1 ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng thận hư tiên phát bệnh phổ biến chẩn đoán bệnh cầu thận phải nhập viện điều trị trẻ em, bệnh tiến triển thành suy thận bệnh thận giai đoạn cuối đặc biệt hội chứng thận hư (HCTH) kháng thuốc steroid Tỷ lệ mắc HCTH cộng đồng khác quần thể có xu hướng tăng lên, theo nghiên cứu Tonny cộng 10 năm từ 2001-2011 711 trẻ vùng lãnh thổ châu Âu, Nam Á Đông Nam Á thấy tỷ lệ mắc khoảng 16/100.000 trẻ, tỷ lệ mắc hàng năm chung tăng từ 1,99/100.000 trẻ năm 2001 lên 4,71/100.000 trẻ năm 2011, tỷ lệ mắc hàng năm Nam Á tăng nhanh từ 1,48.100.000 trẻ năm 2001 tăng lên 15,83/100.000 trẻ năm 2011 [1] Mỗi năm ước tính có khoảng 6.000 trẻ mắc HCTHTP tiến triển thành bệnh thận mạn giai đoạn cuối cần ghép thận [1] Tại Việt Nam kết nghiên cứu Lê Nam Trà cộng 10 năm từ năm 1981 đến năm 1990, có 1414 bệnh nhân mắc hội chứng thận hư, chiếm 1,7% số bệnh nhân nội trú chiếm 46,6% tổng số bệnh nhân khoa Thận-Tiết niệu, có 1358 bệnh nhân HCTHTP chiếm 96,04% bệnh nhân bị hội chứng thận hư (HCTH) [2] Hiện tượng bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid xuất từ năm 1950 kỷ trước, nhiên nguyên nhân chưa sáng tỏ Điều trị HCTHTP kháng thuốc steroid kết hợp thuốc ức chế miễn dịch nhiên có tỷ lệ không nhỏ bệnh nhân kháng thuốc steroid kháng lại tất thuốc ức chế miễn dịch khác điều trị HCTHTP kháng thuốc thách thức lớn nhà lâm sàng thận nhi [2,3] Theo P.Niaudet [3], 20% bệnh nhân mắc HCTHTP kháng với thuốc steroid thuốc ức chế miễn dịch khác, khoảng 50% bệnh nhân tiến triển nhanh đến suy thận mạn bệnh thận giai đoạn cuối đặc biệt trẻ mắc HCTH kháng thuốc steroid phải điều trị kết hợp với thuốc ức chế miễn dịch khác, điều trị khó khăn, hay tái phát, gây ảnh hưởng lớn đến sức khỏe sống trẻ gia đình bệnh nhi Đã có nhiều nghiên cứu biểu lâm sàng, cận lâm sàng HCTH công bố, nhiên với bệnh nhân mắc HCTH kháng thuốc steroid có khác biệt khơng? Điều trị bệnh nào, tiên lượng tiến triển yêu cầu cấp thiết bác sĩ lâm sàng thận nhi Do chuyên đề tổng hợp cập nhật nghiên cứu tập trung mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng HCTHTP kháng thuốc steroid tìm hiểu phương pháp điều trị bệnh nhân TỔNG QUAN 1.Tổng quan HCTH và HCTH kháng thuốc steroid 1.1 Lịch sử nghiên cứu nước HCTHTP 1.1.1 Lịch sử nghiên cứu hội chứng thận hư giới [2] Hội chứng thận hư đề cập đến từ năm 1290 sau công nguyên với tên gọi bệnh phù Năm 1827, nhà khoa học người Anh Richard Bright (1789-1858) mô tả cách chi tiết chỉ bệnh liên quan đến cầu thận Từ tận đầu kỷ XX, người ta gọi chung bệnh nhân thận có phù protein niệu bệnh Bright Năm 1905, Fiedrich Vol Muller, nhà nội khoa người Đức thấy có bệnh nhân bị thận với phù protein niệu mổ tử thi khơng thấy hình ảnh viêm thận bệnh Bright Vì ơng đưa khái niệm thân hư (Nephrose) để chỉ trình bệnh lý thận có tính chất thối hố mà khơng phải viêm nhằm phân biệt với bệnh viêm thận Bright mô tả Năm 1913, Munk tìm thấy có tượng thối hoá mỡ thận nên đưa thuật ngữ “thận hư nhiễm mỡ” (Lipoid nephose) Năm 1914, Volhard Fahr tìm thấy thối hố mỡ ống thận nên cho thận hư bệnh lý ống thận Năm 1917, Alois Epstein, thầy thuốc nhi khoa người Séc phát thấy bệnh nhân thận hư có biến đổi protid lipid máu nên cho bệnh có liên quan đến rối loạn chức tuyến giáp Năm 1928, Govaerts (người Bỉ) năm 1929, Bell (người Mỹ) cho tổn thương chủ yếu bệnh thận hư cầu thận.Về sau, nhờ nghiên cứu siêu cấu trúc cầu thận tiến khoa học kỹ thuật sinh thiết thận, kính hiển vi điện tử miễn dịch huỳnh quang, người ta khẳng định thận hư bệnh cầu thận Nhưng phân biệt ranh giới thận hư thận viêm chưa hồn tồn rõ ràng Vì thuật ngữ “hội chứng thận hư” đời định nghĩa hội chứng lâm sàng gồm phù, protein niệu cao, giảm protid tăng lipid máu [2] 1.1.2 Một số nghiên cứu nước HCTH trẻ em Việt Nam Theo Lê Nam