Đang tải... (xem toàn văn)
Bài viết với mục tiêu nghiên cứu về đặc điểm chẩn đoán hội chứng wiskott aldrich ở trẻ em. Đồng thời báo cáo 3 trường hợp bệnh nhi có hội chứng wiskott aldrich tại Bệnh viện Nhi Đồng 1. Mời các bạn cùng tham khảo bài viết để nắm rõ nội dung chi tiết.
Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 BÁO CÁO 3 TRƯỜNG HỢP BỆNH NHI CĨ HỘI CHỨNG WISKOTT ALDRICH TẠI BỆNH VIỆN NHI ĐỒNG 1 Đỗ Hồng Cúc*, Tăng Kim Hồng*, Nguyễn Minh Tuấn** TĨM TẮT Mục tiêu nghiên cứu: Đặc điểm chẩn đốn hội chứng Wiskott Aldrich ở trẻ em. Thiết kế nghiên cứu: báo cáo case – report Kết quả nghiên cứu: Ba trường hợp chẩn đốn có hội chứng Wiskott Aldrich (WAS) ở trẻ em. Cả 3 trường hợp đều là nam, sanh thường, đủ tháng, xuất hiện tiêu phân máu sớm trong độ tuổi sơ sinh, được chẩn đốn ban đầu là nhiễm trùng tiêu hóa. Cả 3 tiền sử gia đình đều hướng đến bệnh lý liên quan đến nhiễm sắc thể X. Xét nghiệm: có 2 trường hợp số lượng bạch cầu ái toan tăng (1330 con/mm3 và 1980 con/ mm3), số lượng tiểu cầu thấp (13000/mm3 đến 74000/mm3), MPV trung bình (5–7 fl), 1 ca test coombs trực tiếp dương tính yếu, antids‐ DNA dương tính trong 2 ca. Định lượng kháng thể có Ig G, Ig A bình thường, Ig M thấp, riêng 2 ca có Ig E tăng cao (>3000 IU/l, 2531,7 IU/l). Điều trị truyền Gamma‐globulin, điều trị kháng sinh trong đợt nhiễm trùng và kháng sinh dự phòng. Cả 3 đều được làm PCR và xác định có đột biến gen WAS. Cả 3 trường hợp đều có điều trị corticoid vì rối loạn miễn dịch hay chẩn đốn nhầm xuất huyết giảm tiểu cầu. Kết luận: cần lưu ý phát hiện hội chứng Wiskott Aldrich khi là trẻ nam, tiêu máu sớm, kéo dài, chàm da, xuất huyết, nhiễm trùng tái phát, giảm tiểu cầu với thể tích nhỏ, định lượng kháng thể có IgM thấp, kèm tiền sử gia đình nghĩ đến bệnh lí liên quan nhiễm sắc thể X. Từ khóa: Wiskott Aldrich. ABSTRACT WISKOTT ALDRICH SYNDROME IN CHILDREN: A CASE REPORT. Do Hoang Cuc, Tang Kim Hong, Nguyen Minh Tuan * Y Hoc TP. Ho Chi Minh * Vol. 17 ‐ Supplement of No 3 ‐ 2013: 97 ‐ 103 Objective: describe characteristics of Wiskott Aldrich syndrome in children. Design: case‐ report Results: 3 cases of Wiskott Aldrich syndrome in children. All of them are male, full‐term, normal delivery and normal birth weight, bloody diarrhea in neonatal age, diagnostic with gastroenteritis. Family history of 3 cases is related to an X‐ linked disorder. Suggestive diagnostic tests: 2 of 3 cases had an elevated eosinophile (1330/mm3 and 1980/ mm3, low platelet count (from 13000/mm3 to 74000/mm3). MPV mean 5‐7fl, 1 case had direct Coombs test positive and 2 cases had anti‐dsDNA positive. Immunological (deficiency of IgM, normal IgG, IgA, elevated IgE (>3000IU/l, 2531, 7IU/l). Treatment: intravenous Immunoglobulins (IVIG), antibiotics according to infection, prophylactic antibiotics. All of 3 cases had a PCR confirmation of a causative WAS mutation. 