Đang tải... (xem toàn văn)
Bài viết tập trung nghiên cứu bào chế viên nén indomethacin phân tán khoang miệng. Viên nén phân tán tại khoang miệng hiện đang phát triển nhanh trong các hệ giải phóng thuốc và dần thay thế cho dạng quy ước.
TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN INDOMETHACIN PHÂN TÁN KHOANG MIỆNG Ph¹m Huy Thơng*; Nguyễn Văn Bạch* Đào Văn Đơn*; Nguyễn Thị Thanh Huyền** TÓM TẮT Viên nén phân tán khoang miệng phát triển nhanh hệ giải phóng thuốc dần thay cho dạng quy ước Bào chế 13 công thức viên nén indothemacin phân tán khoang miệng (M1 đến M13) cách sử dụng tá dược siêu rã khác crospovidon, natri croscarmellose, L-HPC natri starch glycolat với tỷ lệ 5% phương pháp xát hạt ướt Đánh giá tất cơng thức theo tiêu chí: thời gian rã, hàm lượng độ hòa tan Cơng thức M10 cho thời gian rã nhanh (44 ± ngày) * Từ khoá: Indomethacin; Tá dược siêu rã; Viên nén phân tán khoang miệng DEVELOPMENT OF ORODISPERSIBLE INDOMETHACIN TABLETS SUMMARY Orodispersible tablets are growing fast and highly accepted drug delivery system, which is used as an alternative way of conventional dosage forms 13 formulations of orodispersible tablets of indomethacin (M1 to M13) were prepared by using four different superdisintegrants, namely crospovidone, croscarmellose sodium, L-HPC and sodium starch glycolate with concentration 5% by wet granulation method All the formulations were evaluated on a basis of disintegration time, drug content and dissolution test Formulation M10 showed the highest disintegration time (44 ± ngày) * Key words: Indomethacin; Superdisintegrants, Orodispersible tablets ĐẶT VẤN ĐỀ Chứng khó nuốt ln phổ biến lứa tuổi, đặc biệt bệnh nhân mắc bệnh thực quản, tâm thần phân liệt nằm liệt giường Viên nén phân tán khoang miệng dạng bào chế mới, có nhiều ưu điểm bật như: tăng sinh khả dụng, uống thuốc không cần dùng nước, không cần phải nuốt nhai viên, an toàn hiệu tiện lợi cho người già, trẻ em người khó nuốt [2] Trên giới, viên phân tán nghiên cứu gần với dược chất như: tizanidine, ambroxol, famotidin [3, 4, 5] Indomethacin thuốc thuộc nhóm NSAIDs, có tác dụng chống viêm, chống thấp khớp, sử dụng từ lâu điều trị bệnh xương khớp đau cấp bệnh gout Viên nén indomethacin phân tán khoang miệng đem lại thuận tiện dễ dàng cho người sử dụng, * Học viện Quân y ** Bệnh viện K Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Văn Bạch (bachqy@yahoo.com) Ngày nhận bài: 08/03/2014; Ngày phản biện đánh giá báo: 02/04/2014 Ngày báo đăng: 17/04/2014 20 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 đặc biệt người gặp chứng khó nuốt Trong y học quân sự, dạng viên thuận lợi cho đội đặc công chiến đấu thọc sâu, cho đội phòng ngự điều kiện khó khăn, thiếu thốn nước uống thời gian dài cối Φ = 10 mm, độ cứng viên - kg, hàm lượng indomethacin 50 mg/viên, khối lượng viên 300 mg VẬT LIỆU VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 750 ml 15 - 25oC tốc độ cánh khuấy - Đánh giá độ rã: sử dụng thiết bị thử độ hồ tan kiểu cánh khuấy có cải tiến Tiến hành: thể tích nước dùng lần 100 vòng/phút Xác định thời gian rã Nguyên liệu thiết bị nghiên cứu viên thời điểm viên rã lọt hoàn toàn qua * Nguyên liệu: lưới rây giỏ đựng viên thuốc [6] - Indomethacin chuẩn (USP 26) Viện Kiểm nghiệm Thuốc TW cung cấp - Tá dược: crospovidon, lactose, lowhydroxypropyl cellulose (L-HPC), croscarmellose (NaCMC), sodium starch glycolat (SSG), crospovidone (PVPP) (BP 2007) * Thiết bị nghiên cứu: - Đánh giá tốc độ giải phóng dược chất theo DĐVN IV [1], cụ thể: + Thiết bị: kiểu cánh khuấy + Mơi trường hồ tan: 750 ml dung dịch đệm phosphat pH 6,8 + Tốc độ khuấy: 100 vòng/phút - Máy dập viên tâm sai Krosh (Đức) + Nhiệt độ: 37 ± 0,5oC - Máy đo