Đang tải... (xem toàn văn)
Mục tiêu nghiên cứu: Xây dựng được qui trình sản xuất thuốc tiêm đông khô methylprednisolon sodium succinate đạt các chỉ tiêu về chất lượng và ổn định theo tiêu chuẩn cơ sở.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH BỘ Y TẾ HÀ VĂN CƯỜNG NGHIÊN CỨU XÂY DỰNG QUI TRÌNH SẢN XUẤT THUỐC TIÊM ĐÔNG KHÔ METHYLPREDNISOLON SODIUM SUCCINATE Chuyên ngành: Công nghiệp dược phẩm Bào chế BÁO CÁO TỐT NGHIỆP CHUYÊN KHOA I Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS HOÀNG MINH CHÂU Bình Định – Năm 2006 LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan công trình nghiên cứu riêng Các số liệu, kết nêu luận văn trung thực chưa công bố công trình khác Tác giả Hà Văn Cường LỜI CÁM ƠN Đề tài thực Công ty Dược – Trang thiết bị Y tế Bình Định (498 Nguyễn Thái Học, TP Qui Nhơn, Bình Định) từ 01/7/2005 đến 15/8/2006 hướng dẫn PGS TS Hoàng Minh Châu, Bộ môn Công nghiệp dược-Bào chế, Đại Học Y Dược TP Hồ Chí Minh Xin kính gởi đến Thầy Hoàng Minh Châu Cô Nguyễn Thị Chung lòng biết ơn sâu sắc quan tâm tận tình bảo giúp cho Báo cáo tốt nghiệp Chuyên khoa thực kế hoạch hoàn thành tốt đẹp Chân thành biết ơn vị Ban Giám đốc Công ty Dược – Trang Thiết bị Y tế Bình Định cho phép tạo điều kiện thuận lợi cho thực đề tài nghiên cứu khoa học Đặc biệt cám ơn quý đồng nghiệp nhiệt tình giúp đỡ động viên tác giả suốt trình thực nghiệm trình bày Báo cáo tốt nghiệp Chuyên khoa Hà Văn Cường MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cám ơn Mục lục Danh mục bảng Danh mục hình Danh mục biểu đồ, sơ đồ Chương 1- ĐẶT VẤN ĐỀ 1.1 Đặc điểm tình hình .1 1.2 Mục tiêu nghiên cứu Chương - TỔNG QUAN TÀI LIỆU 2.1 Tổng quan kỹ thuật đông khô .3 2.1.1 Khái niệm ưu nhược ñieåm 2.1.2 Quá trình đông khô 2.1.2.1.Giai đoạn đông lạnh .6 2.1.2.2 Giai đoạn làm khô sơ cấp 2.1.2.3 Giai đoạn làm khô thứ cấp 2.1.3 Các yếu tố ảnh hưởng 2.1.3.1 Các yếu tố thuộc kỹ thuật đông khô 2.1.3.2 Công thức dung dịch đem đông khô .10 2.1.3.3 Thiết bị đông khô 10 2.1.3.4 Các yếu tố khác 10 2.2 Tổng quan thuốc tiêm đông khô .10 2.2.1 Tỉ lệ nước dung môi 11 2.2.2 Độ pH dung dịch đem đông khô 11 2.2.3 Tá dược sử dụng 12 2.2.4 Bao bì .13 2.3 Methylprednisolon sodium succinate .13 2.3.1 Cấu trúc hóa học 13 2.3.2 Tính chất lý hóa .14 2.3.3 Đặc tính dược động học 15 2.3.4 Tác dụng dược lý 16 2.3.5 Chỉ định 16 2.3.6 Chống ñònh .16 2.3.7 Tương tác thuốc 17 2.3.8 Tác dụng phụ 17 2.3.9 Liều , cách dùng 17 2.3.10 Một số chế phẩm thị trường 18 2.4 D-manitol 19 2.5 Lactose monohydrate .19 2.6 Benzyl alcohol 21 Chương 3- PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 3.1 Nguyên vật liệu – Trang thiết bị .22 3.2 Xây dựng phương pháp sản xuất .23 3.2.1 Bố trí công thức thực nghiệm 23 3.2.1.1.Thành