3 cases had been treated with corticoide due to autoimmune disorders and misdiagnosis with ITP at first. Conclusion: We should diagnose WAS with male newborn, early and prolonged bloody diarrhrea, eczema, petechie or bruising, recurrent infections, low platelet count, small size platelet, decline level of IgM and their family history suggested a hereditary disease related theo Shu (17,11,22), WAS protein có rất nhiều đột biến và thể lâm sàng có thể thay đổi tùy theo mức độ. Tiền sử cá nhân Cả 3 ca đều sanh thường đủ tháng,cân nặng lúc sanh bình thường, khơng tiền căn hay sang chấn sản khoa, khơng gợi ý nhiễm trùng bào thai, tương tự với nghiên cứu ở Thái Lan và ở Nhật (14,6). Tiền sử gia đình Lưu ý bệnh lý họ mẹ có trẻ nam bệnh hay chết trong tuổi nhũ nhi vì WAS là gien nằm trên nhiễm sắc thể X. Tuy nhiên, ta chưa xác định được chính xác là gien WAS. Tương tự với nghiên cứu chúng tôi, tại Ý năm 2011, Syrigos cũng làm case report về WAS thấy bệnh nhân có cậu ruột bị ITP và tiêu máu(11,19). Ca 1 có anh ruột bị mất do giảm tiểu cầu lúc 17 tháng tuổi, sơ đồ phả hệ: Định lượng protein: Albumin 3, 45 g/dl, A/G 2,23, Alpha1 3, 2%, Alpha 2 11,5%, Beta 7,9%, Gamma 8,4%. 170 Hội nghị Khoa Học Kỹ thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 hẳn WAS. “Classic” WAS xảy ra khi protein WAS khơng có, XLT xảy ra khi WASP có biểu hiện, XLN xảy ra khi có đột biến missense xuất hiện tại vị trí Cdc42‐ binding. Nhưng nghiên cứu khơng tiên lượng bệnh nhân được dựa trên phân tích biểu hiện protein WAS. Gần 50% bệnh nhân WAS có WAS phenotype và phân nữa còn lại có XLT phenotype. Đột biến gien WAS gây ra bởi gien liên quan nhiễm sắc thể X‐linked với giảm neutrophile thì rất hiếm. X XX XY XX Nghiên cứu Y học Triệu chứng lâm sàng thường gặp XY Theo Pai SY(2), nghiên cứu thấy tỉ lệ xuất huyết chiếm hơn 80% ở bệnh nhân gồm xuất huyết da, chảy máu mũi, tiêu chảy có máu trong phân. XY Chết bệnh nhân) Sơ đồ 1: Phả hệ di truyền trường hợp 1 Ca 3 có ơng cậu bị mất do xuất huyết giảm tiểu cầu, sơ đồ phả hệ XX XY X X XX Chết XY XX XY bệnh nhân) Sơ đồ 2: Phả hệ di truyền trường hợp 3 Theo Dupuis(7), bệnh nhân WAS mà có tiền sử gia đình nghĩ là có liên quan đến NST X như 2 ca trong nghiên cứu là dấu hiệu tiên lượng xấu. Tuy nhiên, theo(10,11,21,22), đột biến của WAS protein thì có 3 dạng: 1. Cổ điển “classic WAS”, 2. Liên kết với NST X và giảm tiểu cầu “X‐linked thrombocytopenia” (XLT) 3. Liên kết với NST X và giảm bạch cầu hạt “X‐linked neutropenia” (XLN). Tùy theo dạng đột biến mà có thể chỉ ở rối loạn chức năng của gien WAS hay ức chế Cả 3 bệnh nhân đều xuất huyết, nhiễm khuẩn tái đi tái lại. Theo y văn(13,7,12), WAS thường viêm phổi do Pneumocystis cannii và mycoplasma pneumoniac, đi lỏng mạn tính, nhiễm trùng da lan rộng do staphylacoccus hay treptococcus, nhiễm herpes nặng, nấm, có thể có viêm da cơ, xơ cứng bì như các thương tổn của bệnh tự miễn, có thể bị nhiễm nấm Candida Albicans mạn tính ở da và