Đang tải... (xem toàn văn)
Mục tiêu nghiên cứu của bài viết này nhằm điểm lại quá trình phát triển và thay đổi, cập nhật trong chỉ định ghép gan điều trị ung thư biểu mô tế bào gan.
Tạp chí y - dợc học quân số chuyên ®Ị ngo¹i bơng-2018 TỔNG QUAN: GHÉP GAN CHO UNG THƯ BIỂU MÔ TẾ BÀO GAN: TỪ MILAN 1996 ĐẾN METROTICKET 2018 Nguyễn Quang Nghĩa*; Ninh Việt Khải* Nguyễn Tiến Quyết*; Nguyễn Văn Xuyên** TÓM TẮT Ung thư gan nguyên phát định ghép gan Việc lựa chọn bệnh nhân xác giúp có kết lâu dài tốt với tỷ lệ sống sau năm 70% Từ tiêu chuẩn Milan 1996 (1 u < cm; không u không q cm kích thước) đến có nhiều thay đổi Mazzaferro (tác giả tiêu chuẩn Milan) đưa tiêu chuẩn mới: Up-to-7 năm 2009 (tổng số lượng kích thước u 7) AFP-UTS (kết hợp AFP tổng số lượng với kích thước u) để tránh bỏ sót bệnh nhân ung thư gan nguyên phát có hội ghép gan Có thể truy cập www.hcc-olt-metroticket.org để tính tốn xác suất sống năm sau ghép gan bệnh nhân ung thư gan nguyên phát * Từ khóa: Ung thư gan nguyên phát; Ghép gan; Milan 1996; Metroticket 2018 Review: The Indication for Liver Transplantation for Hepatocellular Carcinoma: From the Criteria in Milan in 1996 to Metroticket in 2018 Summary Hepatocellular carcinoma is an important indication for liver transplantation The exact selection of the patients will provide the best long-term result with a 5-year overall survival rate of at least 70% From the Milan criteria in 1996 (a single lesion < cm or up to lesions with none > cm) until now there are a lot of changes Mazzaferro (the author of the Milan criteria) proposed some new criteria: Up-to-7 in 2009 (the sum of the size and number of tumors < 7) and AFP-UTS (the combination of AFP and the sum of size and number of tumors), in order to avoid missing out the patients with hepatocellular carcinoma who can benefit from the liver transplantation To predict the 5-year survival rate online, please visit www.hcc-olt-metroticket.org * Keywords: Hepatocellular carcinoma; Liver transplantation; Milan 1996; Metroticket 2018 ĐẶT VẤN ĐỀ Kể từ T.E Starzl thực thành công ca ghép gan năm 1963, ghép gan phát triển định cho trường hợp bệnh lý gan giai đoạn cuối gồm xơ gan ung thư gan Ung thư biểu mô tế bào gan (UBTG) phần lớn xuất gan xơ, yếu tố bất lợi cho phẫu thuật cắt bỏ gan bệnh lý, tỷ lệ biến chứng cao Vì vậy, có 15 - 20% bệnh nhân (BN) ung thư gan điều trị * Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức ** Bệnh viện Quân y 103 Người phản hồi (Corresponding): Nguyễn Quang Nghĩa (nghiavduc@yahoo.com) Ngày nhận bài: 10/06/2018; Ngày phản biện đánh giá báo: 14/07/2018 Ngày báo đăng: 01/08/2018 82 Tạp chí y - dợc học quân số chuyên đề ngoại bụng-2018 phu thut [1, 2] Ghộp gan bệnh lý UBTG có hai mục đích: vừa giải triệt để ung thư, vừa thay toàn nhu mô gan bệnh Do vậy, ghép gan định lý tưởng trường hợp