Đang tải... (xem toàn văn)
Celecoxib (CLC) là thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs), được sử dụng khá nhiều trong điều trị các bệnh viêm đau xương khớp và viêm khớp dạng thấp do ít tác dụng phụ trên đường tiêu hóa hơn so với các NSAIDs khác. Tuy nhiên, CLC thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học nên có độ tan kém dẫn đến độ hòa tan và sinh khả dụng của chế phẩm không ổn định.
Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 NGHIÊN CỨU CẢI THIỆN ĐỘ TAN CELECOXIB BẰNG HỆ PHÂN TÁN RẮN Lê Khánh Thủy*, Nguyễn Thiện Hải* TÓMTẮT Mục tiêu: Celecoxib (CLC) thuốc kháng viêm không steroid (NSAIDs), sử dụng nhiều điều trị bệnh viêm đau xương khớp viêm khớp dạng thấp tác dụng phụ đường tiêu hóa so với NSAIDs khác Tuy nhiên, CLC thuộc nhóm II theo hệ thống phân loại sinh dược học nên có độ tan dẫn đến độ hòa tan sinh khả dụng chế phẩm không ổn định Trong số phương pháp cải thiện độ tan, hệ phân tán rắn (HPTR) chọn để nghiên cứu với mục tiêu điều chế HPTR-CLC có độ tan độ hòa tan cao, ổn định, ứng dụng điều chế viên nang cứng 100mg có độ hòa tan tương đương viên đối chiếu Phương pháp nghiên cứu: Nghiên cứu cải thiện độ tan CLC sử dụng kỹ thuật tạo HPTR với chất mang chất diện hoạt phương pháp đun chảy bay dung mơi Đánh giá hình thành HPTR đạt u cầu thông qua thử nghiệm đánh giá độ tan, độ hòa tan, phân tích nhiệt vi sai (DSC) quang phổ hồng ngoại biến đổi Fourier (FTIR) Xây dựng công thức quy trình bào chế viên nang CLC 100 mg từ HPTR đạt yêu cầu đánh giá tương đương hòa tan so với chế phẩm đối chiếu Celebrex® 100 mg (Pfizer) Hàm lượng CLC thử nghiệm định lượng quang phổ UV-Vis bước sóng cực đại 254 nm Kết quả: CLC tạo HPTR với chất mang poloxamer 407 tỉ lệ (1 : 0,75) phương pháp bay dung môi cho độ tan tốc độ hòa tan cao Kết phân tích DSC FTIR cho thấy có tương tác CLC chất mang poloxamer 407 chứng tỏ HPTR hình thành ứng dụng để bào chế 500 viên nang celecoxib 100 mg Quy trình bào chế viên nghiên cứu có lặp lại chế phẩm tạo thành có độ hòa tan cao (trên 75% sau 45 phút môi trường pH 6,8 chứa 1% natri lauryl sulfat (SLS), 90% sau 45 phút môi trường pH 12 chứa 1% SLS) tương đương thuốc đối chiếu Quy trình định lượng CLC phương pháp UV bước sóng cực đại 254 nm đạt yêu cầu qui trình phân tích Kết luận: HPTR-CLC bào chế thành cơng, đạt tiêu lý hóa, có độ hòa tan cao Hệ ứng dụng bào chế viên nang CLC 100 mg cỡ lô 500 viên Chế phẩm có độ hòa tan cao tương đương viên đối chiếu Quy trình có tính lặp lại có triển vọng áp dụng vào thực tiễn Từ khóa: Hệ phân tán rắn (HPTR), celecoxib, poloxamer 407, cải thiện độ tan ABSTRACT IMPROVEMENT OF CELECOXIB SOLUBILITY BY SOLID DISPERSION SYSTEM Le Khanh Thuy, Nguyen Thien Hai * Ho Chi Minh City Journal of Medicine * Supplement of Vol 23 - No 2- 2019: 630 – 639 Objectives: Celecoxib (CLC), a nonsteroidal anti-inflamatory drug (NSAID), is usually used in the treatment of acute pain, rheumatoid arthritis and ostreoarthritis due to the side effects on gastro-intestine are lower than other NSAIDs However, some comercial CLC products have low dissolution and unstable oral bioavailability due to poor solubility of CLC (belongs to BCS group II) Amongst methods used for improving the solubility of drugs, solid dispersion (SD) technique was chosen to formulate a stable SD-CLC with high solubility, high dissolution and be possible to prepare 100 mg CLC hard capsules which have the dissolution profile equal to the reference product * Khoa Dược, Đại học Y Dược Thành phố Hồ Chí Minh Tác giả liên lạc: PGS.TS Nguyễn Thiện Hải ĐT: 0905352679 630 Email: nthai@ump.edu.vn Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Methods: SD technique was applied to improve the solubility of CLC The SD of the carriers and CLC in different ratios were prepared by melting and solvent evaporation method The solubility, dissolution test, differential scanning calorimetry (DSC) and Fourier transform infrared spectroscopy (FTIR) were used to evaluate the potential solid dispersion system of celecoxib (SD-CLC) from which the CLC 100 mg hard capsules were formulated The dissolution profiles from obtained formulas were compared with the reference product, Celebrex® 100 mg (Pfizer) UV spectrophotometry was used for determination of CLC in the experiments at 254 nm Results: The SD of CLC and poloxamer 407 in a ratio of : 0.75 (w/w) by solvent evaporation method showed the highest solubility and dissolution The DSC, FTIR proved that the SD-CLC was established and used to prepare the 100 mg CLC hard capsules The manufacturing process showed the repeatability in scale of 500 capsules The test capsules have high dissolution (over 75% and 90% CLC released after 45 minutes in pH 6.8 and pH 12 buffer with 1% SLS media, respectively) and the dissolution profile are also equivalent to the reference product The UV method for determination of CLC in the experiments met the requirements of an analytical procedure Conclusion: The SD-CLC was successfully prepared, met the physico-chemical properties, has high dissolution This SD was used to prepare 100 mg CLC capsules in scale of 500 units Theses products are high dissolution and equivalent to the reference product The manufacturing process showed the repeatability and the potential to apply in practice Key words: Solid dispersion system, celecoxib, poloxamer 407, improvement of solubility cyclodextrin dẫn chất(10), phun sấy(2), hệ tự ĐẶTVẤNĐỀ nhũ(9),… HPTR cho thấy có nhiều ưu Celecoxib (CLC) thuốc thuộc nhóm điểm thành phần đơn giản, phù hợp để kháng viêm khơng steroid có đặc tính kháng đóng nang, dễ bào chế nâng cỡ lô Đây viêm, giảm đau, sử dụng nhiều xu hướng giới trong điều trị bệnh viêm đau xương khớp việc nghiên cứu cải thiện độ tan dược chất viêm khớp dạng thấp với tác dụng trị liệu tan thuộc BCS II Nghiên cứu tốt(5) CLC tác động ức chế chọn lọc thực nhằm mục tiêu phát triển cyclooxygenase-2, tác dụng cơng thức HPTR chứa CLC với độ tan độ cyclooxygenase-1 nên tác dụng phụ hòa tan cao để ứng dụng điều chế đường tiêu hóa so với thuốc khác viên nang cứng CLC 100 mg có độ hòa tan thuộc nhóm NSAIDs Tuy nhiên, đặc tính tương đương thuốc đối có triển vọng áp tan nước (độ tan 3-7 μg/ml(5), thuộc dụng vào thực tế nhóm II theo bảng phân loại sinh dược học) ĐỐITƯỢNG-PHƯƠNGPHÁPNGHIÊNCỨU nên sinh khả dụng đường uống CLC kém, ổn định Bên cạnh đó, nhiều chế phẩm Nguyên vật liệu - trang thiết bị chứa CLC thị trường sau thời gian Nguyên vật liệu lưu hành thường bị giảm độ hòa tan nên Celecoxib (Ấn độ – USP 38), gelucire 50/13, không đạt yêu cầu chất lượng Việc cải thiện gelucire 44/14, gelucire 48/16 (Gattefosse – Pháp), độ tan CLC góp phần nâng cao sinh khả natri docusate, poloxamer 188, poloxamer 407, dụng thuốc tăng hiệu điều trị cremophor RH40, cremophor A6 (BASF – Đức), Nhiều phương pháp ứng dụng cải natri lauryl sulfat (SLS – Đức Trung Quốc), thiện độ tan dược chất nhóm II BCS tween 20, tween 80 (Singapore), silic dioxyd nói chung CLC nói riêng tạo hệ (Pháp), MCC102, tinh bột biến tính, manitol, tinh phân tán rắn (HPTR)(1,4,6,8,11), tạo phức bao với Chuyên Đề Dược 631 Nghiên cứu Y học Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 bột bắp (Trung Quốc) Các tá dược dung môi, hóa chất cần thiết khác cho thí nghiệm đạt tiêu chuẩn dược dụng hay phân tích Trang thiết bị Bể đun cách thủy có phận lắc (Grant Anh), bể siêu âm (Sonorex RK 510H - Đức), cân phân tích (Precisa – Thụy Sỹ), máy quét nhiệt vi sai (Netzsch – Đức), máy đo pH (Mettler Toledo – Thụy Sỹ), máy quang phổ hồng ngoại (Shimadzu IRA Ffinity – Nhật), máy ly tâm (Eppendorf Minispin - Đức), máy quang phổ UV-Vis (Shimadzu UV-1800 - Nhật), máy thử độ hòa tan (Erweka - Đức), Vortex (Labnet VX100 - Mỹ) Phương pháp nghiên cứu Đánh giá độ tan celecoxib môi trường Đánh giá độ tan nguyên liệu CLC môi trường ethanol, methanol, propylene glycol nước (không có có chất mang khảo sát nồng độ 1%), pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8 pH 12 phương pháp bão hòa Cho lượng dư CLC vào eppendorf có chứa sẵn 1,5 ml mơi trường Vortex mẫu 10 phút, siêu âm 30 phút, sau hỗn hợp lắc bể lắc 24 nhiệt độ phòng Ly tâm 10.000 vòng/phút 10 phút, dịch lọc qua màng lọc nylon 0,45 μm, pha lỗng đến nồng độ thích hợp Nồng độ CLC dung dịch xác định phương pháp UV – Vis bước sóng hấp thu cực đại khoảng 254 nm Tiến hành lặp lại lần với thí nghiệm Điều chế đánh giá HPTR-CLC Chất mang khảo sát Các chất mang chất diện hoạt có khả cải thiện độ tan tốt môi trường nước từ thử nghiệm khảo sát độ tan chọn lựa để tạo HPTR với tỷ lệ khảo sát CLC: chất mang 1:0,5; 1:0,75 1:1 (kl/kl) 632 Điều chế HPTR-CLC với chất mang chọn lựa phương pháp đun chảy Đun chảy chất mang đến nhiệt độ thích hợp, phân tán dược chất vào chất mang đun chảy Để nguội hỗn hợp, thu khối bán rắn dẻo dính Do HPTR-CLC thu có tính chất dẻo dính nên lượng tá dược hút thêm vào để tạo thể chất khô tơi cho khối bột Tá dược hút lựa chọn thông đánh giá cảm quan hệ phân tán rắn thu khả phân tán khối bột nước Sau trộn tá dược hút, rây HPTR-CLC qua rây 0,5 mm Sản phẩm bảo quản bao bì kín trước thử nghiệm Điều chế HPTR với chất mang chọn lựa phương pháp bay dung mơi - Hòa tan hồn tồn CLC chất mang với tỉ lệ tương ứng vào cồn 96%, khuấy đem bay cồn bếp cách thủy nhiệt độ 70 – 80 oC, thu hỗn hợp đồng Sau đó, tá dược hút (loại tá dược hút tỉ lệ sử dụng khảo sát phần điều chế HPTR phương pháp đun chảy) thêm vào hỗn hợp nóng nhiệt độ 70 – 80 oC theo tỉ lệ tương ứng với tỉ lệ chất diện hoạt sử dụng để tạo thể thể chất khô, nghiền trộn Để nguội hỗn hợp nhiệt độ phòng, thu hỗn hợp rắn xát hạt qua rây 0,5 mm Sản phẩm bảo quản bao bì kín trước thử nghiệm Đánh giá HPTR tạo thành Đánh giá độ tan HPTR-CLC tỷ lệ chất mang khác phương pháp q bão hòa mơi trường nước Một lượng dư HPTR-CLC cho vào eppendorf có chứa sẵn ml nước cất Tiến hành theo quy trình tương tự khảo sát độ tan nguyên liệu CLC - Đánh giá độ hòa tan cơng thức HPTR-CLC môi trường pH 6,8 (chứa 1% SLS) dựa hướng dẫn FDA(1) Dùng thiết bị cánh khuấy, tốc độ 50 vòng/ phút Mơi trường thử độ hòa tan 1000 ml dung dịch đệm pH 6,8 (chứa 1% SLS) Nhiệt độ: 37 ± 0,5 oC Mẫu Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 rút sau thời điểm 5, 10, 15, 20, 30 45 phút Tại thời điểm ml mẫu rút sau bù lại ml dịch mơi trường tương ứng Mẫu định lượng quang phổ UV – Vis theo quy trình khảo sát Những cơng thức HPTR-CLC tiềm tiếp tục đánh giá độ hòa tan