốc kích thích thần kinh phó giao cảm ngoại trừ bethanechol Khi dùng đường ngoại tiêu hóa, ACh bị thủy phân enzyme actylcholinesterase (AChE), enzyme này có nhiều máu AchE không chuyển hóa tốt các ester khác giống ACh, vì nó còn gọi là cholinesterase Cần dùng liều cao để ACh vượt qua phân hủy AChE Các thuốc kích thích thần kinh giao cảm khác chuyển hóa các enzyme khác huyết tương gọi là nonspecific cholinesterase hay pseudocholinesterase Nhìn chung, chúng bị bất hoạt chậm và cho phép chúng tạo các tác động dược lực hữu ích Dược lực học ACh giải phóng từ hậu hạch thần kinh phó giao cảm, đáp ứng kết tương tác hóa học với receptor muscarinic Tuy nhiên, loại đáp ứng xảy tùy thuộc vào vị trí receptor Một vài đáp ứng mô tả là liệu pháp kích thích kích thích Chẳng hạn như, tuyến 89 (90) kích thích để tiết nhiều co phế quản Những đáp ứng trên các quan xem là ức chế bao gồm: chậm nhịp tim, giãn trơn tiểu động mạch Trong nhiều trường hợp, đáp ứng kích thích và ức chế có thể xảy phần khác cùng quan Ví dụ, đáp ứng loại thuốc kích thích thần kinh giao cảm, co vài bàng quang và ruột các khác thì giãn Tất đáp ứng trên bị phong bế atropin Tác động trên mắt: ACh gây co vòng móng mắt, đồng tử trở nên nhỏ Điều này gọi là tình trạng thu hẹp đồng tử Hiệu liều cao thuốc kích thích thần kinh phó giao cảm vượt qua ảnh hưởng kích thích thần kinh giao cảm gây giãn đồng tử và có thể nhìn rõ ACh gây co thể mi mắt và điều chỉnh hình dạng thủy tinh thể Co thể mi làm cho đồng tử lớn (fatter) mắt nhìn thấy điểm gần Tác động trên tim mạch: ACh tác động trực tiếp gây giãn trơn tiểu động mạch, gây giãn mạch Điều này xảy vị trí mà có khác biệt tác động kích thích phó giao cảm tự nhiên và kích thích phó giao cảm tạo thuốc Các tiểu động mạch không bị kích thích hệ thần kinh phó giao cảm và vì nó mở rộng đáp ứng kích thích thần kinh Huyết áp không giảm nhiều liều thông thường vì phản ứng quan nhận cảm áp giảm xuống, dẫn đến tăng hoạt động hệ thần kinh trung ương, bao gồm co mạch để chống giảm huyết áp Nên dùng liều cao để huyết áp giảm xuống cách đáng kể Acetylcholine giải phóng từ thần kinh phó giao cảm tác động trên tim, thần kinh phế vị, tác động trực tiếp làm giảm nhịp tim Tuy nhiên, dùng liều thấp ACh các thuốc kích thích phó giao cảm khác thì có thể làm tăng nhẹ nhịp tim Sự tăng nhịp tim có thể trung hòa cách gián tiếp phản ứng quan nhận cảm áp và hoạt hóa thần kinh giao cảm Liều cao ACh vượt qua phản ứng quan nhận cảm áp vì nhịp tim luôn luôn thấp ACh trực tiếp làm chậm dẫn truyền xung điện qua nút AV, chủ yếu là liên kết điện phối hợp co bóp tâm thất và tâm nhĩ Liều cao, phong bế phần hoàn toàn nút AV và có thể làm ngừng tim Sử dụng/chỉ định ACh thường dùng để điều trị tăng nhãn áp và rối loạn có liên quan đến mắt, bệnh đường tiết niệu Tác dụng phụ/bất lợi/chống định Tác dụng phụ thường thấy mắt và tim mạch Tác dụng phụ mắt bao gồm: tiết nước mắt quá mức, cận thị tác động thuốc trên thể mi, giảm tầm nhìn