BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ HUY THẮNG NGHIÊN CứU MộT Số ĐặC ĐIểM LÂM SàNG Và XéT NGHIệM Tế BàO, NHIễM SắC THể BệNH NHÂN RốI LOạN SINH TủY THEO WHO 2008 TạI VIệN HUYếT HọC-TRUYềN MáU TRUNG ƯƠNG NĂM 2014-2015 KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP BÁC SỸ Y KHOA KHÓA 2009 - 2015 Giáo viên hướng dẫn: 1.ThS Trần Thị Mỹ Dung 2.ThS Vũ Đức Bình Hà Nội - Năm 2015 LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn vô hạn, em xin trân trọng cảm ơn: Ban Giám hiệu, phòng Đào tạo Đại Học, mơn Huyết học- Truyền máu Trường Đại học Y Hà Nội Ban Lãnh đạo Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương, tập thể cán Viện Huyết học – Truyền máu Trung ương Đã giúp đỡ tạo điều kiện thuận lợi cho em suốt trình học tập thực đề tài Em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới ThS Trần Thị Mỹ Dung, giảng viên Bộ môn Huyết học – Truyền máu trường Đại Học Y Hà Nội ThS Vũ Đức Bình, trưởng khoa H5 viện Huyết Học truyền máu TW hai người Thầy tận tình dạy dỗ, trực tiếp hướng dẫn em suốt trình học tập, nghiên cứu hoàn thành luận văn Cuối em xin dành tất tình cảm yêu quý biết ơn tới Cha, Mẹ kính yêu, anh em bạn bè thân thiết hết lòng em sống học tập Hà Nội, ngày 01 tháng 06 năm 2015 Sinh viên LÊ HUY THẮNG LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu tơi Các số liệu hoàn toàn trung thực kết nghiên cứu chưa công bố tài liệu Hà Nội, ngày 01 tháng 06 năm 2015 Sinh viên LÊ HUY THẮNG CÁC CHỮ VIẾT TẮT ALIPs : Abnormal localization of immature precursor (Cụm bất thường tế bào đầu dòng) CMML : Chronic Myelo- Monoleukemia (Lơ-xê-mi kinh dòng hạt mono) HCRLST : Hội chứng rối loạn sinh tủy LXM : Lơ-xê-mi MDS MDS - U : Myelodysplastic Syndrom (HCRLST) : Myelodysplastic Syndrome – Unclassified (Hội chứng rối loạn sinh tủy không xếp loại) RAEB : Refractory anemia with excess of blasts (Thiếu máu dai dẳng có tăng mức blast) RAEB - : Refractory anemia with excess blasts (Thiếu máu dai dẳng có tăng mức blast –1) RAEB - : Refractory anemia with excess blasts (Thiếu máu dai dẳng có tăng mức blast – 2) RARS : Refractory anemia with ringed sideroblasts.(Thiếu máu dai dẳng tăng nguyên hồng cầu sắt vòng) RCMD : Refractory cytopenia with multilineage dysplastic (Giảm tế bào dai dẳng có rối loạn nhiều dòng tế bào) RCUD : Refractory cytopenias with unilineage dysplasia (Giảm tế bào dai dẳng loạn sản đơn dòng) WHO : World Health Organization (tổ chức Y tế Thế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU .3 1.1 Lịch sử nghiên cứu tên gọi 1.1.1 Lịch sử nghiên cứu 1.1.2 Dịch tễ .5 1.2 Bệnh nguyên bệnh sinh 1.2.1 Bệnh nguyên 1.2.2 Cơ chế bệnh sinh .5 1.3 Lâm sàng cận lâm sàng 1.3.1 Lâm sàng 1.3.2 Cận lâm sàng .7 1.4 Chẩn đoán Xếp loại thể bệnh hội chứng rối loạn sinh tủy 1.5 Tiến triển tiên lượng 13 1.5.1 Tiến triển 13 1.5.2 Tiên lượng .13 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Đối tượng nghiên cứu 15 2.1.