điều kiện mơi trường pH 1,2 (1% SLS), pH 4,5 (1% SLS) pH 12 (1% SLS) so sánh với dạng nguyên liệu viên đối chiếu - Chọn lựa HPTR tiềm từ phương pháp điều chế thông qua kết độ tan độ hòa tan, tiếp tục đánh giá tính chất HPTR phổ hồng ngoại phân tích nhiệt vi sai Dựa liệu thu từ thực nghiệm, đánh giá tính chất HPTR chọn lựa ứng dụng điều chế viên nang chứa CLC 100 mg Nghiên cứu Y học Khảo sát tá dược phối hợp cần thiết cho việc đóng nang số thiết bị đóng nang thủ cơng quy mơ 300 viên Các cơng thức bột đóng nang sau điều chế khảo sát tính chất bột góc nghỉ, tỷ số Hausner, số Carr trước đóng nang Viên nang CLC 100 mg khảo sát độ rã, độ hòa tan, hàm lượng Lượng CLC thử nghiệm độ tan độ hòa tan định lượng phương pháp UV-Vis(7) Mẫu thử pha loãng (nếu cần) đem định lượng phổ UV-Vis bước sóng 254 nm theo quy trình thẩm định Mẫu chuẩn dung dịch CLC chuẩn nồng độ 10 μg/ml KẾTQUẢ Đánh giá độ tan CLC môi trường Kết khảo sát độ tan CLC môi trường thể qua bảng Ứng dụng HPTR-CLC chọn lựa điều chế viên nang CLC 100 mg Bảng 1: Độ tan CLC môi trường khảo sát (n = 3) Môi trường pH 1,2 pH 4,5 pH 6,8 pH 12 Methanol Ethanol Propylen glycol Nước Poloxamer 188 Cremophore A6 Độ tan (µg/ml) 3,50 ± 0,08 3,54 ± 0,05 3,18 ± 0,04 9,03 ± 0,08 223,04 ± 2,24 76,53 ± 1,48 55,28 ± 0,54 3,67 ± 0,06 0,01 ± 0,001 0,01 ± 0,001 Kết từ bảng cho thấy môi trường khảo sát pH 1,2; pH 4,5; pH 6,8; pH 12 nước, CLC tan môi trường pH 12 gần lần so với mơi trường lại Tuy nhiên, nhìn chung CLC khơng tan mơi trường nên phương pháp thử độ hòa tan cần lựa chọn mơi trường có bổ sung chất diện hoạt để tăng độ tan CLC Với dung môi thông dụng khảo sát, CLC tan tốt methanol, ethanol propylen glycol nên sử dụng ethanol chất dễ bay làm dung môi điều chế HPTR phương pháp bay dung môi Trong chất Chuyên Đề Dược Môi trường Natri Docusat Cremophore RH 40 Tween 20 Tween 80 Gelucire 48/16 Gelucire 44/14 Gelucire 50/13 Poloxamer 407 Natri lauryl sulfat (TQ) Natri lauryl sulfat (Đức) Độ tan (mg/ml) 0,14 ± 0,010 0,15 ± 0,002 0,15 ± 0,003 0,17 ± 0,002 0,22 ± 0,003 0,27 ± 0,005 0,32 ± 0,002 0,32 ± 0,014 0,23 ± 0,007 0,45 ± 0,006 diện hoạt khảo sát (dung dịch 1% nước) nhóm Gelucire, Poloxamer 407 Natri lauryl sulfat (SLS) cho kết cải thiện độ tan CLC cao chất diện hoạt lại với khác biệt có ý nghĩa thống kê (p < 0,05) Với Gelucire, kết cải thiện độ tan Gelucire 50/13 > Gelucire 44/14 > Gelucire 48/16 SLS cho kết cải thiện độ tan tốt nhiên độ tan không ổn định, phụ thuộc vào nguồn nguyên liệu SLS (Đức (0,45 mg/ml) cao Trung Quốc (0,23 mg/ml) Trên thực tế, nhiều sản phẩm CLC sử dụng SLS để cải thiện độ tan gặp vấn đề tụt giảm độ hòa tan sau thời gian nên SLS 633 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học không lựa chọn cho nghiên cứu Vì vậy, chất mang Gelucire 50/13, Gelucire 44/14, Gelucire 48/16 Poloxamer 407 dùng cho nghiên cứu tạo HPTR-CLC Điều chế đánh giá HPTR-CLC Điều chế HPTR-CLC Bảng 2: Tính chất HPTR-CLC điều chế phương pháp đun chảy sau trộn tá dược hút Tá dược hút (TDH) Tỉ lệ Tính chất bột HPTR-CLC điều chế đun chảy (*) CM : TDH Nguyên trạng Phân bố vào nước Hơi vón, dễ phân Kết dính lại, khó tán phân tán Vón, khó phân Kết dính lại, khó 1,0 : 6,5 tán phân tán Tơi xốp, dễ phân Các hạt phân tán 1,0 : 1,0 tán Manitol 1,0 : 9,0 Tinh bột bắp Silic dioxyd (*) Chất mang khảo sát: Gelucire 50/13, Gelucire 44/14, Gelucire 48/16 Poloxamer 407 HPTR-CLC điều chế với chất mang khảo sát Gelucire 50/13, Gelucire 44/14, Gelucire 48/16 Poloxamer 