1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi (UTP) bệnh đặc trưng khơng kiểm sốt tăng trưởng tế bào mô phổi Nếu không điều trị, tăng trưởng lan rộng ngồi phổi q trình gọi di vào mô lân cận phận khác thể[1] Ung thư phổi nguyên nhân gây tử vong hàng đầu nam giới nước phát triển phát triển Trong năm 2002 giới có khoảng 1.400.000 ca mắc ung thư phổi chiếm 12,5% tổng số ca mắc ung thư (UT), nam mắc nhiều nữ với tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi (ASR) nam 30,9/100.000 dân; nữ giới ASR 12,6/100.000 dân Trung bình năm giới có gần triệu ca mắc nam 400.000 ca mắc nữ, triệu người chết UTP 48% nước phát triển[2] Các loại ung thư phổi ung thư phổi tế bào nhỏ (UTP-TBN) ung thư phổi tế bào nhỏ (UTP-TBKN) Việc chẩn đoán sớm, tiên lượng bệnh, đánh giá giai đoạn theo dõi điều trị ung thư phổi giúp kéo dài thời gian sống thêm, cải thiện chất lượng sống chí khỏi bệnh[1, 3] Có nhiều phương pháp chẩn đốn ung thư phổi: chẩn đốn hình ảnh, giải phẫu bệnh, sử dụng marker có độ nhạy độ đặc hiệu tương đối cao ung thư phổi Trong tiêu chuẩn vàng xét nghiệm mô bệnh học Tuy nhiên, lúc thực chẩn đốn mơ bệnh học, hay tế bào học, kỹ thuật xâm nhập, có tỷ lệ tai biến định, chí tử vong Các marker khơng có ý nghĩa việc nghiên cứu sinh học khối u mà có vai trò chẩn đốn, tiên lượng điều trị ung thư[3] Theo nghiên cứu tác giả A Pastor, R Mennesndez cộng (năm 1997), nhóm ung thư phổi (n=94), với độ đặc hiệu 95% độ nhạy SCC 41% (cut-off 2,1ng/ml), độ nhạy CEA 33% (cut-off 5,9ng/ml), độ nhạy CYFRA 21-1 79% (cut-off 2,1ng/ml) Với độ tin cậy (CI) 95% độ nhạy SCC, CEA, CYFRA 21-1 31-51%, 22-40%, 71-87% Trong nhóm phân loại mơ bệnh học với độ đặc hiệu 95%, độ nhạy SCC, CEA, CYFRA 21-1 61%, 15% 83% (ung thư biểu mô tế bào vảy); 41%, 57%, 79% (ung thư biểu mô tuyến); 21%, 31%, 79% (ung thư phổi tế bào nhỏ)[4] Theo nghiên cứu tác giả Xavier Filella , Rafael Molina , Josep M Auge (năm 2006) với việc sử dụng marker UTP-KTBN (CEA, CYFRA 21-1, SCC) có độ nhạy cao 80% bệnh nhân giai đoạn I-III, 90% bệnh nhân giai đoạn IV 100% bệnh nhân có di Trong phân loại mô bệnh học thấy 95% nồng độ SCC huyết tương cao bất thường UTPKTBN (75% ung thư biểu mơ vảy)[5] Hiện nay, Việt Nam chưa có nghiên cứu đánh giá marker Cyfra 21-1, CEA, SCC theo dõi điều trị bệnh ung thư phổi khơng tế bào nhỏ Do đó, chúng tơi nghiên cứu đề tài: “Nghiên cứu nồng độ Cyfra 21-1, CEA, SCC huyết tương theo dõi hiệu điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ”nhằm hai mục tiêu: Khảo sát nồng độ marker Cyfra 21-1, CEA, SCC huyết tương bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III, IV Nghiên cứu biến đổi nồng độ marker Cyfra 21-1, CEA, SCC huyết tương theo dõi điều trị bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III, IV Chương TỔNG QUAN Ung thư phổi nguyên phát (gọi tắt ung thư phổi)có tỷ lệ mắc tử vong tăng nhanh kể từ đầu kỷ XX Cho đến cuối thập kỷ 80 đầu thập kỷ 90 kỷ XX, ung thư phổi có tỷ lệ mắc tử vong cao bệnh ác tính người Bệnh Agricola G nói đến lần vào nửa đầu kỷ XIV Năm 1761, Morgani G.B mô tả trường hợp mổ tử thi bệnh nhân UTP, Bayle G.H thông