nơi có ánh sáng yếu là kết tình trạng thu hẹp đồng tử Có thể xảy đau đầu ACh chống định cho bệnh nhân viêm mống mắt cấp tính, phản ứng quá nhạy cảm khác mắt Thuốc kích thích thần kinh phó giao cảm có thể gây giảm huyết áp Choáng váng và đau đầu 90 (91) nhẹ lượng máu não thấp Giãn động mạch não có thể gây đau đầu Giảm huyết áp kết hợp tăng nhịp tim có thể làm giảm lưu lượng máu tim, tăng nhu cầu oxy tim Quá liều/ độc tính Dấu hiệu quá liều bao gồm: khó chịu xoang bụng, tiết nhiều nước bọt, đỏ da, đổ mồ hôi, buồn nôn và ói mửa Những thay đổi mắt bao gồm: thu hẹp đồng tử, chảy nước mắt Thay đổi hệ thần kinh trung ương: tình trạng không yên, hỗn loạn, lo lắng, co giật Điều trị: dùng atropin 0.6-0.8 mg, tiêm da Atropin tác động trên receptor muscarinic để phong bế hiệu ACh các thuốc kích thích phó giao cảm khác Nên chuẩn bị sẳn atropin dùng ACh, đặc biệt là dùng đường ngoại tiêu hóa Nếu tim đập chậm, giảm huyết áp, liệt phế quản nghiêm trọng có thể điều trị epinephrine Có thể dùng máy trợ tim trợ hô hấp Có thể dùng dịch truyền chất điện giải qua đường ngoại tiêu hóa (3) Bethanechol Bethanechol (URECHOLIN) có hiệu kích thích phó giao cảm cấp qua đường uống, có thể dùng dung dịch vô trùng tiêm da, bethanochol tác động tốt đến bàng quang và đường tiêu hóa, tác động nhẹ trên tim mạch Hầu thuốc không có khả kích thích receptors nicotinic-receptors ACh tìm thấy hạch thần kinh tự trị và tế bào xương Một lượng nhỏ bethanochol thải vào sữa mẹ Chỉ định Bethanechol định điều trị bí tiểu cấp tính (bí tiểu không tắc nghẽn học làm nước tiểu không thoát được) Trạng thái này có thể xảy bàng quang trở nên kém hoạt động sau giải phẫu sơ sinh rối loạn gây kích thích thần kinh không thỏa đáng bàng quang Khi đáp ứng thỏa đáng làm tăng lượng nước tiểu, hoạt động bàng quang trở lại trạng thái bình thường thì không nên tiếp tục dùng bethanechol (nhất là dùng đường tiêm) Bệnh nhân thời gian hồi phục sau giải phẫu đường tiết niệu đường tiêu hóa không nên dùng bethanechol các thuốc kích thích thần kinh phó giao cảm thông thường khác Nếu không các cấu trúc bị kích thích gây tổn thương vật lý Bethanechol sử dụng để hạn chế liệt ruột sau giải phẫu tắc ruột Nên tiêm da khoảng 1-2 sau ăn để tránh gây buồn nôn, ói mửa, chứng chuột rút (cramping) Khôg tiêm bắp, tiêm tĩnh mạch Cần theo dõi bệnh nhân khoảng 10 phút sau tiêm để kiểm tra đáp ứng Atropin dùng để chống lại các tác dụng phụ Không dùng bethanechol để kích thích tiểu nghi ngờ bí tiểu tắc nghẽn đường dẫn tiểu Cần kiểm tra lượng nước uống vào và thải Kiểm tra âm ruột và bắt mạch ruột định kỳ Kiểm tra xem có máu phân và nước tiểu hay không Nếu lượng nước tiểu thoát tăng lên 91 (92) khoảng 15-30 phút sau dùng bethanechol liều thông thường thì không nên tiếp tục dùng thuốc mà cần thông bàng quang Nếu liều đầu tiên không làm tăng lượng nước tiểu không nên tiếp tục dùng thuốc vật tắc nghẽn loại bỏ Nếu không lưu ý điều này có thể dẫn đến vỡ bàng quang, ống