niêm mạ, nhiễm trùng huyết nặng. Khoảng 10% có giảm cả đáp ứng miễn dịch tế bào và miễn dịch dịch thể. Trường hợp bệnh thứ 2 có nhiều đợt viêm phổi tái đi tái lại, không loại trừ do Pneumocytis carnii. Một số trường hợp bệnh diễn tiến nhầm lẫn với bệnh lý miễn dịch(12), trường hợp 2 và 3, bệnh nhân có anti‐ dsDNA dương tính, riêng trường hợp 2, bệnh nhân có một đợt biểu hiện lâm sàng viêm mạch máu cẳng chân phải. Theo y văn thì Catucci thấy bệnh tự miễn ảnh hưởng từ 22% đến 72% trên các bệnh nhân WAS nghiên cứu(5,3). Xét nghiệm chẩn đốn Cơng thức máu Tiểu cầu trong 3 ca thấp, cao nhất là 74000 con/mm3, với kích thước trung bình 5,1 đến 7,2 fl, theo Hoffnam(6) thi MPV mean điển hình từ 4 Hội nghị Khoa Học Kỹ thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 171 Nghiên cứu Y học Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 ‐5 fl. Ngồi ra, trong 3 trường hợp thì có 2 ca tăng eosinophlie, tương tự y văn(15) Về định lượng kháng thể, cả 3 trường hợp đều có IgM thấp, IgG, IgA bình thường do đây là kháng thể qua nhau thai từ mẹ sang con. IgE tăng cao.(Bảng 1) Bảng 1: Định lượng kháng thể Ig G( mg/dl) Ig M( mg/dl) Ig A( mg/dl) Ig E( IU/l) Ca 893,2 114,6 52,6 >3000 Ca 1425,2 79,7 42,4 2531,7 Ca 669,9 46,7 47,9 33,4 Theo y văn(8,7) 10% giảm đáp ứng cả miễn dịch thể lẫn miễn dịch tế bào. Giải trình tự gien có thể phát hiện các rối loạn gien WAS liên quan đến hội chứng Wiskott‐Aldrich, giảm tiểu cầu liên kết với X (XLT), và liên kết với X bạch cầu trung tính bẩm sinh (XLN). Phân tích trình tự của gien có thể phát hiện khoảng 98% đột biến ở nam giới và 97% đột biến ở nữ mang gien bệnh. Vì XLT và XLN triệu chứng có thể ít nghiêm trọng hơn so với đầy đủ WAS “classic” và vì nữ mang mầm bệnh thường khơng có triệu chứng, chẩn đốn lâm sàng có thể khó nắm bắt. Trong những trường hợp này, xét nghiệm di truyền có thể là cơng cụ chẩn đốn các rối loạn liên quan đến các thể của WAS. Điều trị Điều trị hỗ trợ của WAS gồm theo dõi và điều trị xuất huyết, kháng sinh, kháng sinh dự phòng, Gamma‐globulin, điều trị eczema và các rối loạn miễn dịch kèm theo với thuốc ức chế miễm dịch. Ghép tủy là điều trị chuẩn ở các nước trên thế giới, đặc biệt trên bệnh nhân với đột biến nặng khơng có biểu hiện protein. Tuy nhiên, hiệu quả của ghép tủy trên bệnh nhân không cao, tỷ lệ chết sau 5 năm rất cao. Liệu pháp thay gien đã được thực hiện nhưng không hiệu quả và dễ dẫn đến phát triển ung thư mới(12,6). Ở Việt Nam, hiện tại chỉ điều trị triệu chứng, chưa có điều trị triệt để hữu hiệu. Điều trị triệu chứng trên cả 3 ca bao gồm truyền kháng thể Gamma‐globulin mỗi 3‐4 tuần, kháng 172 sinh Sulfamethoprim dự phòng. Điều trị các triệu chứng tự miễn, ca số 2 có biểu hiện bệnh lý miễn dịch và được điều trị corticoide trong một thời gian ngắn 2 tuần sau đó ngưng. Tiên lượng thì khoảng 10% dẫn đến ung thư và tử vong rất sớm trước 3 tuổi nếu khơng được điều trị ghép tế bào gốc hay liệu