báo nghiên cứu triệu chứng hô hấp bệnh nhân ung thư phổi vào năm 1810 Các triệu chứng khác bệnh phát vào cuối kỷ XIX[6] Cho đến cuối kỷ XIX, ung thư phổi bệnh gặp Rokitasky K nói: “Ung thư nguyên phát gặp phổi” Năm 1912, Alder I tập hợp 374 trường hợp UTP thông báo y văn giới Cùng với đời Xquang, nội soi phế quản hồn thiện chẩn đốn mơ bệnh học, tế bào, hiểu biết lâm sàng dịch tễ bệnh UTP ngày sâu sắc hơn[17] Phương pháp phẫu thuật cắt bỏ khối u phổi đời năm 1930 hóa chất năm 1940 giúp kéo dài thời gian sống cho bệnh nhân [7-10] Dựa vào số liệu Ghi nhận ung thư quần thể nhiều vùng khác nhau, Tổ chức Y tế Thế giới ước tính hàng năm giới có khoảng 11 triệu trường hợp mắc khoảng triệu người chết ung thư Tình hình bệnh ung thư giới khác biệt nước vùng Nơi có tỷ lệ mắc ung thư ghi nhận cao vùng Bắc Mỹ thấp vùng Bắc Phi Sự khác biệt số loại ung thư lên tới hàng trăm lần, tùy thuộc vào mức độ tiếp xúc cộng đồng với yếu tố nguy yếu tố di truyền Ngay quốc gia, tỷ lệ mắc ung thư khác dao động lớn Các ung thư hàng đầu giới nam giới UTP, dày, đại-trực tràng, tuyến tiền liệt, gan Ở nữ giới vú, đại trực tràng, cổ tử cung, dày, phổi[11] 1.1 Ung thư phổi 1.1.1.Khái niệm ung thư phổi Ung thư loại bệnh mô tả tế bào phát triển khơng kiểm sốt khơng chết theo chương trình, ung thư phổi xảy tế bào phát triển không kiểm soát bắt đầu hai phổi Những tế bào bất thường tiếp tục phân chia thành u cục mô phát triển to lên gọi khối u Khối u gây trở ngại cho chức phổi trao đổi khí, cung cấp oxy vào máu để đưa đến tế bào thể Nếu khối u nốt nhỏ phim Xquang lồng ngực phát triển giới hạn nghĩ đến lành tính Nguy hiểm ác tính, tế bào ung thư di đến nơi khác thể qua dòng máu hệ thống bạch huyết, xâm lấn phá hủy mô lành khác, gọi di đến lúc điều trị khó khăn Ung thư phổi nguyên phát tổ chức ung thư khởi phát phổi Ung thư phổi thứ phát tổ chức ung thư nơi khác thể di đến phổi[7] Ung thư phổi bắt nguồn từ mơ phổi, thường từ lớp lót tế bào túi khí Có hai loại ung thư phổi tế bào nhỏ (UTP-TBN) ung thư phổi tế bào nhỏ (UTP-TBKN) loại chiếm khoảng 80% số loại ung thư phổi Những loại chẩn đoán dựa vào việc quan sát tế bào kính hiển vi Có nhiều trường hợp UTP hỗn hợp ung thư phổi tế bào nhỏ ung thư phổi khơng tế bào nhỏ Sự biệt hóa loại mơ giai đoạn bệnh có tính đặc biệt quan trọng cho phương hướng điều trị Hạch bạch huyết Khí quản Khối ung thư Phế quản gốc Phổi phải: Thùy Phổi trái: Thùy Thùy Thùy Thùy Hình 1.1 Ung thư phổi 1.1.2 Tình hình ung thư phổi Thế Giới Tỉ lệ mắc bệnh Ung thư phổi (UTP) loại ung thư phổ biến toàn cầu Tỉ lệ mắc bệnh UTP khác biệt nước Ở Mỹ, UTP nguyên nhân gây tử vong hàng đầu hai giới, năm 2006 ước tính có khoảng 174.470 ca mắc có khoảng 162.460 ca tử vong bệnh Ở nước châu Âu, tỉ lệ mắc UTP năm 2000 cao Bỉ 76,43/100.000 dân Hà Lan 62,04/100.000 dân; thấp Thụy Điển với 21,4/100.000 dân[12] Tỉ lệ mắc nam cao nữ Tỉ lệ mắc bệnh nam 34,9/100.000 dân, nữ tỉ lệ mắc thấp 11,1/100.000 dân, cao thấy Bắc Mỹ Tây Bắc Âu tỉ lệ cao theo dõi nước phát triển nước mà bệnh lao phổi bị đẩy lùi Tỉ lệ tử vong mắc bệnh có khuynh hướng gia tăng[13] Tỉ lệ mắc nam/nữ nước