Trà cộng thống kê năm, từ 1974 đến 1978, Bệnh viện Nhi Trung ương (trước Viện bảo vệ sức khoẻ trẻ em), số trẻ bị HCTH chiếm 2,84% tổng số bệnh nhân nội trú chiếm gần 50% bệnh nhân khoa thận Một nghiên cứu khác tác giả Lê Nam Trà thời gian 10 năm từ 1981 đến 1990 thống kê thấy có 1414 bệnh nhân HCTH, chiếm 1,7% số bệnh nhân nội trú chiếm 46,6% tổng số bệnh nhân khoa Thận-tiết niệu, có 1.358 bệnh nhân HCTH tiên phát chiếm 96,04% bệnh nhân bị HCTH [4] Năm 1998, Nguyễn Ngọc Sáng mô tả đặc điểm lâm sàng biến đổi xét nghiệm HCTHTP thể kháng steroid đề tài: “Nhận xét đặc điểm lâm sàng sinh học qua 52 trường hợp HCTHTP thể kháng steroid trẻ em” cho thấy tỷ lệ kháng steroid HCTHTP 12,4% Trong đó, nhóm bệnh nhân kháng steroid nhìn chung có biểu lâm sàng nặng nề nhóm cảm thụ steroid, đa số bệnh nhân bị HCTH kháng steroid gặp trẻ bị HCTH thể kết hợp, nhiễm trùng tiết niệu hay gặp nhóm HCTH kháng steroid nhóm cảm thụ [5] Tại bệnh viện Nhi Đồng I thành phố Hồ Chí Minh, theo thống kê Lê Văn Khoa Vũ Huy Trụ từ năm 1990 đến năm 1993, trung bình năm có khoảng 300 bệnh nhân bị HCTH nhập viện [6] Lê Thị Ngọc Dung, thống kê bệnh viện Nhi Đồng II, năm có khoảng 200 bệnh nhân HCTH, chiếm 4-5% số bệnh nhân toàn viện [7] Thống kê năm 2015 Phạm Văn Đếm cộng khoa Thận-Lọc máu bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy tỷ lệ trẻ mắc HCTHTP phải năm viện chiếm 35,8% bệnh nhân Khoa [8] 1.1.3 Các nghiên cứu HCTH kháng thuốc steroid Trong năm 1950 kỷ XX, steroid bắt đầu sử dụng điều trị cho bệnh nhân mắc HCTHTP, nhiên có số bệnh nhân sau điều trị tuần điều trị liều cao methylprednisolone truyền tĩnh mạch bệnh nhân không thuyên giảm Khái niệm HCTHTP kháng steroid sử dụng bệnh nhân có biểu bệnh cảnh lâm sàng ban đầu HCTH song sau 4-8 tuần điều trị steroid liều công dùng liều cao methylrednisonlone 1000mg/1,73m2 thể/ngày mà bệnh không thuyên giảm [9] Đến đầu năm 70, Trung tâm Quốc tế Nghiên cứu Bệnh thận Trẻ em (ISKDC) [9] thống đưa tiêu chuẩn chẩn đốn HCTHTP kháng thuốc thơng báo tỷ lệ kháng thuốc steroid bệnh nhân HCTH 10%-20% Đến năm 2012 KDIGO (Kidney Disease Improving Global Outcomes: Tổ chức đánh giá kết điều trị bệnh thận toàn cầu) thống đưa tiêu chuẩn chẩn đoán HCTHTP kháng steroid Đầu tiên tiêu chuẩn HCTHTP kháng steroid áp dụng nhiều châu Âu trẻ mắc HCTHTP sau điều trị hết tuần liều công bằng prednisone với liều 60mg/m2 /24 giờ (tương đương 2mg/kg/24giờ) mà protein niệu ≥ 50mg/kg/24h protein/creatinin niệu > 200mg/mmol Khối nước nói tiếng Pháp áp dụng phác đồ điều trị hết tuần liều công bằng prednisone với liều 60mg/m2 /24 giờ (tương đương 2mg/kg/24giờ) liều Methylprednisolon bolus 1000 mg/ 1,73m2 thể/48h mà protein niệu ≥ 50mg/kg/24h protein/creatinin niệu > 200mg/mmol Khối nước nói tiếng Anh thường áp dụng tiêu chuẩn để chẩn đoán HCTH kháng thuốc điều trị hết tuần liều công bằng prednisone với liều 60mg/m2 /24 giờ (tương đương 2mg/kg/24giờ) tuần điều trị tiếp với liều 40mg/m /48 giờ (tương đương 1,5mg/kg/48giờ) mà protein niệu ≥ 50mg/kg/24 giờ protein/creatinin niệu > 200mg/mmol Một số nước châu Á đặc biệt Tây Bắc Á áp dụng tiêu chuẩn tuần liều cơng bằng prednisone với liều 60mg/m /24 giờ (tương đương 2mg/kg/24giờ) [10] Theo thống kê ISKDC nghiên cứu 521 bệnh nhân mắc HCTH có mơ bệnh học thể tổn thương tối thiểu tỷ lệ nhạy cảm với steroid chiếm 93-98% bệnh nhân có mơ bệnh học thể xơ hóa cầu thận cục phần chỉ 17-30% bệnh nhân có đáp ứng điều trị với steroid, 70-80% bệnh nhân nhóm kháng thuốc steroid [9] Theo P.Niaudet 20% bệnh nhân mắc HCTHTP kháng với thuốc steroid thuốc ức chế miễn dịch khác, khoảng 50% bệnh nhân tiến triển nhanh đến suy thận mạn bệnh thận giai đoạn cuối [3] Tỷ lệ kháng thuốc steroid bệnh nhân mắc HCTH quần thể khơng giống có nơi cao, có nơi thấp Tỷ lệ bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid hàng năm báo cáo khác khu vưc quần thể người Năm 2015, theo kết thống kê từ 14 nghiên cứu 10 năm từ 2001 đến 2011của tác giả Hussain N cộng thấy tỷ lệ kháng thuốc steroid cụ thể quần thể dân số khu vực giới bảng sau [11] Bảng 1: Bảng thống kê tỷ lệ kháng thuốc steroid 10 năm qua nghiên cứu quần thể khác [11] Tác giả Năm Số NC NC Chủng tộc Tuổi khởi phát Trung bình M ± SD (năm, khoảng) Thời gian theo Kháng Nam (%) dõi ± SD, (năm, Steroid khoảng) Nghiên cứu tiến cứu Ingulli 1991 177 Da màu Tây Ban Nha 7.3±4.6 (1.0-16.75) 65 Người Da Trằng Không 8.25±4.3 (1-15) 15.3% rõ 7.8±4.8 (2-14.8) 8.8±4.1(2-14.8) 6.2% Bircan 2002 138 Thổ Nhĩ Kỳ 4.9±3.56(1-15) 61.2% 3.4±2.31 (1-6) Ozkaya 2004 392 Thổ Nhic Kỳ 4.6±3.4 (0.9-16)a 59.2% 23% Kim 2005 103 Da Trắng 4.3±3.5 51% Khơng có TT 3.6% Khơng có TT 11% 96 Mỹ Phi 8.2±5.2 13.2% Bhimma 2006 816 Da đen Ấn Độ Chang 2009 Mubarak 2009 538 Pakistan Otukesh 2009 73 Iran 5.9 52.0% 6.0±4.2 (0.5-16) 100% Copelovitc 2010 112 Campuchia 8.95 63.4% 99 Trung Quốc 4.8 (1.2-16) 60.4% 2.5(0.1-16.5) 27.3% 8.35±4.61 (2-18) 73.7% 5.06±4.35 Khơng rõ 9.79±4.59 (0.8-18)a 64.4% Khơng có TT (0.6-15.75) Banaszak 2012 76 Da Trắng (Hà Lan) 102 Da Trắng(Hà Lan) 2.7(median) 3.3(median) 54.5% 68% 15.1 (3.7-2.73) Khơng có TT Khơng có TT 31.1% 6.25% 15.8% 31.3% Nghiên cứu tiến cứu Kumar 2003 290 Đông Bắc Ấn Độ 7.9±5.1 73.4% Khơng có TT Won 2007 6.1±3.8 71.4% 19.6% Bakkali 2011 231 5.08 67.1% Không báo cáo 49 NewZealand, Âu Không đủ thông tin Người Phương Bắc NC: Nghiên cứu; TT: thông tin 38% Theo kết bảng 1, cho thấy tỷ lệ kháng thuốc xu hướng ngày tăng, tỷ lệ châu Á đặc biệt khu Bắc Á có xu hướng cao châu Âu Năm 2012, nghiên cứu Banaszek cộng thực 20 năm tổng số 178 bệnh nhân qua hai giai đoạn 1986-1995 1996-2005 thấy bệnh nhân mắc HCTH kháng steroid tăng từ 15,8% lên 31,4% sau 10 năm [12] Tại Việt Nam năm 1998, Nguyễn Ngọc Sáng mô tả đặc điểm lâm sàng biến đổi xét nghiệm HCTHTP thể kháng steroid “Nhận xét đặc điểm lâm sàng sinh học qua 52 trường hợp HCTHTP thể kháng steroid trẻ em” cho thấy tỷ lệ kháng steroid HCTHTP 12,4% Trong đó, nhóm bệnh nhân kháng steroid nhìn chung có biểu lâm sàng nặng nề nhóm cảm thụ steroid, đa số bệnh nhân bị HCTH kháng steroid gặp trẻ bị HCTH thể kết hợp, nhiễm trùng tiết niệu hay gặp nhóm HCTH kháng steroid nhóm cảm thụ Năm 1998, Lê Nam Trà cộng nghiên cứu 42 trẻ bị HCTHTP thể kháng steroid điều trị methylprednisolon liều cao truyền tĩnh mạch đưa kết luận điều trị cho tỷ lệ thuyên giảm hoàn toàn 33,3%, thuyên giảm phần 30,9% 35,7% không đáp ứng [2, 5] Năm 2015, Phạm Văn Đếm cộng thống kê thấy có 458 trẻ mắc HCTHTP điều trị nội trú khoa Thận-Lọc máu bệnh viện Nhi Trung ương, chiếm 35,8% bệnh nhân tồn khoa, có có 258 (chiếm 56,3%) bệnh nhân kháng thuốc steroid, bệnh nhân khởi phát 64,3%, tỷ lệ kháng thuốc bệnh nhân khởi phát 33,6% Như tỷ lệ bệnh nhân kháng thuốc steroid ln có xu hướng tăng theo năm.Các nghiên cứu cho thấy bệnh cảnh lâm sàng gợi ý biểu HCTHTP kháng thuốc khi: Tuổi xuất bệnh < tuổi 10 tuổi, HCTHTP không đơn [2, 9] Dù bệnh nhân mắc HCTH kháng steroid điều trị phác đồ trị liệu miễn dịch khác, nhiên kết điều trị hạn chế Theo P.Niaudet khoảng 2030 % trẻ mắc HCTH kháng steroid kháng với tất thuốc ức chế miễn dịch khác thường liên quan đến thay đổi di truyền gen có vai trò mã hóa tổng hợp protein tham gia cấu trúc chức tế bào podocyte cầu thận [3, 11] HCTH gặp trẻ trai nhiều trẻ gái, tỷ lệ trai/gái - 3/1 Tuổi mắc bệnh thường gặp lứa tuổi tiền học đường Tổng hợp tác giả Neesha Hussain cộng thống kê 10 năm từ 2001 đến 2011 14 nghiên của tác giả giới thấy tuổi khởi phát bệnh có khác quần thể người Người da trắng Ba Lan có tuổi khởi phát bệnh thấp 2,7 tuổi, người Pakistan châu Á có tuổi khởi phát bệnh cao 9,79 ± 4,59 tuổi, Ấn Độ 7,9 ± 5,1 tuổi, Trung Quốc 8,35 ± 4,61 tuổi Về giới nghiên cứu chỉ tỷ lệ trẻ trai mắc HCTHTP cao trẻ gái Tỷ lệ trẻ trai/trẻ gái chung 2/1, nhiên quần thể người da trắng tỷ lệ lại ≈ 1:1 Nhưng bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid tỷ lệ bệnh nhân trẻ gái lại có xu hướng tăng lên Theo nghiên cứu Tonny cộng 10 năm từ 2001-2011 711 trẻ vùng lãnh thổ châu Âu, Nam Á, Đông Nam Á thấy tỷ lệ mắc khoảng 16/100.000 trẻ, tỷ lệ mắc hàng năm chung tăng từ 1,99/100.000 đến 4,71/100.000 trẻ từ 1-18 tuổi, tỷ lệ mắc hàng năm Nam Á tăng nhanh từ 1,48.100.000 trẻ năm 2001 tăng lên 15,83/100.000 trẻ năm 2011 Mỗi năm ước tính có khoảng 6.000 trẻ tiến triển thành bệnh thận giai đoạn cuối HCTHTP cần ghép thận Tỷ lệ bệnh nhân trẻ trai dao động từ 51-73% [1, 12] Ở Việt Nam, tác giả Lê Nam Trà cộng thấy tuổi mắc bệnh trung bình HCTH 8,7 ± 3,5 năm Theo số liệu nghiên cứu 10 năm (1981-1990) khoa Thận - Tiết niệu, Viện bảo vệ sức khỏe trẻ em, bệnh thận hư trẻ lớn tuổi chiếm 72,23% tổng số bệnh nhân thận hư [2, 4] Năm 2015, Phạm Văn Đếm cộng thống kê khoa Thận-Lọc máu bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy tỷ lệ trẻ mắc có 458 trẻ mắc HCTHTP phải nhập viện chiếm 35,8% bệnh nhân Khoa, tuổi khởi phát trung bình 6,5 ± 6,1 năm, thấp 1,5 tháng tuổi, lớn 14 tuổi có bệnh nhân mắc HCTH bẩm sinh Trẻ trai gặp nhiều hơn, số trẻ trai/trẻ gái: 325/133 (2,45) Về tiền sử liên quan đến bệnh: có (1,1%) bệnh nhân có yếu tố gia đình (3 bệnh nhân có bố mẹ mắc HCTH, trường hợp có anh chị em ruột mắc HCTH) [9] 1.3 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng HCTHP kháng steroid 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng Cũng giống HCTH chung, phù triệu chứng lâm sàng hay gặp nhất, gặp hầu hết đợt phát bệnh đầu tiên, với đặc điểm: phù trắng, mềm, ấn lõm, thường xuất tự nhiên hay sau bệnh nhiễm khuẩn đường hô hấp Tiến triển nhanh, thường mặt đến chân Phù toàn thân, thường kèm theo cổ chướng tự Đơi có dịch màng phổi, hạ nang (trẻ trai) Cân nặng tăng nhanh, tăng lên 10 - 30% cân nặng ban đầu Phù hay tái phát,cùng với đợt tái phát bệnh, chế phù HCTHTP thường giảm áp lực keo gây giảm áp lực thủy tĩnh dẫn đến giảm lọc cầu thận kéo số lượng nước tiểu giảm, vơ niệu hồn tồn.Theo nghiên cứu Ellis áp lực thủy tĩnh HCTHTP giảm xuống 8-10mmHg bình thường áp lực thủy tĩnh mao mạch cầu thận vào khoảng 15-18mmHg Khác với chế phù bệnh thận viêm viêm cầu thận cấp sau nhiễm trùng, viêm thận Schoenlein Henoch, bệnh thận viêm khác có tình trạng tăng áp lực thủy tĩnh, tăng thể tích tuần hồn giữ ứ nước, ứ muối Các dấu hiệu toàn thân khác da trẻ xanh xao, ăn, đau bụng, sờ thấy gan to [3, 13] Triệu chứng cận lâm sàng gồm xét nghiệm nước tiểu với protein niệu nhiều, đa số ≥ 100mg/kg/24 giờ, gặp trụ dạng lipid Protein niệu có tính chọn lọc: tuyệt đại đa số albumin (> 80% lượng protein niệu), tỷ số độ thải IgG transferin ≤ 0,1 Thường khơng có hồng cầu niệu Xét nghiệm máu với Protid toàn phần giảm, thường < 56 g/l, Albumin giảm < 25g/l Điện di protid máu thấy albumin giảm, 2 tăng,  globubin tăng,  globulin thường giảm, Lipid cholesterol tăng thành phần cholesterol LDL – C VLDL – C tăng nhiều nhất, HDL – C thay đổi giảm Điện giải đồ máu gặp Natri máu giảm tượng pha loãng tăng lipid máu, ăn nhạt dùng thuốc lợi niệu kéo dài, Kali máu thường giảm nhiên tăng có suy thận, Canxi máu giảm Các yếu tố V, VII, VIII X tăng, antithrombin III, heparin cofactor, yếu tố XI XII giảm… Sự thay đổi yếu tố góp phần vào tình trạng tăng đơng bệnh nhân bị HCTH Các globulin miễn dịch: IgM tăng cao, IgG giảm, IgA giảm nhẹ Tốc độ lắng máu tăng cao [2, 3] 10 Năm 2001, tác giả Wygledowska G cộng nước Hà Lan thực nghiên cứu 58 trẻ mắc HCTHTP 50 trẻ khỏe mạnh bình thường làm nhóm chứng thấy nồng độ hoạt chất protein C, protein S AT III nhóm bệnh nhân mắc HCTH giảm nhiều so với nhóm chứng Tác giả Citak A cộng thông báo kết nghiên cứu 49 trẻ mắc HCTHTP 17 trẻ khỏe mạnh làm nhóm chứng Thổ Nhĩ Kỳ, cho thấy nồng độ AT III trung bình nhóm trẻ mắc HCTH 68,2 ± 23,4 mg/dl thấp nhiều nhóm chứng có nồng độ AT III trung bình 84,0 ± 7,6 mg/dl, có hai trẻ mắc HCTH kháng thuốc steroid bị huyết khối tĩnh mạch sâu, có nồng độ fibrinogen 750mg/dl Sau điều trị protein nước tiểu giảm nồng độ AT III máu dần hồi phục trở lại bình thường sau tuần Như yếu tố đơng máu protein qua cầu thận vào nước tiểu làm yếu tố chống đông máu gây nguy tắc mạch Công thức máu ngoại biên: thường thấy huyết sắc tố giảm nhẹ, bạch cầu tăng, tiểu cầu tăng Chức thận: urê, creatinin giới hạn bình thường, tăng bị suy thận, natri máu thường giảm [3, 13, 14] Bệnh nhân mắc HCTHTP kháng thuốc steroid kèm theo dấu hiệu HCTH không đơn tăng huyết áp, đái máu đại thể vi thể suy thận Về xét nghiệm nước tiểu thấy protein niệu thường không chọn lọc với xuất globulin transferrin điện di protein niệu, thường có hồng cầu xuất nước tiểu Xét nghiệm máu: gammaglobulin không giảm, mà thường tăng điện di protid máu, có tăng ure creatinin máu biểu suy thận [2, 3] Theo thống kê năm 2015 Phạm Văn Đếm cộng 54 bệnh nhân mắc HCTH kháng steroid Khoa Thận-Lọc máu, bệnh viện Nhi Trung ương cho thấy triệu chứng lâm sàng phổ biến đến viện phù 100%, 40% bệnh nhân có phù to, tràn dịch đa màng Các triệu chứng HCTH không đơn gặp tỷ lệ cao, suy thận mạn gặp 24,07%, đái máu 14,8%, cao huyết áp 7,4% Kết nghiên cứu tác giả Trần Hữu Minh Quân cộng năm 2013 68 bệnh nhân mắc HCCTH kháng steroid bệnh viện Nhi Đồng I, triệu chứng phù chỉ gặp 68,7%, không gặp đái máu suy thận Nghiên cứu tác giả Alberto Brazil 112 bệnh nhân mắc HCTH kháng steroid cao huyết áp gặp 29 KẾT LUẬN Hội chứng thận hư tiên phát kháng steroid có xu hướng tăng, nhiên có khác quần thể khu vực Khơng có khác biệt lâm sàng rõ ràng HCTHTP nhạy cảm HCTHTP kháng steroid, nhiên thể kháng thuốc steroid mơ bệnh học chủ yếu xơ hóa cục phần cầu thận, thể nhạy cảm chủ yếu tổn thương tối thiểu Ngày có nhiều phát khẳng định mối liên quan di truyền phân tử với tiến tiển tính đáp ứng với thuốc điều trị HCTHTP kháng steroid Điều trị cho bệnh nhân mắc HCTHTP kháng steroid áp dụng rộng rãi phác đồ kết hợp thuốc ức chế miễn dịch nhóm ức chế calcineurin cyclosporine A steroid Thuốc ức chế men chuyển có tác dụng giảm protein niệu bảo vệ thận chấp nhận rộng rãi TÀI LIỆU THAM KHẢO Tonny H.M Banh, et al (2016) Enthnic Diffifences in Incidence and Outcomes of Chilhood Nephrotic Syndrome American Society of Nephrology,11: 1760-67 Lê Nam Trà, Nguyễn Ngọc Sáng (2013) Hội chứng thận hư kháng thuốc steroid Sách giáo khoa Nhi khoa Nhà xuất Y học: 1150-1160 Patrick Niaudet et al (2014) Steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome in children.www.uptodate.com, 01-15 Lê Nam Trà cộng (1986) Hội chứng thận hư tiên phát Tạp chí Y học thực hành, 3), 15 - 20 Nguyễn Ngọc Sáng, Trần Đình Long cộng (1998), Đặc điểm lâm sàng sinh học qua 52 trường hợp HCTH tiên phát thể kháng corticoid trẻ em, Nhi khoa, 17 - 21 Lê Văn Khoa, Vũ Huy Trụ (2010), "Đặc điểm hội chứng thận hư kháng corticoid có sang thương tối thiểu bệnh viện Nhi Đồng I", Y học thành phố Hồ Chí Minh, 14, 75-81 Lê Thị Ngọc Dung, Ngô thị Kim Nhung, Trần Phẩm Diệu (2006) “Biến chứng HCTH bệnh viện Nhi Đồng II”, Tạp chí Y học thành phố Hồ Chí Minh,10: 31-36 Phạm Văn Đếm, Nguyễn Thị Quỳnh Hương, Nguyễn Thu Hương cộng (2015) Một số yếu tố dịch tễ lâm sàng Hội chứng thận hư Khoa Thận Lọc máu, Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2015 Tạp chí Y học Thực hành, 624: 45-53 International Nephrotic Study of Kidney Disease in Children (ISKDC) (1979) syndrome in children: Prediction of histopathology from clinical and laboratory characteristics