Đang tải... (xem toàn văn)
Mục tiêu nghiên cứu của bài viết nhằm mô tả đặc điểm lâm sàng, đo hoạt độ enzym trong máu cho 2 bệnh nhi Mucopolysaccharidose týp III (MPS III) tại Bệnh viện Nhi TW. Đối tượng nghiên cứu là 2 bệnh nhân (BN) MPS III được chẩn đoán dựa trên phân tích các dữ liệu lâm sàng và hoạt độ enzym.
Tạp chí y - dợc học quân số 4-2017 BỆNH MUCOPOLYSACCHARIDOSE TÝP III: BÁO CÁO CA BỆNH Lê Thị Thúy Hằng*; Vũ Chí Dũng**; Cấn Thị Bích Ngọc** Nguyễn Thị Yến***; Trịnh Thanh Hùng**** TĨM TẮT Mục tiêu: mơ tả đặc điểm lâm sàng, đo hoạt độ enzym máu cho bệnh nhi Mucopolysaccharidose týp III (MPS III) Bệnh viện Nhi TW Đối tượng phương pháp: bệnh nhân (BN) MPS III chẩn đoán dựa phân tích liệu lâm sàng hoạt độ enzym Kết quả: BN thể MPS IIIA, BN thể MPS IIIB Cả BN có biểu rối loạn hành vi, tăng động, trí nhớ giảm dần, chậm phát triển tâm thần tăng dần, mặt bất thường nhẹ, biến dạng cột sống nhẹ Kết luận: phát triệu chứng lâm sàng sớm, đo hoạt độ enzym máu giúp phát bệnh sớm, tiên lượng mức độ nặng bệnh, lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp giúp cải thiện chất lượng sống cho BN * Từ khóa: Mucopolysaccharidosis; Glycosaminoglycans Mucopolysaccharidosis Type III: Case Study Summary Objectives: To describe clinical characteristics and to identify enzyme activities on patients with MPS III Patients and methods: cases of MPS III are classified based on the analysis of clinical data and enzyme activity at the National Hospital of Pediatrics Results: patient is MPS IIIA and patient is MPS IIIB Both of them had behavioural abnormalities, hyperactivity, progressive intellectual decline, mild spinal deformation, mild coarse facial features, low enzyme activity in leukocytes Conclusions: Clinical analysis and enzyme activity measurements can help classify types of MPS III Based on this classification, proper treatment will be established that can change the prognosis of the disease * Key words: Mucopolysaccharidose; Glycosaminoglycans ĐẶT VẤN ĐỀ Mucopolysaccharidose týp III (MPS III) hay hội chứng Sanfilippo bệnh di truyền gen lặn nhiễm sắc thể (NST) thường thiếu hụt enzym cần thiết lysosom để giáng hóa heparan sulphate Bệnh chia thành thể phụ thuộc enzym thiếu hụt; thiếu heparan N sulphate gây MPS IIIA, thiếu α N acetylglucosaminidase gây MPS IIIB, * Bệnh viện Quân y 103 ** Bệnh viện Nhi TW *** Đại học Y Hà Nội **** Bộ Khoa học Công nghệ Người phản hồi (Corresponding): Lê Thị Thúy Hằng (hangv103@gmail.com) Ngày nhận bài: 06/01/2017; Ngày phản biện đánh giá báo: 10/03/2017 Ngày báo đăng: 27/03/2017 227 Tạp chí y - dợc học quân số 4-2017 thiếu acetyl CoA α glucosamide acetyltransferase gây MPS IIIC, thiếu N acetyl glucosamine sulphate gây MPS