niệu Kiểm tra huyết áp, nhịp tim, đo điện tâm đồ (4) Carbachol Carbachol là thuốc kích thích phó giao cảm ít sử dụng các thuốc khác Nó có hiệu kích thích receptor nicotinic Giống bethanachol, carbachol tác động tốt đến hệ tiết niệu và tiêu hóa, trên lâm sàng thường dùng giải phẫu mống mắt (iris) và thể mi Dung dịch carbachol (ISOPTO CARBACHOL) chuyên trị bệnh mắt thường dùng để giảm áp lực bên mắt bệnh nhân bị tăng nhãn áp Trong trường hợp điều trị pilocarpine hay các phương pháp điều khác không có hiệu thì dùng Carbachol thời gian dài để điều trị tăng nhãn áp Đồng tử bị thu hẹp sau dùng thuốc 2phút và kéo dài 4-8 Carbachol tiêm vào phía trước khoang mắt thời gian giải phẫu mắt Carbachol có thể gây giật mí mắt (khâu mắt-blepharospasm) Co giật nơi khác có thể xảy thuốc hấp thu cách hệ thống Thuốc có thể gây kích thích hạch thần kinh tự động gây thay đổi khác trên tim mạch Có thể gây đau đầu, đau mắt và xung huyết kết mạc, trường hợp này nên dùng thuốc giảm đau Dùng liều và đường tiêm thích hợp giúp hạn chế các ảnh hưởng trên (5) Methacholine Methacholine (PROVOCHOLINE) sử dụng chẩn đoán đáp ứng quá mức phế quản bệnh nhân nghi bị suyễn, bệnh nhân không có biểu lâm sàng thì việc dùng Methacholine cho kết chẩn đoán rõ Ứng dụng này áp dụng trên thực tế phế quản co lại (hen) các tác nhân gây nhiễm độc muscarin (muscarinic agent) Thuốc có thể dùng dạng xông Vạch ranh giới (baseline) chức phổi đo lường đáp ứng với dung dịch bay có chứa muối và cần kiểm tra lặp lại dùng liều cao liên tục Nếu tác dụng phụ xảy bệnh nhân cần tiêm atropin, các thuốc khẩn cấp khác, O2 và phương pháp trợ hô hấp 2.4.5 Thuốc liệt phó giao cảm Thuốc liệt phó giao cảm có tác dụng ngăn Acetylcholin phát sinh hiệu trên quan dây hậu hạch phân bố đến (1) Atropin sulphate Tính chất hóa học Không màu màu trắng, không mùi, dạng bột tinh thể, hòa tan nước (1g/ 0.5ml), cồn (1g/5ml), glycerin (1g/2.5ml); dung dịch có tính acid nhẹ trung tính, bảo quản nhiệt độ 92 (93) phòng (15-30oC) Atropin sulphate dạng tiêm có thể tương hợp với các chất sau: benzquinamid HCl, butorphanol tatrate, chloromazine HCl, cimetidine HCl, dimenhydrinate, diphenhydramin HCl, dobutamin HCl, droperidol, fentanyl citrate, glycopyrrolate, hydromorphone HCl, hydroxyzine HCl, meperidine HCl, morphine sulphate, nalbuphine HCl, pentazocine lactate, pentobarbital sodium, perphenazin, prochloperazine edisylate, promazine HCl, promethazin HCl và scopalamin HCl Atropin sulphate không tương hợp với các chất sau: norepinephrine bitatrate, metaraminol, bitartrate, methohexital sodium và sodium bicarbonate Dược lực học Atropin ức chế acetylcholin chất kích thích giao cảm khác Những liều cao có thể ngăn chặn receptor nicotinic hạch thần kinh tự trị và thần kinh gặp nhau, giảm nhu động dày ruột và đường tiết niệu Liều thấp hạn chế tình trạng tiết nước bọt, tiết dịch cuống phổi và đổ mồ hôi (trừ ngựa) Liều trung bình, Atropin làm ức chế điều tiết, dãn đồng