độ cứng ERWEKA (Đức) + Thời gian: 20 phút - Máy thử độ rã (Việt Nam) - Định lượng nồng độ indomethacin hoà - Máy đo độ hoà tan SR8 plus (Mỹ) tan môi trường cách đo độ hấp - Máy quang phổ UV-VIS Cintra 40 (Australia) thụ dịch hoà tan bước sóng hấp thụ Phƣơng pháp nghiên cứu Bào chế viên phân tán khoang miệng theo phương pháp tạo hạt ướt: cân indomethacin tá dược, cho vào cối sứ nghiền trộn kỹ thành hỗn hợp đồng Thêm tá dược dính lỏng vừa đủ tạo thành khối bột ẩm Ủ từ 30 - 45 phút Xát hạt qua rây có kích thước mm Sấy hạt nhiệt độ từ 50 - 60°C độ ẩm - 3% Loại bỏ bột mịn qua rây 0,315 mm Cân trộn với 50% tá dược siêu rã (rã ngoài), tá dược trơn với hạt Dập viên máy dập viên tâm sai, dùng chày cực đại 320 nm sau lọc Có thể pha loãng với dịch đệm phosphate pH 6,8 so sánh với dung dịch idomethacin chuẩn môi trường Mẫu trắng dịch đệm phosphat pH 6,8 Nồng độ indomethacin tính theo cơng thức sau: Cx = Ca.Ax.n Aa Trong đó: Ca: Nồng độ dung dịch indomethacin; Ax, Aa: Độ hấp thụ dung dịch indomethacin kiểm tra dung dịch chuẩn; n: hệ số pha loãng 21 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU VÀ BÀN LUẬN Khảo sát mối tƣơng quan nồng độ indomethacin độ hấp thụ Hình 1: Phổ UV-VIS indomethacin (a) hỗn hợp tá dược (b) môi trường đệm phosphat pH 6,8 Tại bước sóng λmax = 320 nm, indomethacin có cực đại hấp thụ Trong đó, dung dịch hỗn hợp tá dược khơng có bước thụ bước sóng Do đó, dùng phương pháp đo quang λmax = 320 nm để định lượng indomethacin 0.9 y = 0.0200x-0.0090 R^2 = 0.9998 0.8 Độ hấp thụ 0.7 0.6 0.5 0.4 0.3 0.2 0.1 0 10 15 20 25 30 35 40 45 Nồng độ (mcg/ml) Hình 2: Đường chuẩn indomethacin môi trường đệm phosphate pH 6,8 Kết cho thấy: có tương quan tuyến tính nồng độ indomethacin đệm phosphat pH 6,8 độ hấp thụ khoảng nồng độ khảo sát từ 15 - 40 μg/ml với hệ số tương quan r2 = 0,9998 Vì vậy, dùng phương pháp quang phổ bước sóng λmax = 320 nm để định lượng indomethacin Kết khảo sát ảnh hƣởng tá dƣợc siêu rã đến thời gian rã Sử dụng loại tá dược siêu rã: natri croscarmellose (NaCMC), natri starch glycolat (SSG), crospovidon (CPVD) L-HPC với tỷ lệ 5% Đồng thời, thay đổi cách sử dụng tá dược siêu rã: dùng rã (T), dùng (N) phối hợp rã rã (tỷ lệ 50:50) Tá dược dính dùng để xát hạt 15 ml dung dịch PVP 10% Xác định thời gian rã mẫu viên sau bào chế 22 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 Bảng 1: Thành phần công thức mẫu viên M1 đến M6 Indomethacin (mg) 50 50 50 50 50 50 T - - - 2,5 - N - - - - 2,5 T - - - - - N - - - - - - T - - - - - N - - - - - - T - - - - - N - - - - - - CPVD (%) NaCMC (%) SSG (%) L-HPC (%) vđ 300 mg Mannitol (mg) Mangesi stearat (%) 1 1 1 Natri saccharin (mg) 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 TGR (giây) (X ± SD) 196 ± 8,2 216 ± 9,6 239 ± 11,8 245 ± 10,5 185 ± 5,3 195 ± 7,7 Thời gian rã cơng thức cao so với yêu cầu viên phân tán khoang miệng Thời gian rã tá dược siêu rã tăng theo thứ tự: CPVD, Na CMC, SSG L-HPC Đối với crospovidon, cơng thức dùng rã rã ngồi có thời gian rã ngắn so với rã rã ngồi Do đó, lựa chọn tá dược siêu rã crospovidon kết hợp rã rã cho nghiên cứu Kết khảo sát ảnh hƣởng tá dƣợc độn Bảng 2: Thành phần công thức thời gian rã dùng tá dược độn khác M7 M8 50 50 Manitol (%) - 30 CPVD (%) 5 Lactose (%) vđ vđ Natri saccharin (mg) 0,9 0,9 Mangesi stearat (%) 1 TGR (giây) (X ± SD) 291 ± 12,2 240 ± 10,8 Indomethacin (mg) Kết cho thấy: thay tá dược độn manitol lactose, thời gian rã viên tăng lên Tuy nhiên, lactose tham gia vào công thức cho khả tạo hạt dễ dàng 23 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 viên thu đạt độ bền học so với dùng manitol Do đó, chúng tơi chọn lactose tá dược độn cho nghiên cứu Kết khảo sát ảnh hƣởng tá dƣợc dập thẳng, tá