phần công thức 23 3.2.1.2 Chọn thông số cho qui trình chạy máy 26 3.2.2 Mô tả qui trình sản xuất 29 3.2.3 Đánh giá tiêu chuẩn theo DĐVN III lựa chọn công thức sản xuất thực nghiệm 33 3.3 Xây dựng tiêu chuẩn kiểm tra sản phẩm theo DĐVN III USP 2434 3.4 Thiết kế tối ưu hóa 40 3.5 Thieát kế theo dõi độ ổn định 40 Chương - KẾT QUẢ THỰC NGHIỆM VÀ BÀN LUẬN 4.1.Kết thực nghiệm 44 4.1.1 Kết khảo sát nhiệt đông lạnh sản phẩm 44 4.1.2 Kết khảo sát thời gian đông khô .45 4.1.3 Đánh giá sơ mẫu theo công thức thực nghiệm 46 4.1.4 Đánh giá tính chất lý hóa mẫu nghiên cứu .47 4.1.4.1 Khảo sát ảnh hưởng yếu tố qui trình lên độ khối lượng công thừc 1, 2, 47 4.1.4.2 Khaûo sát độ đồng khối lượng chế phẩm .48 4.1.4.3 Khảo sát độ pH công thức 50 4.1.4.4 Thử nội độc tố độ vô khuẩn 51 4.1.4.5 Định lượng chế phẩm 52 4.2 Kết tối ưu hóa 54 4.3 Kết thử nghiệm độ ổn định .58 4.3.1 Thử nghiệm ban đầu 58 4.3.2 Kết thử già hóa cấp tốc 62 4.3.3 Kết thử nghiệm điều kiện thực 62 4.3.4 Đánh giá tiêu lý hóa định lượng cho lô nghiên cứu sau 12 tháng bảo quản điều kiện thực 64 4.4 Bàn luận 66 Chương – KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 5.1 Kết luận 72 5.2 Đề nghị 72 Taøi liệu tham khảo Phụ lục DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 2.1 Liên quan nhiệt độ áp suất nước đá .8 Bảng 3.2 Nguyên liệu sử dụng nghiên cứu 22 Bảng 3.3 Một số hệ đệm hay dùng pha chế thuốc tiêm 24 Bảng 3.4 Tỉ lệ hệ đệm phosphat bố trí thực nghiệm 24 Bảng 3.5 Nồng độ số chất sát khuẩn hay dùng thuốc tiêm 25 Bảng 3.6 Thành phần công thức thực nghiệm điều chế lọ bột đông khô 28 Bảng 3.7 Các thông số trình đông khô .28 Bảng 3.8 Một số tiêu đánh giá lọ bột đông khô 33 Bảng 3.9 Cách pha hỗn dịch chuẩn đối chiếu .34 Bảng 3.10 Qui định độ chênh lệch khối lượng 36 Bảng 3.11 Qui định điều kiện bảo quản loại thử nghiệm 41 Bảng 3.12 Khoảng thời gian lấy mẫu thử độ ổn định 43 Bảng 4.13 Bảng kết khảo sát nhiệt độ đông lạnh 44 Bảng 4.14 Kết khảo sát thời gian đông khô 45 Bảng 4.15 Đánh giá sơ chất lượng mẫu thuốc nghiên cứu 46 Bảng 4.16 Độ khối lượng sấy khô công thức khảo sát 1, 2, 47 Bảng 4.17 KQ khảo sát độ đồng khối lượng sấy khô công thức 249 Bảng 4.18 Kết khảo sát pH công thức .50 Bảng 4.19 Bảng tóm tắt kết khảo sát tiêu lý, hóa 51 Bảng 4.20 Kết thử nội độc tố độ vô khuẩn công thức 52 Bảng 4.21 Kết định lượng công thức 52 Bảng 4.22 Bố trí thông số mức XM, Xm .54 Baûng 4.23 Bố trí thí nghiệm kết 55 Bảng 4.24 Bố trí thí nghiệm lặp 55 Bảng 4.25 Bố trí tối ưu theo Box-Willson 56 Baûng 4.26 Thành phần công thức chọn sau tối ưu .57 Bảng 4.27 Thông số kỹ thuật tối ưu cho qui trình .57 Bảng 4.28 Kết khảo sát độ đồng khối lượng lô thuốc nghiên cứu.58 Bảng 4.29 Độ khối lượng sấy khô lô thuốc nghiên cứu 59 Bảng 30 Kết