at time of diagnosis Kidney International, 13: 159-165 10 Robecca M Lombel, Elisabeth M Hodson, Debbie S Gipson (2012) Treatment of steroid-resistant nephrotic syndrome in children: new guidelaines from KDIGO Pediatr Nephrol, 2304 (8): 1-6 11 Shah SS, Hafeez F (2016) Comparision of efficacy of Tacrolimus Versus Cyclosporine in Chilhood Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome J Coll Physicians Surg Pak, 26 (7): 589-593 12 Yang EM, Lee ST, Choi HJ, et al (2016) Tacrolimus for children with refractory nephrotic syndrome: a one-year prospective, multicenter, and open-label study of Tacrobell®, a generic formula World J Pediatr, 12(1): 60-65 13 Wygledowska G, Grygalewicz J, Matuszewska E (2001) Natural coagulation inhibitors; antithrombin III, protein C, protein S in children with hypercoagulation due to nephrotic syndrome Med Wieku Rozwoj, 5(4):377388 14 Citak A, Emre S, Sâirin A (2000) Hemostatic problems and thromboembolic complications in nephrotic children Pediatr Nephrol, 14(2): 138-42 15 Phạm Văn Đếm, Nguyễn Thị Quỳnh Hương, Nguyễn Thu Hương cộng (2015) Điều trị trẻ mắc hội chứng thận hư kháng thuốc steroid khoa Lọc máu, Bệnh viện Nhi Trung ương năm 2015 Tạp chí Y học Thực hành, 624: 39-42 16 Alberto Zagury et al (2013) Steroid-resistant idiopathic nephrotic syndrome in children: long-term follow-up and risk factors for end-stage renal disease J Bras Nefrol, 35 (3), 191-199 17 Roy RR et al (2014) Steroid resistant nephrotic syndrome in children: Clinical presentation, renal histology, complications, treatment and outcome a Bangabandhu Sheikh Mujib Medical University, Dhaka, Bangladesh IOSR Journal Of Pharmacy, (11), 01-07 18 Rahime Renda, et al (2016) Children with Steroid-resistant Nephrotic Syndrom Single- Center Study Int J Pediatr, (1): 1233-1242 19 Trần Hữu Minh Quân, Huỳnh Thoại Loan, Nguyễn Ðức Quang cộng (2014) Đặc điểm hội chứng thận hư kháng steroid bệnh viện Nhi Đồng I Hội nghị Nhi Khoa năm 2014 bệnh viện Nhi đồng I", 2-6 20 Patrick Niaudet, et al (2015) Complications of nephrotic syndrome in children uptodate.com: 1-5 21 Alwadhi RK, Mathew JL, Rath B (2008) Clinical profile of children with nephrotic syndrome not on glucorticoid therapy, but presenting with infection J Paediatr Child Health,20:28 22 Moorani KN, Khan KM, Ramzan A (2003) Infections in children with nephrotic syndrome J Coll Physicians Surg Pak, 13(6):337-339 23 Gorensek MJ1, Lebel MH, Nelson JD (1988) Peritonitis in children with nephrotic syndrome Pediatrics, 81(6): 849-856 24 Lilova MI, Velkovski IG, Topalov Thromboembolic complications in children with nephrotic Bulgaria (1974-1996) Pediatr Nephrol, 15(1-2): 74-78 IB (2000) syndrome in 25 Suri D, Ahluwalia J, Saxena AK (2014) Thromboembolic complications in childhood nephrotic syndrome: a clinical profile Clin Exp Nephrol, 18(5): 803-813 26 Wang SJ, Tsau YK, Lu FL, Chen CH.(2000) Hypovolemia and hypovolemic shock in children with nephrotic syndrome Cta Paediatr Taiwan, 41(4):179-83 27 Tsau YK, Chen CH, Tsai WS, Sheu JN (1991) Complications of nephrotic syndrome in children J Formos Med Assoc, 90(6):555-559 28 Hacıhamdioğlu DƯ, Kalman S, Gưk F (2015) Long-term results of children diagnosed with idiopathic nephrotic syndrome; single center experience Turk Pediatri Ars, 50(1): 37-44 29 Rebecca Hjorten, et al (2016) Long-term Outcomes of Chilhoood Onset Nephrotic Syndrome Frontiers in Pediatrics, 4(53):1-6 30 Rheault MN, Wei CC, Hains DS, et al (2014) Increasing frequency of acute kidney injury amongst children hospitalized with nephrotic syndrome Pediatr Nephrol, 29(1): 139-1347 31 Rheault MN, Zhang L, Selewski DT, et al (2015) AKI in Children Hospitalized with Nephrotic Syndrome Clin J Am Soc Nephrol, 10(12): 2110-2118 32 Afshan Yaseen, Vina