407 cách đun chảy hay dung môi bếp cách thủy với tỉ lệ khảo sát CLC chất mang : 0,5; : 0,75 : Sau để nguội thu HPTR-CLC đồng nhất, thể chất dẻo dính tính chất chất mang diện hoạt sử dụng cần phải cải thiện tính chất hệ thu tá dược hút nhằm tạo HPTR-CLC khơ tơi, thích hợp cho việc đóng nang Kết khảo sát tá dược hút trình bày qua bảng cho thấy silic dioxyd cho khả hút tốt gần gấp lần so với manitol gấp 6,5 tinh bột ngô, tạo thành bột có tính chất tơi xốp, dễ phân tán Điều giải thích chất silic dioxyd tỷ trọng thấp, diện tích bề mặt tăng cấu trúc rỗng xốp chứa HPTR vào bên hạt dẫn đến khả hút chúng lớn nhiều so với manitol tinh bột bắp Do đó, tỉ lệ tá dược hút công thức sử dụng cần đảm bảo khả hút tốt, tạo bột tơi xốp khơng tạo gel kết dính lại mơi trường nước đặc biệt tỷ lệ sử dụng tốt Với HPTR-CLC điều chế phương pháp bay dung môi, silic dioxyd cho khả thấm hút tốt, sản phẩm thu tơi xốp, dễ phân tán tương tự hệ điều chế phương pháp nóng chảy Vì vậy, silic dioxyd chọn tá dược hút HPTR với tỉ lệ tá dược hút so với chất mang 1:1 Đánh HPTR-CLC Bảng 3: Độ tan nước HPTR-CLC điều chế phương pháp đun chảy phương pháp bay dung môi (n = 3) Công thức Tỉ lệ (*) (*) (*) (*) (*) (*) (*) (*) (*) CLC : Gel 50/13 : TDH CLC : Gel 44/14 : TDH CLC : Gel 48/16 : TDH (*) (*) (*) CLC : Pol 407 : TDH (*) 1:0,5:0,5 1:0,75:0,75 1:1:1 1:0,5:0,5 1:0,75:0,75 1:1:1 1:0,5:0,5 1:0,75:0,75 1:1:1 1:0,5:0,5 1:0,75:0,75 1:1:1 Ký hiệu A1 A2 A3 A4 A5 A6 A7 A8 A9 A10 A11 A12 Đun chảy Độ tan (µg/ml) 51,15 ± 0,17 60,27 ± 0,31 69,38 ± 0,25 51,25 ± 0,56 62,76 ± 0,40 68,81 ± 0,18 46,09 ± 0,52 50,45 ± 0,15 59,53 ± 0,38 62,11 ± 0,68 87,65 ± 0,43 84,25 ± 0,17 Bay dung môi Ký hiệu Độ tan (µg/ml) B1 62,84 ± 0,42 B2 84,65 ± 0,59 B3 84,56 ± 0,15 B4 65,19 ± 0,56 B5 89,82 ± 0,44 B6 98,74 ± 0,73 B7 58,78 ± 0,11 B8 88,52 ± 0,48 B9 94,76 ± 0,82 B10 101,53 ± 0,38 B11 145,89 ± 0,86 B12 118,11 ± 1,06 CLC: Celecoxib, Gel: Gelucire, Pol: Poloxamer, TDH: Tá dược hút silic dioxyd 634 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Kết độ tan nước HPTR-CLC điều chế phương pháp đun chảy (A) phương pháp bay dung môi (B) thể qua bảng cho thấy HPTR-CLC điều chế phương pháp đun chảy (A) với chất mang khảo sát thể khả cải thiện độ tan có ý nghĩa so với nguyên liệu ban đầu (3,67 μg/ml) khoảng từ 14 đến 24 lần Tương tự với phương pháp bay dung môi (B) độ tan HPTR-CLC cao có ý nghĩa so Nghiên cứu Y học với nguyên liệu ban đầu khoảng từ 16 đến 40 lần cao có ý nghĩa thống kê so với HPTR-CLC điều chế phương pháp đun chảy Nhìn chung độ tan HPTR-CLC điều chế phương pháp so với nguyên liệu đầu tăng theo tỉ lệ chất diện hoạt sử dụng trừ trường hợp Poloxamer 407, độ tan cao tỉ lệ 1:0,75 Do đó, HPTR-CLC tiếp tục đánh giá độ hòa tan để chọn cơng thức HPTRCLC tiềm Bảng 4: Độ hòa tan công thức HPTR-CLC điều chế phương pháp đun chảy (A) phương pháp bay dung môi (B) (n = 3) Mã số Chất mang CT A-B A1-B1 A2-B2 A3-B3 A4-B4 Gel 44/14 A5-B5 A6-B6 A7-B7 Gel 48/16 A8-B8 A9-B9 A10-B10 Pol 407 A11-B11 A12-B12 Đối chiếu CLC nguyên liệu Gel 50/13 (*) 0 0 0 0 0 0 0 A 7,99 15,65 17,08 8,77 9,87 9,34 7,06 7,88 8,46 22,58 25,36 28,96 33,25 4,92 Thời điểm (phút) 10 10 15 15 20 20 30 30 A B A B A B A B % CLC HPTR khảo sát phóng thích theo thời gian 8,89 15,62 18,23 20,75 26,78 25,05 31,6 27,46 34,16 19,04 19,46 28,66 24,75 32,95 27,69 37,24 28,53 39,58 17,89 21,85 28,65 25,46 35,65 27,9 39,01 29,44 42,25 9,34 12,65 13,81 19,29 17,45 22,57 19,75 23,96 21,39 11,22 12,95 15,31 19,67 