pháp gien(1,6,16,18). KẾT LUẬN WAS là bệnh xuất hiện rất sớm sau sanh và tiên lượng tử vong sớm rất cao nên cần: ‐ Chẩn đoán sớm khi lâm sàng là nam, tiêu máu sớm kéo dài, chàm da, kết hợp giảm tiểu cầu với kích thước nhỏ, Ig M thấp và có tiền sử họ mẹ có người nam bị mất sớm. ‐ Phát triển kỹ thuật sinh học phận tử tầm sốt đột biến gien WAS rộng rãi tại Việt Nam để phát hiện chẩn đốn chính xác và sớm hơn tránh nằm viện kéo dài; đồng thời có thể phát triển rộng rãi để tầm sốt trên những các thể bệnh nhân khác của WAS. ‐ Điều trị kháng sinh dự phòng, truyền Gamma‐globulin. ‐ Xem xét việc phát triển hướng đến điều trị triệt để cho bệnh nhân (ghép tế bào gốc hay liệu pháp gien). ‐ Tư vấn tiền sản cho gia đình có bệnh nhân WAS hay các người nữ mang đột biến gien WAS. TÀI LIỆU THAM KHẢO Amarinthnukrowh P., Ittiporn S., Tongkobpetch S., Chatchatee P., Sosothikul D., Shotelersuk V., et al (2013). Clinical and molecular characterization of Thai patients with Wiskott‐Aldrich syndrome. Scand J Immunol, 77(1), 69‐74. Balduini CL & Savoia A (2012). Genetics of familial forms of thrombocytopenia. Hum Genet, 131(12), 1821‐1832. Bouma G, Burns SO & Thrasher AJ (2009). Wiskott‐Aldrich Syndrome: Immunodeficiency resulting from defective cell migration and impaired immunostimulatory activation. Immunobiology, 214(9‐10), 778‐790. Catucci M, Castiello MC, Pala F, Bosticardo M & Villa A (2012). Autoimmunity in wiskott‐Aldrich syndrome: an unsolved enigma. Front Immunol, 3, 209. Charrier S, Blundell M, Cedrone G, Louache F, Vainchenker W, Thrasher A, et al (2013). Wiskott Aldrich syndrome protein‐deficient hematopoietic cells can beefficiently mobilized by granulocyte colony‐stimulating factor. Haematologica. Hội nghị Khoa Học Kỹ thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 2013 10 11 12 13 14 15 Dupuis‐Girod S, Medioni J, Haddad E, Quartier P, Cavazzana‐Calvo M, Le Deist F, et al (2003). Autoimmunity in Wiskott‐Aldrich syndrome: risk factors, clinical features, and outcome in a single‐center cohort of 55 patients. Pediatrics, 111(5 Pt 1), e622‐627. Ham H, Guerrier S, Kim J, Schoon RA, Anderson EL, Hamann MJ, et al (2013). Dedicator of Cytokinesis 8 Interacts with Talin and Wiskott‐Aldrich Syndrome Protein To Regulate NK Cell Cytotoxicity. J Immunol. Hoffman (2012). Disorders of Lymphocyte Function. In Hematology: Principles and Pratice (pp. 1253‐1290). Elsevier: Saunders. Kliegman (2011). Immunodeficiency. In Saunders (Ed.), Nelson Textbook of Pediatrics, 19th edition (Vol. II, pp. 2456‐ 2489): Saunders. Kobayashi R, Ariga T, Nonoyama S, Kanegane H, Tsuchiya S, Morio T, et al (2006). Outcome in patients with Wiskott‐ Aldrich syndrome following stem cell transplantation: an analysis of 57 patients in Japan. Br J Haematol, 135(3), 362‐366. Lee PP, Chen TX, Jiang LP, Chen J, Chan KW, Lee TL, et al (2009). Clinical and molecular characteristics of 35 Chinese