kiểm tra ban đầu hàm lượng lô thuốc nghiên cứu 61 Bảng 4.31 Bảng kết theo dõi độ ổn định điều kiện cấp tốc .62 Bảng 4.32 Kết định lượng lô thuốc nghiên cứu sau 12 tháng bảo quản điều kiện thực 62 Bảng 4.33 Hàm lượng trung bình lô thuốc nghiên cứu sau 12 tháng bảo quản điều kiện thực .63 Bảng 4.34 Kết kiểm tra tiêu lý hóa định lượng sau 12 tháng .65 Bảng 4.35 Xây dựng thành phần công thức cho lọ bột đông khô .68 Bảng 4.36 Xây dựng thông số kỹ thuật cho qui trình 68 Bảng 4.37 Tiêu chuẩn hóa nguyên liệu 70 DANH MUÏC CÁC HÌNH Hình 2.1 Sơ đồ nguyên lý trình ñoâng khoâ Hình 2.2 Bột đông khô methylprednisolon sodium sucsinate kính hiển vi soi độ phóng đại 90X Hình 2.3 Sơ đồ trạng thái nước Hình 2.4 Sơ đồ làm khô sơ cấp Hình 2.5 Sơ đồ biến số giai đoạn trình đông khô .9 Hình 2.6 Đường cong biểu diễn chuyển vị acyl methylprednisolon sodium succinate theo pH 25C 15 Hình 3.7 Sơ đồ mô tả dụng cụ đo điện trở dung dịch 27 Hình 3.8 Sắc ký đồ methylprednisolon sodium succinate mẫu chuẩn .38 Hình 3.9 Sắc ký đồ methylprednisolon sodium succinate mẫu thử 38 Hình 4.10 Đường cong biểu diễn biến thiên điện trở theo nhiệt độ dung dịch .45 DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ, SƠ ĐỒ Biểu đồ 4.1 Đường hồi qui biểu diễn giảm hàm lượng theo thời gian 64 Sơ đồ 3.1 Trình tự giai đoạn xử lý lọ thủy tinh 29 Sơ đồ 3.2 Trình tự giai đoạn xử lý nắp nhôm .30 Sơ đồ 3.3 Trình tự giai đoạn pha chế 31 Sơ đồ 4.4 Mô tả qui trình sản xuất lọ đông khô methylprednisolon sodiumsuccinate .69 69 Qui trình sản xuất : Theo sơ đồ 4.4 Pha đệm nước 40- 500C Hòa tan dược chất, tá dược độn, chất bảo quản vào dung dịch Đo pH điều chỉnh cần Lọ thủy tinh nút cao su Thêm nước đến đủ thể tích Lọc qua màng lọc lỗ xốp 0,2 m Đóng lọ thể tích 1ml Đông khô Đóng gói Kiểm nghiệm TP Nhập kho Sơ đồ 4.4 – Mô tả qui trình sản xuất lọ bột đông khô methylprednisolon sodium succinate Kết thực nghiệm bàn luận 70 TIÊU CHUẨN CƠ SỞ: a) Nguyên phụ liệu: Theo bảng 4.37 Bảng 4.37 – Tiêu chuẩn hóa nguyên liệu Nguyên liệu Đạt tiêu chuẩn Methylprednisolon sodium succinate USP 24 HCl BP 2001 Lactose monohydrat BP 2000 D-mannitol BP 2000 Sodium dihydrogenphosphate dihydrate BP 2000 Disodium hydrorgen phosphate dodecahydrate BP 2000 Benzyl alcohol BP 2000 Nước cất DĐVN III b) Chất lượng thành phẩm lọ bột thuốc - Tính chất cảm quan: Bột đông khô màu trắng, đóng lọ thủy tinh, đậy kín nút cao su chụp nhôm bên nút cao su - Độ đồng khối lượng: 10% khối lượng trung bình bột thuốc lọ - Mất khối lượng sấy khô: Không lớn 3,0% (kl/kl) - Độ trong: Dung dịch thuốc pha với nước cất phải đạt độ theo qui định ghi chuyên luận thuốc tiêm DĐVN III - pH : Dung dịch có chứa khoảng 50 mg methylprednisolon sodium succinate ml nước có pH khoảng 7,0 đến 8,0 - Định tính: Phải thể phép thử định tính methylprednisolon sodium succinate Kết thực nghiệm bàn luận 71 - Định lượng: Hàm lượng methylprednisolon sodium succinate lọ phải chứa từ 90,0% đến 110,0% so với lượng ghi nhãn - Nội độc tố: Không có nhiều 0,17 đơn vị nội độc tố tính cho mg methylprednisolon sodium succinate - Độ vô khuẩn: Chế phẩm phải vô khuẩn c) Hạn dùng: 24 tháng, kể từ ngày sản xuất Kết thực nghiệm bàn luận 72 CHƯƠNG 5: KẾT LUẬN VÀ ĐỀ NGHỊ 5.1 Kết luận Sau thời gian thực đề tài luận văn, hoàn thành nội dung đề ra, đáp ứng mục tiêu xây dựng qui trình sản xuất thuốc tiêm đông khô methylprednisolon sodium succinate đạt tiêu chất lượng ổn định theo tiêu chuẩn sở - Bước đầu lựa chọn thành phần công thức qui trình sản xuất, thông số cho qui trình đông khô chế phẩm - Tiêu chuẩn hóa bán thành phẩm, thành phẩm Đề xuất tiêu chuẩn kiểm nghiệm cho sản phẩm (TCCS) - Tuy chưa hết thời gian thử độ ổn định sản phẩm theo thời gian bảo quản dự kiến (24 tháng), song kết tính toán lô nghiên cứu thời điểm (12 tháng) qua đánh giá số tiêu cho thấy thuốc ổn định, dự kiến hạn dùng 24 tháng thuốc đạt yêu cầu 5.2 Đề nghị - Do tính chất không bền dễ thủy phân methylprednisolon sodium succinate nên cần có nghiên cứu đánh giá lại độ ổn định sản phẩm để xác định tuổi thọ điều kiện bảo quản thích hợp - Có thể áp dụng mô hình thiết kế thí nghiệm với nhiều biến độc lập để tối ưu hoá công thức, tìm thông số tốt cho qui trình sản xuất Kết luận đề nghị 73 - Thẩm định qui trình phân tích định lượng, theo yêu cầu: độ tuyến tính, khoảng tuyến tính, độ đúng, độ xác, tính đặc hiệu - Thẩm định triển khai qui trình sản xuất qui mô công nghiệp - Nghiên cứu động học trình hấp thu, chuyển hóa, thải trừ thuốc người tình nguyện Từ xác định sinh khả dụng thuốc - Khảo sát tiêu tạp chất (dẫn chất), tạp chất liên quan (sản phẩm phân hủy, tạp chất tổng hợp dược phẩm, tạp chất tiến trình sản xuất dược phẩm) nghiên cứu độ ổn định thuốc - Trên sở đề tài, phát triển nghiên cứu chế phẩm đông khô methylprednisolon sodium succinate tương ứng với hàm lượng methylprednisolon 80 mg, 150 mg 500 mg… sử dụng phổ biến cấp cứu bệnh viện Kết luận đề nghị TÀI LIỆU THAM KHẢO Bộ y tế (2002), Dược điển Việt Nam III, NXB Y Học, Hà Nội, tr PL-16, 17, 31, 84, 95, 101, 132, 175, 204 Boä y tế (2002), Dược thư quốc gia Việt Nam, tr 658-659, 685-688 Nguyễn Thị Chung (2002), Ứng dụng tối ưu hóa thống kê lónh vực nghiên cứu dược phẩm, Tài liệu sau đại học, ĐH Y dược TP.Hồ Chí Minh, tr - 18 Đào Minh Đức (1999), Nhiệt động lực hóa học, Tài liệu sau đại học, ĐH Dược Hà Nội, tr 44 Đặng văn Giáp (2003), Bài học vi tính dược, trắc nghiệm giả thuyết nghiên cứu khoa học, ĐH y dược t.p Hồ Chí Minh, tr 32 – 61 Trần Thị Thu Hằng (2000), Dược lực