UBTG Những trường hợp ghép gan UBTG thực từ năm 1980, đến lịch sử phẫu thuật ghép gan cho UBTG có nhiều thăng trầm, có thời kỳ phát triển rực rỡ xen lẫn với thời điểm bị đặt câu hỏi tính an tồn hiệu Xuyên suốt trình phát triển gần 50 năm lịch sử ghép gan cho BN UBTG ln gắn bó với tác giả Vincenzo Mazzaferro làm việc Trung tâm Ghép tạng thuộc Bệnh viện Đại học Thành phố Milan, Italia Chính ơng đưa tiêu chuẩn Milan 1996 tiếng ghép gan điều trị UBTG tồn giới cơng nhận Cho đến nay, ơng dẫn đầu nhóm nghiên cứu dự án Metroticket để giúp tiên lượng xác suất sống thêm năm sau ghép gan, từ giúp định ghép gan điều trị UBTG dễ dàng xác Bài viết nhằm mục tiêu: Điểm lại trình phát triển thay đổi, cập nhật định ghép gan điều trị UBTG MILAN 1996 - New England Journal of Medecine [1] Cuối năm 1980, ghép gan tiến hành cho số trường hợp UBTG, nhiên kết không khả quan với tỷ lệ sống sau năm đạt 30 - 40% [1, 2, 3], so với nhóm BN xơ gan, tỷ lệ sống thêm năm sau ghép gan 80%, kết bất lợi cho định ghép gan nhóm UBTG Thậm chí Mỹ năm 1989 coi UBTG chống định ghép gan [2], lý với số lượng người hiến hạn chế (thời điểm chủ yếu ghép từ người hiến chết não) nên phải ưu tiên cho nhóm BN có kết tốt Theo Mazzaferro, nghiên cứu thời điểm rõ mối liên quan giai đoạn bệnh (TNM) với tỷ lệ tái phát sống thêm sau ghép gan, ơng nhận thấy nhóm BN giai đoạn sớm ghép gan mang lại kết tốt Xuất phát từ ý tưởng đó, Milan tiến hành nghiên cứu tiến cứu nhóm BN UBTG giai đoạn sớm khơng có định cắt gan nhu mơ gan xơ Nghiên cứu tiến hành Viện Nghiên cứu Ung thư Milan từ 1991 -1994 295 BN UBTG không cắt gan ung thư đa ổ chức gan 60 BN bị xơ gan lựa chọn xem xét ghép gan với tiêu chuẩn có u kích thước < cm; có nhiều u số lượng < kích thước < cm, loại trừ trường hợp nghi ngờ xâm lấn mạch máu, di hạch Tổng số 48 BN đủ tiêu chuẩn ghép gan toàn vị trí Kỹ thuật ghép: bảo tồn tĩnh mạch chủ dưới, thuốc ức chế miễn dịch gồm cyclosporin, azathioprine corticoid Thời gian theo dõi trung bình 26 tháng, tỷ lệ sống thêm sau năm 75%, tỷ lệ sống thêm không tái phát sau năm 83% Trong nghiên cứu này, tác giả nhận thấy có 73% BN phù hợp kết giải phẫu bệnh với tiêu chuẩn khối u trước mổ (về số lượng kích thước), yếu tố ảnh hưởng đến tỷ lệ sống thêm tái phát sau ghép gan Ở nhóm phù hợp (73%), ghi nhận tỷ lệ sống thêm không tái phát sau năm 85% 92%, nhóm khơng phù hợp (kích thước lớn hơn, số lượng nhiều hơn) đạt 83 Tạp chí y - dợc học quân số chuyên ®Ị ngo¹i bơng-2018 50% 59% Từ kết có được, Mazzaferro đưa tiêu chuẩn lựa chọn UBTG để ghép gan gồm kích thước số lượng u, gọi tiêu chuẩn Milan (hình 1) Cơng trình nghiên cứu đăng tạp chí uy tín “New England Journal of Medecine” năm 1996 [1] Sau đó, nhiều tác giả giới sử dụng tiêu chuẩn này, đạt hiệu tương tự nhóm ghép gan cho BN xơ gan [4, 5] Hình 1: Tiêu chuẩn Milan 1996 (1: u < cm; 3: < u + < cm) Từ xuất năm 1996, tiêu chuẩn Milan gây nhiều tranh cãi việc lựa chọn chặt chẽ theo tiêu chuẩn thỏa mãn số BN UBTG, tất nhiên thực ghép gan nhóm BN giai đoạn sớm mang lại hiệu thể tỷ lệ sống thêm sau năm > 70% Tuy nhiên, tiêu chuẩn bỏ sót hội cho số BN khác tiêu chuẩn mà không định ghép gan Do vậy, nhiều tác giả muốn mở rộng định kích thước số lượng u; đặc biệt ghép gan từ người hiến sống đời, việc lựa chọn BN UBTG để ghép không bị chi 84 phối ưu tiên xếp hạng nhóm ghép từ người chết não, việc mở rộng định cần thiết Đã có nhiều nghiên cứu giới với định khác nhau, thừa nhận nhiều sau Milan 1996 tiêu chuẩn UCSF 2001: u kích thước < 6,5 cm; u khối u lớn < 4,5 cm tổng kích thước u < cm Với tiêu chuẩn này, tỷ lệ sống sau năm đạt 64% [6] Tại nước châu Á, nơi ghép gan từ người cho sống chiếm ưu thế, việc định ghép gan cho BN UBTG mở rộng hơn, trường hợp giai đoạn muộn (số lượng kích thước u), ghép gan mang lại hiệu nhiều so với không điều trị Các tiêu chuẩn bao gồm: - (tối đa u kích thước < cm); chí khơng hạn chế kích thước số lượng u, cần khơng có xâm lấn mạch đại thể khơng có biểu bệnh ngồi gan Tất tiêu chuẩn gọi chung tiêu chuẩn Milan mở rộng chấp nhận chứng minh hiệu tỷ lệ sống năm sau ghép đạt > 70%, tương tự tiêu chuẩn Milan [2, 6] METROTICKET 1.0 (2009) Lancet Oncology - www.hcc-olt-etroticket.org/calculator Trước tình hình nhiều trung tâm có định riêng cho BN UBTG để ghép gan, Mazzaferro đề xuất nghiên cứu đa trung tâm thiết kế nghiên cứu trình bày Hội nghị Ghép tạng Thế giới năm 2006 Milan [7] Mơ hình nghiên cứu mà Mazzaferro đưa gồm thông tin liên quan đến BN UBTG ghép gan gồm: giai on Tạp chí y - dợc học quân số chuyên đề ngoại bụng-2018 ghộp (nm); ngun ghộp (ngi cho chết não/người cho sống); tuổi; số lượng khối u; kích thước u; xâm lấn mạch… Để tiện cho thu nhận xử lý kết quả, nhóm nghiên cứu xây dựng Website riêng cho nghiên cứu (www.hcc-oltmetroticket.org/calculator) Kết quả: thời gian 10 tháng có 36 trung tâm tham gia nghiên cứu, ghi nhận 1.556 BN, 444 BN nằm tiêu chuẩn Milan 1.112 BN tiêu chuẩn Milan, thời gian theo dõi trung bình 53 tháng Kết quả: nhóm nằm tiêu chuẩn Milan có tỷ lệ sống sau năm 73,3%, nhóm ngồi tiêu chuẩn Milan 53,6% (p < 0,0001) (hình 2) Kích thước khối u Hình 2: Mối liên quan số lượng, kích thước nhóm xâm lấn mạch với kết xa Để nghiên cứu sâu thêm nhóm 1.112 BN ngồi tiêu chuẩn Milan, Mazzaferro nhận thấy nhóm BN có tổng (Up-to-7), tổng kích thước khối u (cm) số lượng u kèm theo khơng có xâm lấn mạch có tỷ lệ sống sau năm đạt 71,2%, tương tự nhóm tiêu chuẩn Milan Ví dụ: BN có khối u, kích thước cm (6 + = 7); BN có khối u tổng kích thước cm (5 + = 7); BN có khối u tổng kích thước cm (4 + = 7) Các nhóm lại: có xâm lấn mạch (ngoài tiêu chuẩn Milan) tiêu chuẩn Up-to-7 có kết với tỷ lệ sống thêm sau năm đạt 48,1% (biểu đồ 1) Như vậy, Mazzaferro