Tresa, Ali Asghar Lanewala, et al (2017) Acute kidney injury in idiopathic nephrotic syndrome of childhood is a major risk factor for the development of chronic kidney disease Renal Failure, 39(1): 323-327 33 Francesca Becherucci1, Rosa Maria Roperto1, Marco Materassi1 and Paola Romagnan (2016) Chronic kidney disease in children Clinical Kidney Journal, (4): 583–591 34 Nguyen Thi Quynh Huong, Tran Dinh Long, Franỗois Bouissou Chronic kidney disease in children: The National Paediatric Hospital experience in Hanoi, Vietnam Nephrology, (2009), 14: 722-727 35 Al-Bashrawi, et al (2016) Cyclosporin Pharmacology, 23 (2):1-20 36 Hodson EM, et al (2016) Interventions for idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome in children Cochrane Database Syst Rev, 11: 1-10 37 Li ZH, Lin Z, Duan CR, Wu TH, et al (2016) Comparison of therapeutic effects of prednisone combined with mycophenolate mofetil versus cyclosporin A in children with steroid-resistant nephrotic syndrome Article in Chinese, 18(2):130-135 38 Kaddah A, Sabry S, Emil E, et al (2012) Epidemiology of primary nephrotic syndrome in Egyptian children J Nephrol, 25(5):732-737 39 Shah SS, Hafeez F (2016) Comparision of efficacy of Tacrolimus Versus Cyclosporine in Chilhood Steroid-Resistant Nephrotic Syndrome J Coll Physicians Surg Pak, 26 (7): 589-593 40 Yang EM, Lee ST, Choi HJ, et al (2016) Tacrolimus for children with refractory nephrotic syndrome: a one-year prospective, multicenter, and open-label study of Tacrobell®, a generic formula World J Pediatr,12(1):6065 41 Xu D, Gao X, Bian R, Mei C, et al (2016) Tacrolimus improves proteinuria remission in adults with cyclosporine A-resistant or -dependent minimal change disease Nephrology (Carlton) 30: 110- 115 42 Biswanath Basu, Mahapatra , Nirmal Mondal (2017) Mycophenolate Mofetil Following Rituximab in Children Nephrotic Syndrome Pediatrics, 136 (1): 132-139 With Steroid-Resistant 43 Fujinaga S, Sakuraya K, Yamada A, et al (2016) Positive role of rituximab in switching from cyclosporine to mycophenolate mofetil for children with high-dose steroid-dependent nephrotic syndrome Pediatr Nephrol, 30(4): 687-691 44 Maratea D, Bettio M, Corti MG et al (2016) The efficacy and safety of rituximab in treating childhood nephrotic syndrome: Italian perspectiveItal J Pediatr 2016 Jul 12;42(1):63 doi: 10.1186/s13052-0160271-6 45 Fujinaga S, Ozawa K, Sakuraya K, et al (2016) Late-onset adverse events after a single dose of rituximab in children with complicated steroiddependent nephrotic syndrome Clin Nephrol, 85(6): 340-345 46 Colquitt JL, Kirby J , Green C, et al (2017) The clinical effectiveness and cost-effectiveness of treatments for children with idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome: a systematic review Health Technology Assessment, 11: 1-114 47 Mechell N, et al (2016) The Genetics of Nephrotic Syndrome J Pediatr Genet, 5:15-24 48 Agnieszka Bierzynska, Moin Saleem (2017) Recent advance in understanding and treating nephrotic syndrome F1000Research, 6:1-7 49 Satin S, Bullich G, Tazon-Vega B et al (2011), "Clinical utility of genetic testing in children and adult with steroid-resistant nephrotic syndrome", Clin J Am Soc Nephrol, 6, 1139-1148 50 Hugh J Mc Carthy et al (2013) Simultaneous sequencing of 24 genes associated with steroid-resistant nephrotic syndrome Clin J Am Soc Nephrol, 8, 637-648 51 Agnes T, et al (2015) Spectrum of steroid-resistant and congenital nephritic syndrome in children: The PodoNet Registry Cohort Clin J Am Soc Nephrol10, 592-600 52 Demetrius Ellis (2016) Pathophysiology, Evaluation, and management of edema in childhood Nephrotic Syndrome Frontiers in Pediatric, 3:1-10 53 Yamaguchi Y, Saito T, Obara K, et al (1990) The effect of captopril on proteinuria