học, NXB Y học, Hà Nội, tr 172- 275 Lê Hậu, Polymer ứng dụng nghệ dược phẩm, Tài liệu sau đại học, ĐH Y dược TP.HCM Lê Thị Thiên Hương, Đặng Văn Hòa (2004), Độ ổn định thuốc, Tài liệu sau đại học, ĐH y dược TP.HCM, tr 12 – 30; tr 56 – 95 Phan Quốc Kình, Lý thuyết hóa dược tập 3, ĐH Y dược TP Hồ Chí Minh, tr 97-100 10 Trường đại học dược Hà Nội(2002), Kỹ thuật bào chế sinh dược học dạng thuốc tập 1, NXB Y học, Hà Nội, tr 105 -148 11 Trường đại học dược Hà Nội, môn bào chế (2004), Một số chuyên đề bào chế đại, Tài liệu đào tạo sau đại học, tr 104-150, tr 224-254 12 Trường đại học dược Hà Nội (2003), Sinh dược học bào chế, Tài liệu sau đại học, tr 34 – 40 13 Beth D et al (1994), “The Effect of Bulking Agent on the Solid-State Stability of Freeze-dried Methylprednisolon Sodium Succinate”, Pharm Res., 11, 10, pp 1467 - 1473 14 C Brus et al (2004), “Stabilization of oligonucleotide-polyethylenimine complexes by freeze-drying: physicochemical and biological characterization”, J Controll Release, 95, pp 119-131 15 C Gellis et al (2003), “Stability of Methylprednisolon Sodium Succinate in Pediatric Parenteral Nutrition Mixtures”, J Am Pharm Assoc., http://www.medscape com 16 F Franks (2001), “Pharmaceutical Freeze-drying: Putting Principles into Practice”, British Pharmaceutical Conference Abstract Book, 259, pp 304 17 F K.Bedu-Addo (2004), “Understanding Lyophilization Formulation Development”, Pharm Technol., 10, pp 10 -16 18 G S Banker (1996), Modern pharmaceutics, 3rd edition, Marcel Dekker, pp 460-468 19 J Xiang et al (2004), “Investigation of freeze-drying sublimation rates using a freeze-drying microbalance technique”, Int J Pharm., 279, pp 95105 20 K Izutsu et al (2004), “Effect of sodium tetraborate and boric acid on nonisothermal mannitol crystalization in frozen solution and freeze-dried solids”, Int J Pharm., 273, pp 85 21 L A Trissel et al (2003), “Stability of Methylprednisolon Sodium Succinate in AutoDose Infusion System Bags”, J.Am Pharm.l Assoc., http://www medscape.com 22 M J Pikal (2002), “Freeze Drying”, Encyclopedia of Pharmaceutical Technology, http://dekker.com, pp 1299 - 1326 23 M Thomas and A J Cannon (2004), “Low-temperature thermal analyses are key to formulation design”, Pharm Technol., Lyophilization, 9, pp 2027 24 Michael J Pikal et al (2004), “Design of Freeze-Drying Processes for Pharmaceuticals: Practical Advice”, Pharm Res., 21, pp 191-199 25 The United States Pharmacopoeia 24, (2003), pp 1094, 1213-1214 26 Trissel L.A (1996), Handbook on Injectable Drugs, pp 713-714 27 Twelfth Edition (1996), The Merck Index - Volume I - pp 1042 -1043 Hình P.L - Máy đông khô Genesis 25XL công suất 1.500 lọ (10ml) /mẻ Hình P.L - Máy đông khô GZL-6YZ công suất 12.000 