đề xuất thêm nhóm BN UBTG vào tiêu chuẩn lựa chọn để ghép gan Up-to-7 khơng xâm lấn mạch Ngồi ra, ưu điểm nghiên cứu đưa phần mềm online, có cơng thức tính tỷ lệ sống thêm sau năm, đưa tiêu chí vào (số lượng u, kích thước u, xâm lấn mạch), điều giúp cho thầy thuốc có ước lượng kết xa cho BN cách dễ dàng xác [7] 85 Tạp chí y - dợc học quân số chuyên đề ngoại bụng-2018 Biu 1: Kt qu sng thêm nhóm BN UBTG (1: Trong tiêu chuẩn Milan; 2: Trong tiêu chuẩn Up-to-7 3: Ngoài tiêu chuẩn) Nhưng dự án lại có tên gọi Metroticket? Năm 2005, Mazzaferro [5] tổng kết lại tiêu chuẩn giới kết ghép gan cho BN UBTG, ơng hình tượng hóa biểu đồ (giống đồ metro thành phố lớn giới), với hiệu” “Nếu muốn xa giá phải trả đắt”, nghĩa là: ta chấp nhận khối u kích thước lớn, nhiều khối u (đi xa), đồng nghĩa với việc tỷ lệ sống sau năm thấp (giá đắt - ý nghĩa tiêu cực) (hình 3) Một lần nghiên cứu Mazzaferro lại đăng tờ Lancet Oncology, tờ báo uy tín lĩnh vực y khoa năm 2009 Hình 3: Bản đồ minh họa tỷ lệ sống thêm sau năm theo nh ghộp gan 86 Tạp chí y - dợc học quân số chuyên đề ngoại bụng-2018 METROTICKET 2.0 (2018) Gastroenterology [8] để Mazzaferro tiếp tục nghiên cứu cho đời công thức Metroticket 2.0 Một nhược điểm lớn công thức Metroticket 1.0 khó phán đốn xâm lấn vi mạch BN UBTG Xâm lấn vi mạch yếu tố ảnh hưởng đến kết xa sau ghép Mazzaferro cho kích thước số lượng u có liên quan mật thiết với xâm lấn vi mạch: BN có kích thước nhỏ (< cm), số lượng (trong Milan Up-to-7), khả xâm lấn mạch [3, 4, 5, 9] Nghiên cứu năm 2009 [7], Mazzaferro nhận thấy có đến 150 BN (9,6%) khơng phát xâm lấn vi mạch trước ghép Ở nhóm thuộc tiêu chuẩn Milan (44 BN), xâm lấn vi mạch không ảnh hưởng đến tỷ lệ sống thêm sau năm (77,1%); nhiên nhóm Up-to-7 (116 BN), tỷ lệ đạt 60,2% Vậy vấn đề đặt phát nhóm BN có xâm lấn vi mạch trước ghép? Ngồi yếu tố số lượng kích thước u, vai trò AFP, đáp ứng điều trị khối u (sau nút mạch) độ ác tính qua sinh thiết nhiều nghiên cứu nhắc đến [3, 4, 7, 9] Đây lý Nghiên cứu Mazzaferro thực 1.359 BN Italia (3 trung tâm) châu Á (1 trung tâm) với mục tiêu tìm yếu tố ảnh hưởng đến kết xa sau ghép gan Nhóm nghiên cứu chứng minh mối liên quan chặt chẽ số lượng, kích thước nồng độ AFP trước ghép có ảnh hưởng rõ rệt đến tỷ lệ sống thêm sau ghép gan Với tỷ lệ sống thêm sau năm đạt tối thiểu 70%, nhóm BN thỏa mãn tiêu chuẩn kết hợp số lượng kích thước AFP, gọi AFP - UTS, bao gồm: (1) AFP < 200 ng/ml + up–to-7; (2) AFP 200 - 400 ng/ml + up-to-5; (3) AFP 400 - 1.000 ng/ml + up-to-4 Khái niệm up-to-7/5/4 tổng số lượng tổng kích thước u (giống Metroticket 1.0) Tác giả thấy khác biệt rõ rệt nhóm tiêu chuẩn (AFP-UTS) ngồi tiêu chuẩn tỷ lệ sống thêm sau năm, kết tương tự nhóm BN châu Âu (HCV chiếm đa số) châu Á (HBV chiếm đa số) (biểu đồ 2) Biểu đồ 2: Sự khác biệt tỷ lệ sống thêm nhóm thuộc AFP-UTS v