IIID [1, 2] Tỷ lệ bệnh MPS III cao nước châu Âu: 1,89/100.000 trẻ sơ sinh Hà Lan, 1,58/100.000 trẻ sơ sinh Đức, 0,39/100.000 trẻ sơ sinh Đài Loan [3] Bệnh gây ảnh hưởng chủ yếu hệ thần kinh trung ương Trẻ sinh phát triển bình thường Giai đoạn bệnh thường bộc lộ trẻ - tuổi, biểu chậm phát triển tinh thần, chủ yếu chậm nói Giai đoạn thường từ - tuổi, biểu ngôn ngữ chậm phát triển, số BN khơng nói được, rối loạn hành vi, tăng động rõ rệt, khó tập trung, rối loạn giấc ngủ, chậm phát triển tinh thần tăng dần Tóc thơ, rậm lơng, gan lách to nhẹ, cứng khớp nhẹ, bàn tay cua Tiêu chảy tái phát nặng, thường cải thiện trẻ lớn Giảm thính lực trầm trọng thường phổ biến BN vừa nặng Co giật thường gặp BN lớn tuổi, dễ kiểm soát Giai đoạn bắt đầu vào tuổi vị thành niên, với biểu chậm phát triển tinh thần nặng, chức vận động suy yếu dần dẫn đến hẳn, nuốt khó Tuổi thọ BN 20 - 30 tuổi CT sọ não giai đoạn thấy teo vỏ não hầu hết BN Tiến triển teo vỏ não nặng giai đoạn cuối bệnh, BN bị trí Về tổng thể, týp A nặng nhất, khởi phát sớm hơn, tiến triển triệu chứng nhanh tuổi thọ ngắn Týp B thể hỗn tạp nhất, có dạng nặng nhẹ gia đình Týp C xuất trung gian týp A B Týp D xuất hỗn tạp 228 Những khác biệt mặt lâm sàng týp hội chứng Sanfilippo không rõ rệt, việc chẩn đoán cần thực xét nghiệm đo hoạt độ enzym, phân tích gen [1, 2, 4] Hiện nay, giới điều trị MPS III vấn đề nan giải, số liệu pháp thử nghiệm lâm sàng liệu pháp giảm chất nền, liệu pháp gen, liệu pháp phân tử nhỏ Chaperone hứa hẹn cải thiện tiến triển cho BN Việc điều trị chủ yếu chăm sóc hỗ trợ nhằm cải thiện triệu chứng phòng ngừa biến chứng Phát sớm BN MPS III khó khăn, việc chẩn đốn bệnh nan giải Xuất phát từ yêu cầu thực tế trên, tiến hành nghiên cứu với mục tiêu: Mô tả triệu chứng lâm sàng, đo hoạt độ enzym BN, BN MPS IIIA BN MPS IIIB ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu BN chẩn đoán MPS III Khoa Nội tiết, Bệnh viện Nhi Trung ương từ tháng 10 - 2012 đến - 2015 BN chọn dựa vào tiêu chuẩn Jessica de Rụiter CS (2011) [4] gồm: * Tiêu chuẩn lâm sàng: chậm phát triển tâm thần (đánh giá dựa vào đo IQ DQ), tăng động, rối loạn phát triển hình thái (bộ mặt thơ, biến dạng xương khớp, cứng khớp, vị rốn vị bẹn), gan, lách to, giảm thính lực (khám chuyên khoa tai mũi họng), tim (có thể có bệnh lý van tim siêu âm tim) * Tiêu chuẩn xét nghiệm: ly tâm bệnh phẩm máu tách bạch cầu, sau ủ với chất đặc hiệu theo quy trình, đọc kết máy spectrofluorometry Bệnh T¹p chí y - dợc học quân số 4-2017 phm bạch cầu lympho huyết tương, hoạt độ enzym đo loại bệnh phẩm Kết thiếu hụt enzym hoạt độ enzym < 10% so với bình thường Phương pháp nghiên cứu Mơ tả lâm sàng, cỡ mẫu tiện ích BN thăm khám lâm sàng, khai thác phả hệ gia đình, làm