lọ (10ml)ï /mẻ Hình P.L - Máy sắc ký lỏng hiệu cao Hình P.L - Một số chế phẩm thuốc tiêm đông khoâ methylprednisolon sodium succinate D-7000 HPLC System Manager Report Analyzed: 02/08/2006 Reported: System Name: Proc Method: Application: Vial Number: Vial Type: Injection from vial: HPLC 01 Methylprednisolon Na succinat lô 1-NGHIEN CUU Series: Sample Name: UNK Volume: of Sample Description: 02/08/2006 676 DK Methylpred (1) 20.0 ul Methylprednisolon Na Succinat Channel Chrom Type: HPLC Channel : Intensity (mV) 1500 1000 500 0 Retention Time (min) Channel Chrom Type: N/A Hình P.L - Sắc ký đồ methylprednisolon sodium succinate lô 1-NC sau 12 tháng bảo quản điều kiện thực D-7000 HPLC System Manager Report Analyzed: 08/08/2006 Reported: System Name: Proc Method: Application: Vial Number: Vial Type: Injection from vial: HPLC 01 Methylprednisolon Na LÔ 3-NGHIEN CUU UNK of 08/08/2006 22:00:00 PM succinat Series: Sample Name: Volume: Sample Description: 678 Methylprednisolon Na Succinat 20.0 ul Methylprednisolon Na Succinat Channel Chrom Type: HPLC Channel : 1400 Intensity (mV) 1200 1000 800 600 400 200 0 Retention Time (min) Channel Chrom Type: N/A Hình P.L - Sắc ký đồ methylprednisolon sodium succinate lô 3-NC sau 12 tháng bảo quản điều kiện thực Bộ Y tế CỘNG HÒA XÃ HỘI CHỦ NGHĨA VIỆT NAM Độc lập – Tự – Hạnh phúc ĐẠI HỌC Y DƯC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH GIẤY XÁC NHẬN ĐÃ BỔ SUNG, SỬA CHỮA LUẬN VĂN THEO Ý KIẾN ĐÓNG GÓP CỦA HỘI ĐỒNG CHẤM BÁO CÁO TỐT NGHIỆP CKI Họ tên học viên: Hà Văn Cường Tên đề tài luận văn: Nghiên cứu xây dựng qui trình sản xuất thuốc tiêm đông khô methylprednisolon sodium succinate Chuyên ngành: Công nghiệp dược phẩm Bào chế Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Hoàng Minh Châu Luận văn bổ sung sửa chữa điểm sau: Danh pháp hoạt chất, tá dược Sắp xếp thứ tự tài liệu tham khảo Bổ sung thêm phần tiến hành đo độ khối lượng sấy khô pH nguyên liệu/ dung dịch Từ chọn dung dịch điều chỉnh pH (HCl 2N) Cơ sở cho tiêu hình thức tiêu chuẩn đề xuất Người hướng dẫn Ký tên Tp.Hồ Chí Minh, ngày 15 tháng năm 2006 Họ tên học viên Ký tên ... nghệ đông khô vào nghiên cứu sản xuất thuốc nhằm đáp ứng cho nhu cầu điều trị nước, thay dần thuốc nhập ngoại Do chọn đề tài: ” Nghiên cứu xây dựng qui trình sản xuất thuốc tiêm đông khô methylprednisolon. .. tiêm đông khô methylprednisolon sodium succinate? ?? Đặt vấn đề 1.2 Mục tiêu nghiên cứu Xây dựng qui trình sản xuất thuốc tiêm đông khô methylprednisolon sodium succinate đạt tiêu chất lượng ổn... bánh thuốc sau đông khô 3.2.1.2 Chọn thông số cho qui trình chạy máy Chất lượng thuốc tiêm đông khô phụ thuộc nhiều vào yếu tố nhiệt độ, áp suất thời gian qui trình đông khô sản phẩm a) Nhiệt đông