tử, tăng nhịp tim Liều cao ngăn chặn tiết dịch dày Sử dụng/ định Chỉ định chủ yếu atropin thú y bao gồm: - Dùng làm thuốc tiền mê để ngăn ngừa giảm tiết dịch đường hô hấp - Ngăn chặn không hoàn toàn nút AV - Giải độc quá liều các thuốc kích thích giao cảm ( physostigmine,…) - Giải độc photphat hữu - Ngăn tiết nước bọt - Điều trị bệnh co phế quản (bronchoconstrictive) Dược động học Atropin phân phối khắp thể sau qua đường uống, tiêm bắp, xông, đặt khí quản, sau tiêm tĩnh mạch hiệu cao trên tim sau 3-4 phút Atropin phân phối khắp thể, vào não, qua thai và lượng nhỏ có thể vào sữa Chuyển hóa gan và bài thải qua nước tiểu, khoảng 30% thuốc còn hoạt tính nước tiểu Dược lực học Thay đổi theo liều dùng, liều nhỏ (0,5-1mg) ảnh hưởng đến tiết dịch đường hô hấp và nước bọt Liều lớn 2mg tác động lên mi mắt, tim Liều lớn tác động lên bàng quang và tiêu hóa, sau cùng tác động đến bài tiết dịch vị Trên hệ thần kinh: kích thích nhẹ hô hấp tác động nhẹ lên hệ thần kinh trung ương 93 (94) Trên tim mạch: Liều điều trị thông thường không ảnh hưởng đến tim mạch Tuy nhiên trường hợp tim bị ức chế dây thần kinh Vagus bị tác động Ammoniac Chloroform, Nicotine… Atropin có tác dụng làm tăng nhịp tim tác động làm ức chế dây thần kinh Vagus Trên khí quản Hệ phó giao cảm có tác động làm tăng tiết chất nhày, co rút phế quản Atropin phong bế xung động thần kinh phó giao cảm, đó làm dãn phế quản, giảm bài tiết chất nhày, đó thường sử dụng trường hợp shock dùng thuốc (gây co thắt phế quản) Trên dày - ruột Atropin phong bế hiệu ứng làm co thắt trơn Acetylcholin, làm giảm nhu động ruột, chống co thắt ruột, đó đôi sử dụng trường hợp đau bụng co thắt ruột, tiêu chảy quá nặng gây nước Chống định Atropin chống định bệnh nhân bị tăng nhãn áp, nhạy cảm với thuốc kháng cholinergic, tim đập nhanh, thiếu máu cục tim, xuất huyết cấp tính, bệnh gây cản trở tiêu hóa, loét dày Sử dụng chú ý trên ngựa vì có thể làm giảm nhu động ruột và gây đau bụng trên động vật nhạy cảm Tác dụng Ngăn cản tương tác acetylcholin và nơi tiếp thu trên tế bào hiệu ứng Độc tính Triệu chứng ngộ độc: Khô miệng, khát nước Khó nuốt Táo bón Tim đập nhanh, thở nhanh - sâu Rối loạn vận động Run Co giật Suy yếu hô hấp - chết Giải độc Atropin: Nếu ngộ độc qua đường uống: dùng thuốc gây ói mữa, kết hợp rửa dày Nếu ngộ độc qua đường tiêm da: dùng các loại thuốc tác động kiểu choline để giải độc morphin chlohydrate tiêm da để giải độc Atropin Áp dụng lâm sàng 94 (95) Chữa phù phổi gia súc Giảm co thắt khí - phế quản shock dị ứng Chống co thắt trơn Ức chế bài tiết nước bọt và chất nhầy khí quản đó thường dùng chất tiền gây mê Dùng chửa trị các trường hợp ngộ độc: - Pilocarpin - Arecoline - Dipterex - Morphine - Chloroform - Các loại thuốc trừ sâu, phospho hữu Liều dùng Tiền gây mê: 0,05 - 0,1mg / kg thể trọng, chích da Ức chế bài tiết, chống co thắt trơn và các mục đích khác (chích da) Ngựa: 10 - 80 mg Trâu bò: 30 - 100 mg Heo: 10 - 30 mg Chó: mg 95 (96)