xét nghiệm đánh giá chức quan Bệnh viện Nhi Trung ương, tiến hành đo hoạt độ enzym labo nghiên cứu bệnh lysosom khu vực châu Á (Bệnh viện Trường Đại học Quốc gia Đài Loan) Đề tài chấp thuận Hội đồng Y đức, Bệnh viện Nhi Trung ương (ngày chấp thuận: 21 - - 2012), đồng ý cha mẹ BN, đảm bảo tính bí mật cho đối tượng nghiên cứu Test Denver: 30% (cá nhân - xã hội: 18 - 20 tháng; vận động tinh: 20 tháng; vận động thô: tuổi; ngôn ngữ: 18 tháng) Xét nghiệm công thức máu, chức gan, thận, điện giải đồ, canxi máu, phospho máu, ALP máu, T3, T4, TSH bình thường X quang: có xương sườn hình mái chèo, cột sống biến dạng nhẹ, xương dài không biến đổi MRI cột sống cổ, cột sống lưng, cột sống thắt lưng bình thường MRI sọ não: tụ máu mạn tính khoang màng cứng vùng chẩm phải, bất thường tín hiệu nhu mô não thùy đảo bên, tăng lượng dịch vùng hố sau Xét nghiệm đo hoạt độ enzym heparan N sulphate máu 0,03 nmol/mgprot/ 24 (bình thường 4,6 ± 2,2) KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU * BN thứ nhất: BN nữ 5,5 tuổi vào viện với lý tăng động, chậm phát triển tâm thần BN đầu, đẻ thường, sinh đủ tháng Cân nặng lúc đẻ 2,7 kg, sau sinh khơng ngạt BN phát triển bình thường đến tuổi Từ tuổi, trẻ hay có hành vi bất thường, hay đập phá, giảm tập trung, trí nhớ giảm dần, chậm phát triển tâm thần tăng dần Chiều cao trẻ đến viện đo 103 cm, cân nặng 14,5 kg, vòng đầu 53 cm Trẻ có mặt bất thường, lơng mày rậm Lồng ngực không biến dạng, cột sống thắt lưng ưỡn mức, trẻ không bị cứng khớp, gan to nhẹ, lách khơng to, tim phổi bình thường Mắt khơng bị đục giác mạc, thính lực bình thường Gia đình khơng có bị bệnh giống BN Hình 1: Hình ảnh X quang xương BN MPS IIIA (xương sườn hình mái chèo cột sống cong nhẹ) 229 T¹p chÝ y - dợc học quân số 4-2017 * BN thứ 2: BN nam tuổi, vào viện tăng động chậm phát triển tâm thần Trẻ đầu, đẻ thường, sinh đủ tháng Cân nặng lúc đẻ 3,0 kg, sau sinh khơng ngạt Sau đẻ, gia đình thấy cháu phát triển tâm thần chậm so với cháu lứa tuổi, vận động bình thường Từ tuổi, với triệu chứng chậm phát triển tâm thần, trẻ hay có hành vi bất thường, tăng động, giảm ý, nóng tính, hay cáu giận, trí nhớ kém, chậm phát triển tâm thần tăng dần Chiều cao trẻ đến viện đo 110 cm, cân nặng 20 kg Trẻ có mặt bất thường, nói ngọng Lồng ngực khơng biến dạng, cột sống bình thường, trẻ bị cứng khớp gối nhẹ, gan, lách không to, khơng có vị, tim phổi bình thường Mắt khơng bị đục giác mạc, thính lực bình thường Gia đình khơng có bị bệnh giống cháu Test Denver: 60% Xét nghiệm công thức máu, chức gan, thận, điện giải đồ, canxi máu, phospho máu, ALP máu, T3, T4, TSH bình thường X quang lồng ngực có xương sườn hình mái chèo, cột sống cong nhẹ đoạn thắt lưng, xương dài biến dạng nhẹ MRI sọ não: biệt hóa myelin chất trắng quanh não thất bên bên Xét nghiệm đo hoạt độ enzym α N acetylglucosaminidase máu 0,93 nmol/ml plasma/17 (bình thường 320,4 ± 131,3) 230 Hình 2: Hình ảnh X quang xương BN MPS IIIB Cột sống thắt lưng cong nhẹ xương dài biến dạng nhẹ BÀN LUẬN Trong nghiên cứu thấy tuổi xuất triệu chứng BN MPS III từ - tuổi Tuổi chẩn đoán BN 5,0 - 5,5 Các triệu chứng xuất sớm tăng động, giảm ý, hay đập phá, chậm phát triển tinh thần Theo M.J Valsta CS (2008), tuổi xuất triệu chứng nhóm BN MPS III từ - tuổi Các triệu chứng xuất sớm thường chậm phát triển tâm thần, rối loạn hành vi phối hợp c triu chng [5] Tạp chí y - dợc häc qu©n sù sè 4-2017 Nghiên cứu Veronica Delgadillo CS (2013) 55 BN MPS III Tây Ban Nha thấy từ 12 - 18 tháng tuổi, trẻ trạng thái bình, triệu chứng xuất sau 18 tháng tuổi Tuổi chẩn đốn trung bình nhóm BN MPS IIIA 4,4 tuổi Tuổi chẩn đốn trung bình nhóm BN MPS IIIB 3,1 tuổi Chậm biết nói triệu chứng đầu tiên, thường gặp (85%), mặt thô (78%), tăng động (65%), biểu phát trung bình lúc tuổi [6] BN nghiên cứu biểu tăng động, chậm phát triển tâm thần, tính, biến dạng xương nhẹ BN MPS IIIA có gan to nhẹ, mặt thơ BN MPS IIIB có cứng khớp nhẹ Cả BN không bị đục giác mạc, tổn thương van tim, chức nghe bình thường, chiều cao bình thường Theo M.J Valsta CS (2007), Frits A Wijburg CS (2013), triệu chứng BN MPS III bật chậm phát triển tâm thần, trí tuệ sa sút dần, chậm biết nói, tăng động, rối loạn hành vi, tính, rối loạn giấc ngủ, co giật Các tác giả nhận xét biểu mặt thơ có hầu hết BN, mức độ nhẹ xuất muộn thể khác Ngồi ra, số BN có biến dạng xương nhẹ (gù, vẹo cột sống), giảm thính lực, vị bẹn rốn, hay viêm đường hơ hấp, viêm tai Rất BN có gan lách to, có tổn thương van tim [5, 7] Nghiên cứu Veronica Delgadillo CS (2013) 34 BN MPS IIIA người Tây Ban Nha thấy 79,4% BN có biểu chậm nói, 70,6% có mặt thơ, 61,8% BN có biểu tăng động, 50% hay rối loạn tiêu hóa, 44,1% hay bị viêm tai, 41,2% có rối loạn giấc ngủ, 35,3% nghe kém, thoát vị rốn bẹn 32,4% Nghiên cứu 11 BN MPS IIIB thấy 11/11 BN biểu chậm nói, 9/11 BN mặt thơ, 6/11 BN có biểu tăng động, 5/11 hay bị viêm tai, 5/11 hay rối loạn giấc ngủ, 4/11 vị rốn, 4/11 hay rối loạn tiêu hóa, 2/11 nghe [6] Trong nghiên cứu này, hoạt độ enzym heparan sulphamidase bạch cầu BN MPS IIIA 0,03 nmol/mgprot/24 (bình thường 4,6 ± 2,2) Hoạt độ enzym α-hexosaminidase huyết BN MPS IIIB 0,93 nmol/mg plasma/17 (bình thường 320,4 ± 131,3) Nghiên cứu Veronica Delgadillo thấy hoạt độ enzym heparan sulphamidase bạch cầu 34 BN MPS IIIA < 2,5 nmol/17 giờ/mgprot, hoạt độ enzym α-hexosaminidase bạch cầu 11 BN MPS IIIB < 3,9 nmol/17 giờ/mgprot (bình thường 17,2 ± 6,4) [6] Số lượng BN MPS III phát q ít, số BN