20,67 23,46 26,25 25,54 30,14 14,17 13,22 22,65 20,76 28,83 23,92 32,94 26,78 34,57 9,34 11,48 14,15 17,59 18,56 20,68 21,05 23,51 23,18 8,95 11,45 15,48 18,09 19,74 22,37 25,06 24,55 27,75 9,04 11,56 17,55 17,99 22,43 21,14 27,72 24,18 30,18 38,82 31,72 48,16 43,86 53,07 48,95 57,83 53,29 58,06 48,24 40,05 56,07 46,34 62,64 54,75 69,21 59,34 72,84 27,27 38,67 40,35 43,52 48,44 51,2 55,79 55,55 59,8 34,31 47,86 48,05 58,92 59,36 66,04 65,27 69,15 68,84 5,58 9,67 9,79 12,95 12,33 13,01 13,34 15,83 14,95 B 45 A 45 B 29,13 29,66 30,56 24,31 26,72 27,63 25,05 25,98 26,03 55,67 61,28 58,36 73,28 16,16 36,47 41,05 43,19 22,87 31,69 34,94 25,64 32,67 31,75 59,17 75,90 62,04 75,18 16,23 CLC: Celecoxib, Gel: Gelucire, Pol: Poloxamer Kết đánh giá độ hòa tan trình bày bảng cho thấy công thức (CT) HPTR-CLC điều chế phương pháp đun chảy (A) bay dung môi (B) thể khả cải thiện độ hòa tan so với nguyên liệu ban đầu, HPTR-CLC với Poloxamer 407 cho khả cải thiện hòa tan tốt so với gelucire khảo sát Với HPTR-CLC điều chế phương pháp nóng chảy, độ hòa tan sau 45 phút CT có cải thiện so với nguyên liệu thấp so với viên đối chiếu Việc sử dụng phương pháp bay dung mơi cho thấy có cải thiện rõ rệt độ hòa tan so với HPTRCLC điều chế nóng chảy Các CT B10, B11, B12 với Poloxamer 407 cho độ hòa tan cao Chuyên Đề Dược CT lại, CT B11 với tỉ lệ CLC : Poloxamer 407 (1 : 0,75) đạt tương đương viên đối chiếu môi trường pH 6,8 (1% SLS) với giá trị f2 66 CT B12 với tỉ lệ CLC : Poloxamer 407 (1 : 1) cho vào mơi trường thử hòa tan quan sát thấy có tượng hạt kết dính lại với tăng kích thước hạt độ hòa tan thấp so với CT B11 Do đó, CT B11 lựa chọn đánh giá tiếp khả hòa tan mơi trường pH 1,2 (1% SLS), pH 4,5 (1% SLS) pH 12 (1% SLS) Kết khảo sát độ hòa tan CT B11 thuốc đối chiếu môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 12 chứa 1% SLS trình bày bảng 635 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Bảng 5: Kết độ hòa tan CT B11 viên đối chiếu môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 12 chứa 1% SLS Thời gian (phút) pH 1,2 CT B11 * pH 4,5 0 0 10 15 20 30 45 f2 39,51 51,62 57,11 63,78 66,94 69,18 64 43,83 59,16 62,37 66,34 69,87 71,52 53 70,92 80,51 89,36 92,55 95,98 98,61 * * pH 12 (%) Celecoxib phóng thích (n = 3) Viên đối chiếu * * * pH 1,2 pH 4,5 pH 12 0 28,24 30,59 49,05 45,01 56,36 55,17 60,27 65,17 64,84 68,84 67,18 70,58 > 85%/ 15 phút Kết từ bảng cho thấy CT B11 đạt độ hòa tan cao nguyên liệu viên đối chiếu mơi trường thử hòa tan, với giá trị f2 64 pH 1,2 (1% SLS), 53 pH 4,5 (1% SLS), 66 pH 6,8 (1% SLS) đạt 85% Nguyên liệu CLC * * pH 1,2 pH 4,5 pH 12 * 0 39,04 4,18 4,68 63,15 6,84 6,97 85,49 8,25 8,15 91,74 9,57 10,04 96,44 10,98 11,75 97,25 12,05 12,48 (*) : môi trường có chứa 1% SLS 9,01 11,34 11,95 12,64 13,21 14,72 sau 15 phút pH 12 (1% SLS) Do đó, CT B11 tiếp tục đánh giá khả tạo HPTR phổ FTIR DSC Kết trình bày hình hình C A B D Hình 1: Phổ FTIR nguyên liệu CLC (A), Poloxamer 407 (B), HPTR B11 (C) HHVL (D) A B D C Hình 2: Phổ DSC nguyên liệu CLC (A), Poloxamer 407 (B), HPTR B11 (C) HHVL (D) 636 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Kết phổ FTIR từ hình cho thấy CLC có đỉnh số sóng 3098,68; 3227,91 3331,07 tương ứng với liên kết -N-H, đỉnh 1344,38 1132,46 dao động co giãn mạnh tương ứng với nhóm – SO2, đỉnh số sóng 1593,20 liên kết -C=N- vòng pyrazole đỉnh 1160 tương ứng với nhóm -CF3 HPTR-CLC với poloxamer 407 có đỉnh đặc trưng cho nhóm NH- 3232,70 3089,96 