dƣợc thăng hoa độ cứng viên đến thời gian rã Để cải thiện độ rã công thức, tiếp tục sử dụng thêm tá dược dập thẳng tá dược thăng hoa trộn hạt (hạt gồm dược chất manitol) Phương pháp bào chế xát hạt ướt, sau phối hợp với tá dược dập thẳng và/hoặc thăng hoa Loại tá dược dập thẳng lựa chọn avicel PH 101, tá dược thăng hoa camphor Bảng 3: Thành phần công thức thời gian rã dùng tá dược dập thẳng tá dược thăng hoa M9 M10 M11 M12 M13 50 50 50 50 50 Manitol (%) - 30 30 30 30 Avicel (%) vđ vđ 10 10 10 Camphor (%) - - - - Lactose (%) - - vđ vđ vđ CPVD (%) 5 5 Natri saccharin (mg) 0,9 0,9 0,9 0,9 0,9 Mangesi stearat (%) 1 1 TGR (giây) (X ± SD) 72 ± 3,2 44 ± 2,1 100 ± 4,4 58 ± 2,2 370 ± 24,7 Indomethacin (mg) Khi phối hợp tá dược dập thẳng avicel PH 101, thời gian rã viên giảm đáng kể Tuy nhiên, avicel tá dược không tan nước, nên rã khoang miệng, gây khó chịu cho người sử dụng Vì vậy, chúng tơi lựa chọn khảo sát avicel PH 101 tỷ lệ thấp từ 10 - 20% M12 công thức phối hợp tá dược thăng hoa, tá dược dập thẳng hạt Viên sau dập sấy nhiệt độ 500C - để thăng hoa hết camphor nhằm tăng độ xốp khả thấm nước viên phân tán khoang miệng Kết cho thấy: thời gian rã M12 giảm đáng kể so với công thức M11 không sử dụng tá dược thăng hoa Tuy nhiên, sấy viên với thiết bị sấy thông thường, không đảm bảo thăng hoa hoàn toàn camphor mà cần sử dụng thiết bị sấy chân khơng Do đó, khơng sử dụng camphor cho khảo sát M13 công thức M11 khảo sát độ cứng mức kg cho thời gian rã cao nhiều so với mức kg (M11) Như vậy, sau trình đánh giá ảnh hưởng loại tá dược đến độ rã cơng thức, lựa chọn cơng thức M10 có thành phần sau: Indomethacin: 50 mg; manitol: 30%; CPVD: 5%; natri saccharin: 0,9 mg; mangesi stearat: 1%; avicel: vừa đủ 300 mg 24 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 KÕt luËn Đã khảo sát ảnh hưởng số tá dược công thức bào chế viên indomethacin phân tán khoang miệng sử dụng crospovidon làm tá dược siêu rã cho thời gian rã ngắn so với Na CMC, SSG L-HPC Sử dụng manitol cho thời gian rã ngắn lactose Tá dược dập thẳng avicel PH101 tá dược thăng hoa camphor làm thời gian rã giảm Đã lựa chọn công thức M10 với tá dược siêu rã crospovidon Công thức cho thời gian rã nhanh nht (44 2,1 giõy) Tài liệu tham khảo Bộ Y tế Dược điển Việt Nam IV 2011, tr.304 Masareddy R, Kokate A, Shah V Development of orodispersible tizanidine HCl tablets using spray dried coprocessed exipient bases Indian J Pharm Sci 2011, 73, pp.392-396 Venkatesh DP, Geetha Rao CG Formulation of taste masked orodispersible tablets of ambroxol hydrochloride Asian J Pharm 2008, 2, pp.261-264 S Furtado, R Deveswaran, S Bharath, BV Basavaraj, S Abraham and V Madhavan Development and characterization of orodispersible tablets of famotidine containing a subliming agent Trop J Pharm Res 2008, (4), pp.1185-1189 Suresh Bandari et al Orodispersible tablets: An overview, Asi J Pharm 2008, (1), pp.2-11 Pooja Arora, Vandana Arora Sethi Orodispersible tablets: A comprehensive review, Int J Res Dev Pharm L Sci 2013, Vol 2, No 2, pp.270-284 25 TẠP CHÍ Y - DƢỢC HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 26 ... (Australia) thụ dịch hồ tan bước sóng hấp thụ Phƣơng pháp nghiên cứu Bào chế viên phân tán khoang miệng theo phương pháp tạo hạt ướt: cân indomethacin tá dược, cho vào cối sứ nghiền trộn kỹ thành... HỌC QUÂN SỰ SỐ 4-2014 KÕt luËn Đã khảo sát ảnh hưởng số tá dược công thức bào chế viên indomethacin phân tán khoang miệng sử dụng crospovidon làm tá dược siêu rã cho thời gian rã ngắn so với... tá dược thăng hoa, tá dược dập thẳng hạt Viên sau dập sấy nhiệt độ 500C - để thăng hoa hết camphor nhằm tăng độ xốp khả thấm nước viên phân tán khoang miệng Kết cho thấy: thời gian rã M12 giảm