children with Wiskott‐Aldrich syndrome. J Clin Immunol, 29(4), 490‐500. Lutskiy MI, Rosen FS & Remold‐OʹDonnell E (2005). Genotype‐proteotype linkage in the Wiskott‐Aldrich syndrome. J Immunol, 175(2), 1329‐1336. Ochs HD (2009). Mutations of the Wiskott‐Aldrich Syndrome Protein affect protein expression and dictate the clinical phenotypes. Immunol Res, 44(1‐3), 84‐88. Ochs HD, Filipovich AH, Veys P, Cowan MJ & Kapoor N (2009). Wiskott‐Aldrich syndrome: diagnosis, clinical and laboratory manifestations, and treatment. Biol Blood Marrow Transplant, 15(1 Suppl), 84‐90. Pai SY & Notarangelo LD (2010). Hematopoietic cell transplantation for Wiskott‐Aldrich syndrome: advances in 16 17 18 19 20 21 22 Nghiên cứu Y học biology and future directions for treatment. Immunol Allergy Clin North Am, 30(2), 179‐194. Safaei S, Fazlollahi MR, Houshmand M, Hamidieh AA, Bemanian MH, Alavi S, et al (2012). Detection of six novel mutations in WASP gene in fifteen Iranian Wiskott‐Aldrich patients. Iran J Allergy Asthma Immunol, 11(4), 345‐348. Snover DC, Frizzera G, Spector BD, Perry GS, 3rd & Kersey JH (1981). Wiskott‐Aldrich syndrome: histopathologic findings in the lymph nodes and spleens of 15 patients. Hum Pathol, 12(9), 821‐831. Stepensky P, Krauss A, Goldstein G, Zaidman I, Elhasid R, Bielorai B, et al (2013). Impact of Conditioning on Outcome of Hematopoietic Stem Cell Transplantation for Wiskott‐Aldrich Syndrome. J Pediatr Hematol Oncol. Syrigos KN, Makrilia N, Neidhart J, Moutsos M, Tsimpoukis S, Kiagia M, et al (2011). Prolonged survival after splenectomy in Wiskott‐Aldrich syndrome: a case report. Ital J Pediatr, 37, 42. Zehnder JL (2004). Congenital and acquired thrombocytopenia. In American Socciate Hematology Educated Program (pp. 390‐406). Zhang S, Zhang R, Chen C & Sun J (2013). Two cases of wiskott‐Aldrich syndrome in neonates due to gene mutations. Fetal Pediatr Pathol. Zhu Q, Watanabe C, Liu T, Hollenbaugh D, Blaese RM, Kanner SB, et al (1997). Wiskott‐Aldrich syndrome/X‐linked thrombocytopenia: WASP gene mutations, protein expression, and phenotype. Blood, 90(7), 2680‐2689. Ngày nhận bài báo Ngày phản biện nhận xét bài báo: Ngày bài báo được đăng: Hội nghị Khoa Học Kỹ thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch 28‐05‐2013 02‐07‐2013 25–09‐2013 173 ... Pneumocytis carnii. Một số trường hợp bệnh diễn tiến nhầm lẫn với bệnh lý miễn dịch (12 ), trường hợp 2 và 3, bệnh nhân có anti‐ dsDNA dương tính, riêng trường hợp 2, bệnh nhân có một đợt ... Haematologica. Hội nghị Khoa Học Kỹ thuật Trường Đại Học Y Khoa Phạm Ngọc Thạch Y Học TP. Hồ Chí Minh * Tập 17 * Phụ bản của Số 3 * 20 13 10 11 12 13 14 15 Dupuis‐Girod S, Medioni J, Haddad ... tăng cao.(Bảng 1) Bảng 1: Định lượng kháng thể Ig G( mg/dl) Ig M( mg/dl) Ig A( mg/dl) Ig E( IU/l) Ca 8 93, 2 11 4,6 52,6 >30 00 Ca 14 25,2 79,7 42,4 2 5 31 ,7 Ca 669,9 46,7 47,9 33 ,4 Theo y văn(8,7) 10 %