bộc lộ triệu chứng tâm thần nên gia đình cho khám điều trị chuyên khoa tâm thần, dễ bỏ sót Do số lượng BN ít, chưa bộc lộ nhiều triệu chứng so với nghiên cứu tác giả khác Chúng mô tả triệu chứng bệnh ca bệnh gặp để giúp đồng nghiệp có thêm kinh nghiệm sàng lọc chẩn đốn gặp BN có biểu tng t 231 Tạp chí y - dợc học quân sù sè 4-2017 KẾT LUẬN Nghiên cứu BN MPS III nhận thấy: biểu lâm sàng chủ yếu chậm phát triển tâm thần, tăng động tính Triệu chứng mặt thơ, biến dạng xương thường nhẹ, hoạt độ enzym giảm nhiều Việc phát sớm triệu chứng lâm sàng, đo hoạt độ enzym máu giúp phát bệnh sớm, lựa chọn phương pháp điều trị thích hợp Điều trị sớm giúp làm chậm lại tiến triển bệnh, nâng cao chất lượng sống, kéo dài tuổi thọ cho BN, đồng thời tư vấn di truyền cho gia đình BN TÀI LIỆU THAM KHẢO Rossella P, Francesca Bertola et al Molecular basis diagnosis and diniacal management of mucopolysaccharidoses Cardiogenetics 2013, (s1), 2 Elizabeth F Neufeld, Joseph Nuenzer The mucopolysaccharidoses The metabolic basis of inherited disease Sixth edition 1989, pp.1565-1587 232 Hsiang Yu Lin, Shuan Pei Lin et al Incidence of the mucopolysaccharidoses in Taiwan, 1984 - 2004 American Journal of Medical Genetics 2009 Jessica de Ruijter, Marlies J Valstar et al Chapter two: mucopolysaccharidosis type III (Sanfilippo syndrome): Emerging treatment strategies Sanfilippo disease Downloaded from UvA-DARE, the institutional repository of the University of Amsterdam (UvA) http://hdl.handle.net/11245/2.126756 2011, pp.19-36 M.J Valstar, G.J.G Ruijter, O.P van Diggelen et al Sanfilippo syndrome: A mini review J Inherit Metab Dis 2007, 31, pp.240-252 Veronica Delgadillo, Maria del Mar Ocallaghan et al Natural history of Sanfilippo syndrome in Spain Orphanet Journal of Rare Diseases 2003, 8, p.189 http://www.ojrd.com/ content/8/1/189 Frits A Wijburg, Grzegorz Wegrzyn et al Mucopolysaccharidosis type III (Sanfilippo syndrome) and misdiagnosis of idiopathic developmental delay, attention deficit/ hyperactivity disorder or autism spectrum disorder Acta Pediatrica ISSN 0803-5253 2013, 102, pp.462-470 ... cuối bệnh, BN bị trí Về tổng thể, týp A nặng nhất, khởi phát sớm hơn, tiến triển triệu chứng nhanh tuổi thọ ngắn Týp B thể hỗn tạp nhất, có dạng nặng nhẹ gia đình Týp C xuất trung gian týp A B Týp. .. Rossella P, Francesca Bertola et al Molecular basis diagnosis and diniacal management of mucopolysaccharidoses Cardiogenetics 2013, (s1), 2 Elizabeth F Neufeld, Joseph Nuenzer The mucopolysaccharidoses... chức quan Bệnh viện Nhi Trung ương, tiến hành đo hoạt độ enzym labo nghiên cứu bệnh lysosom khu vực châu Á (Bệnh viện Trường Đại học Quốc gia Đài Loan) Đề tài chấp thuận Hội đồng Y đức, Bệnh viện