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán HCRLST nguyên phát 15 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 15 2.2 Phương pháp nghiên cứu 15 2.2.1 Phương pháp 15 2.2.2 Vật liệu nghiên cứu 16 2.2.3 Các kỹ thuật sử dụng nghiên cứu 16 2.2.4 Một số tiêu chuẩn đánh giá sử dụng nghiên cứu 17 2.2.5 Phương pháp xử lý số liệu .19 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 20 3.1 Đặc điểm lâm sàng .20 3.1.1 Phân bố theo tuổi giới 20 3.1.2 Triệu chứng lâm sàng 20 3.1.3 Phân bố theo xếp loại WHO 2008 21 3.2 Đặc điểm xét nghiệm tế bào học 22 3.2.1 Đặc điểm xét nghiệm tế bào máu ngoại vi 22 3.2.2 Đặc điểm tế bào học tủy xương .26 3.2.3 Đặc điểm xét nghiệm mô bệnh học tủy xương 34 3.3 Đặc điểm xét nghiệm di truyền 37 Chương 4: BÀN LUẬN 39 4.1.Đặc điểm lâm sàng 39 4.1.1 Tuổi giới: 39 4.1.2 Triệu chứng lâm sàng 39 4.1.3 Xếp loại hội chứng rối loạn sinh tủy theo tiêu chuẩn WHO 2008: 41 4.2 Đặc điểm xét nghiệm tế bào học 45 4.2.1 Đặc điểm xét nghiệm tế bào máu ngoại vi 45 4.2.2 Đặc điểm tế bào tủy xương 47 4.2.3 Đặc điểm mô bệnh học tủy xương 48 4.3 Đặc điểm xét nghiệm di truyền 50 KẾT LUẬN .51 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Phân loại theo FAB 1982 Bảng 1.2 Xếp loại tổ chức y tế giới WHO .10 Bảng 1.3 Xếp loại tổ chức y tế giới WHO .12 Bảng 1.4 Hệ thống điểm tiên lượng theo tiêu chuẩn quốc tế .13 Bảng 3.1 Biểu lâm sàng theo thể bệnh 21 Bảng 3.2 Tỉ lệ nhóm bệnh nhân theo tiêu chuẩn WHO 2008 22 Bảng 3.3 Đặc điểm máu ngoại vi theo thể bệnh 24 Bảng 3.4 Số lượng tế bào tủy trung bình thể bệnh 27 Bảng 3.5 Đặc điểm rối loạn hình thái hồngcầu 29 Bảng 3.6 Đặc điểm rối loạn hình thái bạch cầu 31 Bảng 3.7 Đặc điểm mô bệnh học tủy xương 34 Bảng 3.8 Mật độ tế bào tủy xương theo thể 35 Bảng 3.9 Tỷ lệ ALIPs (+) theo thể 36 Bảng 4.1 Kết nghiên cứu tuổi giới số tác giả 39 Bảng 4.2 Tỷ lệ thể theo tiêu chuẩn WHO 2008 theo số tác giả 41 Bảng 4.3 Nồng độ huyết sắc tố trung bình theo số tác giả 45 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố theo giới bệnh nhân rối loạn sinh tủy 20 Biểu đồ 3.2 Biểu lâm sàng bệnh 20 Biểu đồ 3.3 Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo lượng huyết sắc tố 22 Biểu đồ 3.4 Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo số lượng bạch cầu 23 Biểu đồ 3.5 Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo số lượng tiểu cầu 23 Biểu đồ 3.6 Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo mức độ tế bào blast