bị giảm cường độ đặc biệt đỉnh 3098,68 bị biến mất, phổ poloxamer 407 lại không xuất đỉnh vùng Điều chứng tỏ biến đỉnh 3098,68 tương tác vật lý H nhóm -NH2 O Poloxamer 407 Kết phổ DSC từ hình cho thấy nguyên liệu CLC nóng chảy 163,3 oC (A), Poloxamer 407 55,7 oC (B), HPTR B11 có đỉnh hấp thu nhiệt 81,4 oC khơng có đỉnh 163,3 oC 55,7 oC tương ứng với CLC poloxamer 407 hỗn hợp trộn vật lý (HHVL) có đỉnh CLC poloxamer 407 (D) Phổ DSC HPTR B11 xuất đỉnh nội nhiệt 81,4 oC Nghiên cứu Y học tương tác CLC Poloxamer 407 làm chuyển dịch đỉnh Như kết từ phổ FTIR DSC bước đầu cho thấy có hình thành HPTR CLC poloxamer 407 Ứng dụng HPTR-CLC chọn lựa điều chế viên nang CLC 100 mg Kết khảo sát thành phần, độ hòa tan CT trình bày bảng 6, bảng bảng cho thấy CT C5 đạt yêu cầu đề Viên nang chứa HPTR-CLC 100 mg bào chế qui mô 500 viên có độ hòa tan tương đương viên đối chiếu môi trường khảo sát pH 1,2; pH 4,5; pH 12 chứa 1% SLS với hệ số tương đồng f2 72, 65 70 Qui trình bào chế có ổn định lặp lại Phương pháp quang phổ UV dùng định lượng CLC thử nghiệm đạt u cầu qui trình phân tích (khơng trình bày liệu) cho thấy áp dụng để định lượng CLC viên nghiên cứu Bảng 6: Thành phần CT viên nang khảo sát chứa CLC 100 mg Thành phần C1 (*) 250 50 305 30 1,12 11 HPTR CLC MCC 102 Tinh bột bắp Tinh bột biến tính Magie stearat KL viên Góc nghỉ Tỷ số Hausner Chỉ số Carr (%) (*) Hàm lượng (mg) viên công thức khảo sát C2 C3 C4 C5 250 250 250 250 75 50 75 50 5 5 330 305 330 305 0 0 29 35 36 31 1,12 1,19 1,20 1,14 11 16 17 12 C6 250 75 330 31 1,15 13 Tương ứng 100 mg celecoxib Bảng 7: Thời gian rã độ hòa tan viên nang celecoxib 100 mg CT khảo sát Thời gian (phút) 10 15 20 30 45 Thời gian rã (phút) C1 15,49 34,7 48,63 52,71 57,26 63,12 15-17 Chuyên Đề Dược C2 11,93 37,07 52,65 58,26 61,17 64,42 15-17 C3 14,65 29,26 32,83 37,56 43,14 46,72 19-22 % CLC phóng thích (n = 6) C4 C5 C6 0 10,86 25,59 19,12 18,26 43,20 40,49 24,45 59,28 54,22 29,52 70,45 62,36 33,08 73,48 66,93 35,92 75,59 70,07 20-24 9-12 13-15 HPTR B11 50,26 59,06 65,18 70,36 72,82 76,40 - Đối chiếu 30,56 45,72 57,96 68,14 72,57 74,75 6-8 637 Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Nghiên cứu Y học Bảng 8: Độ hòa tan viên nang cơng thức C5 viên đối chiếu môi trường pH 1,2; pH 4,5 pH 12 chứa 1% SLS % Celecoxib phóng thích (n = 12) Thời gian (phút) pH 1,2 (1% SLS) pH 4,5 (1% SLS) pH 12 (1% SLS) Viên C5 Đối chiếu Viên C5 Đối chiếu Viên C5 Đối chiếu 0 0 0 16,18 23,41 19,97 30,62 27,96 36,42 10 43,45 46,96 43,42 46,39 62,57 64,19 15 52,95 52,37 57,68 55,23 87,42 83,73 20 30 63,18 65,49 61,22 64,79 67,75 71,44 64,78 68,92 94,56 96,38 91,56 94,34 45 68,12 67,21 72,84 70,04 99,86 f2 72 BÀNLUẬN CLC hoạt chất có độ tan thấp nên việc nghiên cứu cải thiện độ hòa tan nhằm góp phần nâng cao sinh khả dụng chế phẩm chứa CLC vấn đề cần quan tâm Trong nghiên cứu này, HPTR ứng dụng để cải thiện độ hòa tan CLC Cơng thức HPTR thường bao gồm hoạt chất, chất mang tá dược hút Việc lựa chọn chất mang phù hợp giúp cải thiện độ hòa tan CLC quan trọng Chất 65 97,02 70 đóng nang mặt khối lượng HPTR nghiên cứu sử dụng chất mang với tỉ lệ nhỏ (0,75 lần so với hoạt chất) mà thể khả cải thiện độ tan tạo HPTR Việc sử dụng phương pháp bay dung mơi với ethanol sản xuất phát triển lên phương pháp sấy phun với nhiều ưu điểm cải thiện tính chất hệ ứng dụng sản xuất KẾTLUẬN mang phù hợp tăng độ tan độ hòa HPTR-CLC bào chế thành công, đạt tan hoạt chất Do CLC có độ tan tiêu lý hóa, có độ hòa tan cao Hệ môi trường pH khảo sát, độ tan cao ứng dụng bào chế viên nang CLC 100 mg cỡ lơ pH 12, để cải thiện độ tan với kỹ 500 viên Chế phẩm có độ hòa tan cao tương thuật tạo HPTR, chất mang chất diện hoạt đương viên đối chiếu Quy trình có tính lặp lại lựa chọn khảo sát khả cải thiện độ tan có triển vọng áp dụng vào thực tiễn độ hòa tan hoạt chất Các chất mang lựa TÀILIỆUTHAMKHẢO chọn tạo HPTR với celecoxib nhờ vào khả diện hoạt giúp CLC tan tốt nước Qua khảo sát, công thức HPTR lựa chọn sử dụng chất mang Poloxamer 407 với tỉ lệ hoạt chất : chất mang : tá dược hút 1:0,75:0,75 điều chế phương pháp bay dung môi So với số nghiên cứu HPTR CLC công bố, HPTR với Poloxamer 407 đạt số ưu điểm ứng dụng vào bào chế Alireza H, Fatemeh S, Ali N, et al (2014), “Preparation and Characterization of Celecoxib Dispersions in Soluplus: Comparison of Spray Drying and Conventional Methods”, Iranian Journal of Pharmaceutical Research, 14(1), pp 35-50 Ehab AF, Mahmoud E, Gamal MM, et al (2011), “The use of spray-drying to enhance celecoxib solubility”, Drug Development and Industrial Pharmacy; 37(12), pp 1463–1472 https://www.accessdata.fda.gov/SCRIPTS/CDER/DISSOLUTI ON/index.cfm Mulidhar S, Devala RG, Rajesh BV, et al (2010), “Fast dissolving Celecoxib tablets containing solid dispersion of Celecoxib”, International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 1(9), pp 34-40 quy mô lớn thuận tiện cho việc 638 Chuyên Đề Dược Y Học TP Hồ Chí Minh * Phụ Bản Tập 23 * Số * 2019 Neal MD, Andrew JM, Ric OD, et al (2000), “Clinical Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Celecoxib”, Clin Pharmacokinet., 38(3), pp 225-242 Pijush G, Arvind KB (2005), “Modelling of Drug release from Celecoxib-PVP-Meglumine Amorphous Systems”, J Pharm Sci and Tech, 59, pp 346-354 Santosh RK, Somashekhar M, Vivek T, et al (2016), “UV spectrophotometric method for the quantitative estimation of celecoxib in capsule dosage forms”, Der Pharmacia Lettre, (10), pp 247-257 Sashmitha SB, Swapna V, Amit B (2012), “Preparation and evaluation of solid dispersions of celecoxib”, Int J Pharm Sci Rev Res., 17(1), pp 52-56 Song WH, Park JH; Yeom DW, et al (2013), “Enhanced dissolution of celecoxib by supersaturating self-emulsifying drug delivery system (S-SEDDS) formulation”, Arch Pharm Res., pp 36, pp.69-78 Chuyên Đề Dược 10 11 Nghiên cứu Y học Swati R, Sanjay KJ (2003), “Solubility enhancement of celecoxib using β-cyclodextrin inclusion complexes”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 57, pp 263–267 Yinghui L, Changshan S, Yanru H, et al (2010), “Mechanism of dissolution enhancement and bioavailability of poorly water soluble celecoxib by preparing stable amorphous nanoparticles”, J Pharm Pharmaceutics Sci, 13(4), pp.589-606 Ngày nhận báo: 18/10/2018 Ngày phản biện nhận xét báo: 01/11/2018 Ngày báo đăng: 15/03/2019 639 ... có độ tan thấp nên việc nghiên cứu cải thiện độ hòa tan nhằm góp phần nâng cao sinh khả dụng chế phẩm chứa CLC vấn đề cần quan tâm Trong nghiên cứu này, HPTR ứng dụng để cải thiện độ hòa tan. .. Nguyên trạng Phân bố vào nước Hơi vón, dễ phân Kết dính lại, khó tán phân tán Vón, khó phân Kết dính lại, khó 1,0 : 6,5 tán phân tán Tơi xốp, dễ phân Các hạt phân tán 1,0 : 1,0 tán Manitol 1,0... ưu điểm cải thiện tính chất hệ ứng dụng sản xuất KẾTLUẬN mang phù hợp tăng độ tan độ hòa HPTR-CLC bào chế thành cơng, đạt tan hoạt chất Do CLC có độ tan tiêu lý hóa, có độ hòa tan cao Hệ mơi trường