khác Tỉ số thấp Đan Mạch 1,7 cao Tây Ban Nha 13,4; Hoa Kỳ 1,7[6] Theo ước tính WHO, năm đầu kỷ XXI giới có khoảng triệu trường hợp ung thư phổi phát hàng năm, 86% số tử vong vòng năm sau chẩn đốn Tỉ lệ tử vong Trên tồn giới, ung thư phổi loại ung thư phổ biến tỷ lệ mắc tử vong nhiều quốc gia nam nữ với số tử vong hàng năm khoảng 1,2 triệu người Trong năm 2008, có 1,61 triệu trường hợp mắc 1,38 triệu người chết ung thư phổi.Tại Mỹ, năm 2003 có khoảng 155.000 trường hợp tử vong; năm 2008 có 165.000 trường hợp tử vong chiếm 29% tổng số tử vong ung thư Tỉ lệ tử vong UTP năm 2000 cao Bỉ 70,8/100.000 dân Hà Lan 59,71/100.000 dân; thấp Thụy Điển với 22,64/100.000 dân[9, 14].Trái ngược với tỷ lệ tử vong nam giới, bắt đầu giảm 20 năm trước đây, tỷ lệ tử vong ung thư phổi phụ nữ tăng lên thập kỷ qua Năm 1950 UTP chiếm 3% tổng số trường hợp chết phụ nữ đến năm 2000 số lên đến 25% đến năm 2006 26%[1, 15] Bảng 1.1: Kết số liệu thống kê ung thư phổi Hoa Kỳ năm từ 2005-2010 Hiệp hội Ung thư Hoa Kỳ Năm Số mắc/năm Tổng số Số chết/năm Tỉ lệ tử vong (%) Nam Nữ Tổng số Nam Nữ Tổng số Nam Nữ 2005 172.570 93.010 79.560 163.510 90.490 73.020 94,75 97,29 91,78 2006 174.470 92.700 81.770 162.460 90.330 72.130 93,12 97,44 88,21 2007 213.380 114.760 98.620 160.390 89.510 70.880 75,17 78,00 71,87 2008 215.020 114.690 100.330 161.840 90.810 71.030 75,27 79,18 70,80 2009 219.440 116.090 103.350 159.390 88.900 70.490 72,63 76,58 68,21 2010 222.520 116.750 105.770 157.300 86.220 71.080 70,69 73,85 67,20 1.1.3 Tình hình ung thư phổi Việt Nam Tại Việt Nam theo ghi nhận ung thư quốc tế 2002, tỷ lệ mắc chuẩn hóa theo tuổi (ASR) nam 29,6/100.000 dân, đứng đầu loại ung thư nam, nữ 7,3/100.000 dân, đứng thứ sau ung thư cổ tử cung, vú, dày đại trực tràng Tỷ lệ tử vong chuẩn hóa theo tuổi 27,4/100.000 dân nam, 6,7/100.000 dân nữ[12] Theo ghi nhận ung thư tỉnh thành là: Hà Nội, Thái Nguyên, Thừa Thiên-Huế, Cần Thơ giai đoạn 2001-2004, có 20.559 nam 6.853 nữ mắc UTP Tỉ lệ nam/nữ khoảng 3/1 Dựa số liệu ghi nhận ung thư tỉnh thành phố nói ước tính số ca mắc trung bình hàng năm từ 27,640,2/100.000 dân Tỉ lệ mắc cao Hà Nội, thấp Huế Ở Hà Nội, ung thư phổi đứng hàng thứ nam với tỉ lệ mắc 39,8/100.000 dân đứng hàng thứ ba nữ với tỉ lệ 10,5/100.000 dân Tại Hải Phòng, tương tự Hà Nội, tỉ lệ mắc nam 22,4/100.000 dân 6,4/100.000 dân nữ Thái Nguyên, 26,8/100.000 dân nam 5,3/100.000 dân nữ Thừa Thiên – Huế có tỉ lệ mắc thấp nước, đứng hàng thứ ba nam với tỉ lệ mắc 10,8/100.000 hàng thứ tư nữ với tỉ lệ mắc 3,6/100.000 dân Tại Cần Thơ, ung thư phổi đứng hàng thứ tư nam sau ung thư gan, dày, đại-trực tràng với tỉ lệ mắc 14,1/100.000 dân; đứng hàng thứ sáu nữ với tỉ lệ mắc 6,6/100.000 dân[16] Tại khoa Hô hấp- Bệnh viện Bạch Mai, số trường hợp ung thư phổi nhập viện tăng hàng năm: 1969-1972 có 89 trường hợp UTP, từ 19741978 có 186 trường hợp, từ 1981-1985 có 285 trường hợp, từ 1996-2000 có 639 trường hợp, chiếm 16,6% tổng số bệnh nhân điều trị, đứng hàng thứ hai sau bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính Bảng 1.2: Thống kê ung thư Tổ chức Y tế Thế giới – GLOBOCAN UTP