máu ngoại vi 25 Biểu đồ 3.7 Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo số lượng tế bào tủy 26 Biểu đồ 3.8 Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo mức độ tế bào blast tủy 27 Biểu đồ 3.9 Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo mức độ nguyên hồng cầu sắt vòng tủy 28 Biểu đồ 3.10 Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo mật độ mẫu tiểu cầu tủy 32 Biểu đồ 3.14 Phân bố tỷ lệ bệnh nhân theo bất thường NST 37 DANH MỤC HÌNH ẢNH Ảnh 1.Tế bào blast máu ngoại vi 26 Ảnh Nguyên hồng cầu sắt vòng 29 Ảnh Nguyên hồng cầu hai nhân 30 Ảnh Nguyên hồng cầu nhân không đồng với nguyên sinh chất 31 Ảnh Bạch cầu hạt nhân vòng, biệt hóa tủy xương 32 Ảnh Mẫu tiểu còi cọc 33 Ảnh Tủy xương giàu tế bào 34 Ảnh Tủy xương nghèo tế bào 37 Ảnh 10 Bộ Nhiễm sắc thể có del 5q bệnh nhân Nguyễn Thị A 37 Ảnh 11 Bộ nhiễm sắc thể đa tổn thương bệnh nhân Khúc Thị S 38 ĐẶT VẤN ĐỀ Hội chứng rối loạn sinh tủy (HCRLST) (Myelodyplastic Syndromes) nhóm bệnh lí mắc phải tế bào gốc sinh máu đặc trưng dòng tủy xương sinh máu không hiệu lực (biểu giảm hai dòng dòng tế bào ngoại vi), đồng thời với bất thường chức hay nhiều dòng tế bào tủy Bệnh thường gặp người lớn tuổi, diễn biến dai dẳng có xu hướng chuyển thành Lơ-xê-mi cấp [1], [2], [4], [7] Từ năm 1930 nhà nghiên cứu mô tả bệnh nhân thiếu máu dai dẳng (Refractory anemia) điều trị acidfolic, B12 hiệu lực Một số tác giả khác lại mơ tả thiếu máu số bệnh nhân mạn tính [19], [20] Tới 1950, số tác giả mô tả Lơ-xê-mi cấp người già xuất từ thiếu máu dai dẳng có tế bào blast, đặt tên tiền Lơ-xơ-mi (Preleucemic phase) Đây thể bệnh với giảm sinh tế bào máu lại có tế bào non máu Cùng thời gian này,các tác giả mô tả bệnh thiếu máu mà tủy có tế bào hồng cầu non nhiễm sắt với thể nhẫn (Ringed sideroblast) Gọi chung hội chứng rối loạn sinh tủy [4] Năm 1982 nhóm phân loại bệnh máu ác tính thuộc Pháp-Mỹ-Anh (FAB) phân chia HCRLST thành nhóm nhỏ: thiếu máu dai dẳng (RA), thiếu máu dai dẳng có ngun hồng cầu sắt vòng (RARS), thiếu máu dai dẳng có tế bào Blast (RAEB), thiếu máu dai dẳng có nguy chuyển thành Lơ-xêmi cấp (RAEBt) Lơ-xê-mi dòng myelo-mono mạn (CMML) Phân chia loại dựa yếu tố: phần trăm tế bào Blast, tế bào hồng cầu non nhiễm sắt monocyt máu ngoại vi [15] Như từ nhóm bệnh lý phức tạp HCRLST chia thành nhóm nhỏ đồng tạo nên tiếng nói chung cho nhà huyết học 42 huyết chiếm tỉ lệ nhỏ số bệnh nhân thể RCUD Tỉ lệ rối loạn đơn dòng bạch cầu tiểu cầu đơn thấp Trong q trình xếp loại thể RCUD chúng tơi thấy việc xác định số lượng tế bào rối loạn dòng tế bào bệnh nhân HCRLST khó, việc đọc kết khác tùy vào người nhận định Việc xác định xác số lượng tế bào bị rối loạn chưa xác nên