in glomerular diseases Nihon Jinzo Gakkai Shi, 32(9): 10091016 54 Praga M, Hernández E, Montoyo C, et al (1992) Long-term beneficial effects of angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with nephrotic proteinuria Am J Kidney Dis, 20(3): 240-248 55 Hodson EM, Willis NS, Craig JC (2010) Interventions for idiopathic steroid-resistant nephrotic syndrome in children (Review) Cochrane Database of Systematic Review: 81-92 56 Sanjeev Gulati, Raj K Sharma, Kiran Gulati, et al (2005) Longitudinal follow-up of bone mineral density in children with nephrotic syndrome and the role of calcium and vitamin D supplements Nephrol Dial Transplant (2005) 20 (8): 1598-1603 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ======= PHẠM VĂN ĐẾM ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG THẬN HƯ TIÊN PHÁT KHÁNG THUỐC STEROID CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI PHẠM VĂN ĐẾM ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG VÀ ĐIỀU TRỊ HỘI CHỨNG THẬN HƯ TIÊN PHÁT KHÁNG THUỐC STEROID Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS NGUYỄN THỊ QUỲNH HƯƠNG Cho đề tài: “Nghiên cứu mối liên quan đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng thay đổi di truyền gen NPHS2, NHPS1ở trẻ mắc hội chứng thận hư tiên phát kháng thuốc steroid” Chuyên ngành : Nhi khoa Mã số : 62720135 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2017 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT CS: Cộng Cs: Cyclosporin FSGS: Focal &segmental glomerulosclerosis Xơ hóa cầu thận cục phần HCTH: Hội chứng thận hư HCTHTP: Hội chứng thận hư tiên phát KDIGO: Kidney Disease Improving Global Outcomes Cải thiện kết điều trị bệnh thận toàn cầu MCD: Minimal Change Deasease: Tổn thương tối thiểu MMF: Mycofenolatmofetil MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ TỔNG QUAN 1.Tổng quan HCTH và HCTH kháng thuốc steroid 1.1 Lịch sử nghiên cứu nước HCTHTP .3 1.1.1 Lịch sử nghiên cứu hội chứng thận hư giới [2] 1.1.2 Một số nghiên cứu nước HCTH trẻ em Việt Nam 1.1.3 Các nghiên cứu HCTH kháng thuốc steroid 1.3 Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng HCTHP kháng steroid .8 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 1.3.3 Mô bệnh học 11 1.4 Biến chứng tiến triển HCTHTP kháng thuốc steroid 12 1.4.1 Nhiễm khuẩn 12 1.4.2 Biến chứng tắc mạch .13 1.4.3 Một số biến chứng khác 14 1.4.4 Biến chứng thận 15 1.5 Điều trị HCTH thể kháng steroid: 17 1.5.1 Cyclosporin .17 1.5.2 Nhóm ức chế chuyển hóa 21 1.5.3 Điều trị triệu chứng 25 KẾT LUẬN 28 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC HÌNH Bảng 1: Bảng thống kê tỷ lệ kháng thuốc steroid 10 năm qua nghiên cứu quần thể khác Bảng 2: Những thuốc làm tăng độc tính cho thận dung Cyclosporin 20 Bảng 3: Những thuốc làm tăng nồng độ thuốc Cyclosporin dùng 21 Bảng 4: Thuốc làm giảm nồng độ thuốc Cyclosporin dung 21 Bảng 5: Kết protein niệu sau điều trị 26 Bảng 6: Bảng chỉ dẫn liều dùng thuốc ức chế men chuyển 27 DANH MỤC HÌNH Hình1: Cấu trúc phẳng cấu trúc 3D phân tử cyclosporine 18 Hình 2: Hình ảnh minh họa chế tác dụng cyclosporine tế bào lympho T 19 Hình 3: Cấu trúc phân tử mycophenolate mofetil 22 ... Triệu chứng lâm sàng cận lâm sàng HCTHP kháng steroid 1.3.1 Triệu chứng lâm sàng 9 Cũng giống HCTH chung, phù triệu chứng lâm sàng hay gặp nhất, gặp hầu hết đợt phát bệnh đầu tiên, với đặc điểm: ... khơng? Điều trị bệnh nào, tiên lượng tiến triển yêu cầu cấp thiết bác sĩ lâm sàng thận nhi Do chuyên đề tổng hợp cập nhật nghiên cứu tập trung mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng HCTHTP kháng thuốc. .. (1986) Hội chứng thận hư tiên phát Tạp chí Y học thực hành, 3), 15 - 20 Nguyễn Ngọc Sáng, Trần Đình Long cộng (1998), Đặc điểm lâm sàng sinh học qua 52 trường hợp HCTH tiên phát thể kháng corticoid