năm 2008 Việt Nam Năm 2008 Số ca mắc Số tử vong Tổng số Nam Nữ Tổng số 20.659 13.152 7.507 17.583 Nam Tỉ lệ tử vong (%) Nữ 11.070 6.513 Tổng số 85,11 Nam Nữ 84,17 86,76 Tóm lại, ung thư phổi giới nói chung Việt Nam nói riêng bệnh phổ biến tất loại ung thư Đây bệnh có tiên lượng xấu tiến triển nhanh, di sớm, phát bệnh thường giai đoạn muộn Việc điều trị ung thư phổi vấn đề nan giải, tiến so với loại ung thư khác nên cần quan tâm chẩn đoán sớm tăng cường cơng tác dự phòng 1.1.4 Phân loại ung thư phổi 1.1.4.1 Ung thư phổi tế bào nhỏ (small cell carcinoma) Sự xắp xếp phân loại mô bệnh học cho UTP-TBN có nhiều loại khác Lần (1967) Tổ chức Y tế Thế giới phân loại UTP-TBN thành dạng tế bào khác nhau: dạng hình thoi, dạng nhiều cạnh, dạng tế bào lympho dạng khác Năm 1981, WHO lại phân thành kiểu phụ bao gồm: ung thư tế bào yến mạch (dạng tế bào lympho), dạng trung gian (dạng hình thoi nhiều cạnh) dạng phối hợp Loại yến mạch kinh điển mô tả tế bào nhỏ, đồng dạng, lớn gấp 2-3 lần tế bào lympho trưởng thành, có nhân đặc tròn bầu dục, chất chromatin khuyếch tán, hạt nhân không rõ bào tương Loại trung gian bao gồm tế bào lớn với tỉ lệ nhân cao tế bào chất thấp, nhân có hình thoi nhiều cạnh[17] 1.1.4.2 Ung thư phổi không tế bào nhỏ (Non-small cell carcinoma) Hơn 80% ung thư phổi thuộc loại ung thư phổi tế bào nhỏ, chia thành loại sau: - Ung thư biểu mô tế bào vảy hay ung thư biểu bì, chiếm tỉ lệ 29% số loại ung thư phổi, khối u biểu mơ ác tính có đặc điểm tế bào u biệt hóa vảy hình thành sừng, cầu nối nguyên sinh chất hai Đại thể: Khối u thường nằm vùng trung tâm (2/3 trường hợp) hay thấy tổn thương phế quản lớn Khối u thường có ranh giới khơng rõ, diện cắt màu trắng xám màu vàng đục biểu có chất sừng Hoại tử chảy máu hay gặp Một số trường hợp diện cắt xơ tăng sinh Kích thước u carcinoma vảy thường nhỏ số loại ung thư khác phổi u hay gây chít hẹp lòng phế quản, bệnh nhân thường đến khám sớm dễ phát qua nội soi phế quản Vi thể: Thường đa dạng tùy theo mức độ biệt hóa Bào tương có sừng có cầu nối nguyên sinh chất Sừng hóa tạo cầu sừng tế bào riêng biệt với bào tương bắt mầu toan, đặc biệt thấy rõ u biệt hóa cao u biệt hóa Carcinoma vẩy chỗ thường thấy đường hô hấp Hầu hết phát sinh phế quản trung tâm, thùy hay phân thùy Tuy nhiên, tần xuất phổi ngoại vi tăng lên Các biến thể: thể nhú, thể tế bào sang, thể tế bào nhỏ, thể tế bào dạng đáy - Ung thư biểu mô tuyến: chiếm tỷ lệ 32% số loại ung thư phổi Carcinoma tuyến phổi khối u biểu mơ ác tính với biểu vi thể hình thành cấu trúc ống, túi, nhú đặc, có tạo nhầy Đại thể: Khối u thường nằm ngoại vi, ranh giới rõ thường kèm theo xơ hóa màng phổi Tuy nhiên, nằm trung tâm chí nằm lòng phế quản Kích thước khối u thay đổi từ 1cm đến u chiếm hết bên phổi Diện cắt có màu trắng xám, 10 thường có sẹo hóa trung tâm Hoại tử chảy máu hay gặp Trên diện cắt thấy biểu chất nhầy Những khối u gần màng phổi thường xâm lấn vào màng phổi, dễ nhầm với u trung mơ ác tính màng phổi Vi thể: Carcinoma tuyến phổi thường phối hợp thể mô bệnh học thể tiểu phế quản phế nang, thể nhú, thể túi, thể ống, thể đặc Khối u đường kính