nhúm cũn li 87 Tạp chí y - dợc học quân số chuyên đề ngoại bụng-2018 Cng chớnh vậy, trang www.hcc-olt-metroticket.org cơng thức cập nhật thêm AFP vào để tính tốn tỷ lệ sống thêm sau năm phù hợp với BN Cần ý công thức này, AFP tính số cuối trước ghép, điều có ý nghĩa phản ánh phần việc đáp ứng khối u sau điều trị chuẩn bị ghép gan Ví dụ, nhóm BN có AFP > 1.000 ng/ml, sau nút mạch hóa chất, AFP rút xuống phù hợp với tiêu chuẩn AFP-UTS, dấu hiệu tiên lượng tốt cho BN ghép gan Hình 4: Các tiêu chuẩn AFP-UTS (1: up-to-7: AFP < 200 ng/ml + tổng kích thước số lượng < 7; 2: Up-to-5: AFP 200 400 ng/ml + tổng kích thước số lượng < 5; 3: up-to-4: AFP 400 - 1.000 ng/ml + tổng kích thước số lượng < 4) KẾT LUẬN Liệu Metroticket 2.0 thỏa mãn cho tất trung tâm ghép gan để lựa chọn định ghép gan cho BN UBTG? Nếu so với tiêu chuẩn Milan 1996, tiêu chuẩn mở rộng hơn, nhiều BN hưởng lợi ích từ việc ghép gan Trong tương lai chắn có đánh giá tiêu chuẩn này, đồng thời có nhiều hướng nghiên cứu để đưa thêm yếu tố tiên lượng PIVKA-II, sinh thiết, chẩn đốn 88 hình ảnh… nhằm giúp định ghép gan cho BN UBTG đơn giản xác TÀI LIỆU THAM KHẢO Mazzaferro V, Regalia E, Doci R et al Liver transplantation for the treatment of small hepatocellular car- cinomas in patients with cirrhosis N Engl J Med 1996, 334, pp.693-699 Ishizaki Y, Kawasaki S The evolution of liver transplantation for hepatocellular carcinoma (past, present, and future) J Gastroenterol 2008, 43, pp.18-26 Tạp chí y - dợc học quân số chuyên ®Ị ngo¹i bơng-2018 Mela M, Mancuso A, Burroughs A.K Review article: Hepatocellular carcinoma: indications for liver transplantation Aliment Pharmacol Ther 2003, 17 (Suppl 2), pp.130-137 Mazzaferro V, Llovet J.M, Miceli R et al Predicting survival after liver transplantation in patients with hepatocellular carcinoma beyond the Milan criteria: A retrospective, Heimbach J.K Liver transplantation for hepatocellular carcinoma Cancer J 2008, 14, pp.95-99 exploratory analysis Lancet Oncol 2009, 10, Llovet JM, Schwartz M, Mazzaferro V Resection and liver transplantation for hepatocellular carcinoma Semin Liver Dis 2005, 25, pp.181-200 Metroticket 2.0 model for analysis of competing Yao F.Y Liver transplantation for hepatocellular carcinoma: Expansion of the tumor size limits does not adversely impact survival Hepatology 2001, 33, pp.1394-1403 pp.35-43 Mazzaferro V, Sposito C, Zhou J et al risks of death after liver transplantation for hepatocellular carcinoma Gastroenterology 2018, 154, pp.128-139 Vanessa de Villa, Lo C.M Liver transplantation for hepatocellular varcinoma in Asia The Oncologist 2007, 12, pp.1321-1331 89 ... cứu Ung thư Milan từ 1991 -1994 295 BN UBTG không cắt gan ung thư đa ổ chức gan 60 BN bị xơ gan lựa chọn xem xét ghép gan với tiêu chuẩn có u kích thư c < cm; có nhiều u số lượng < kích thư c