việc chẩn đốn thể RCUD nhầm lẫn với thể khác đặc biệt thể RCMD 4.1.3.2 Thể RARS: Theo tiêu chuẩn xếp loại WHO 2008 thể RARS xác định Thiếu máu dai dẳng tăng nguyên hồng cầu sắt vòng với ≥ 15% RS < 5% blast tủy xương Theo nghiên cứu chúng tơi thể chiếm tỉ lệ thấp có trường hợp có ≥ 15% RS Do có bệnh nhân nhóm nên biểu lâm sàng bệnh nhân đại diện cho nhóm bệnh nên chúng tơi khơng bàn luận thêm Trong q trình xếp loại chúng tơi nhận thấy ngồi xét nghiệm để xác định hình thái mức độ rối loạn dòng tế bào việc xác định xác tỉ lệ nguyên hồng cầu sắt vòng quan trọng với việc xếp loại Việc thực xét nghiệm xác định tỉ lệ nguyên hồng cầu sắt vòng cần làm thường quy bệnh nhân HCRLST Đặc biệt kỹ thuật nhuộm hồng cầu sắt vòng sử dụng kỹ thuật khó (nhuộm perls) Tỉ lệ phụ thuộc nhiều vào nhận định người đọc kết Ngồi phải loại trừ nguyên nhân gây tăng nguyên hồng cầu sắt vòng thứ phát như: dùng thuốc chống lao, nghiện rượu… [2], [4] 43 4.1.3.3 Thể RCMD: Theo tiêu chuẩn xếp loại WHO 2008 thể RCMD xác định Giảm tế bào dai dẳng có rối loạn nhiều dòng tế bào ≥ 10% tế bào bất thường ≥ dòng tế bào < 5% blast tủy xương, tăng khơng tăng RS Theo nghiên cứu chúng tơi thể chiếm tỉ lệ cao có 25 trường hợp chiếm 34,2% (bảng 3.2) Những bệnh nhân xếp loại vào thể RCMD có biểu lâm sàng phong phú nhiều mức độ khác Nhưng biểu thiếu máu trội lên cao Quá trình xếp loại bệnh nhân tương tự trình xếp loại bệnh nhân nhóm RCUD Tỉ lệ % xác dòng bị rối loại khó xác định Chính xác khơng thể tuyệt đối trường hợp nhầm lẫn với thể RCUD 4.1.3.4 Thể MDS-del 5q: Theo tiêu chuẩn xếp loại WHO 2008 thể MDS-del 5q xác định HCRLST có nhánh dài nhiếm sắc thể số 5(del 5q) < 5% blast tủy xương Trong nghiên cứu chúng tơi có trường hợp chiếm 8,2% tổng số bệnh nhân xếp vào nhóm MDS-del 5q (bảng 3.2) Trong y văn biểu nhánh dài nhiễm sắc thể số đề cập từ lâu, Nó dấu hiệu đặc trưng HCRLST Theo tác giả Đỗ Trung Phấn (2008) thể chiếm 10% tổng số bệnh nhân HCRLST nguyên phát Tỉ lệ 8,2% tương đồng với số Để xếp loại thể ngồi xét nghiệm xác định HCRLST việc làm thêm xét nghiệm xác định NST bệnh nhân điều cần thiết, cần đưa vào thường quy q trình chẩn đốn bệnh nhân HCRLST 44 4.1.3.5 Thể REAB-1 REAB-2: Theo tiêu chuẩn xếp loại theo WHO 2008 thể REAB-1 REAB-2 xác định khi: Thiếu máu dai dẳng có tăng mức blast 5-9% blast (REAB-1) 10-19% blast (REAB-2) tủy xương Trong nghiên cứu chúng tơi có 19,2% số bệnh nhân HCRLST xếp vào nhóm REAB-1 9,6% xếp vào nhóm REAB-2 (bảng 3.2) Biểu lâm sàng nhóm phong phú Tỉ lệ bệnh nhân thiếu máu nhóm chiếm tỉ lệ cao, nhóm biểu thâm nhiễm gan lách biểu đặc trưng, tỉ lệ bệnh nhân có biểu gan lách to chiếm từ 15-30% Điều có liên quan mật thiết với tăng cao tế bào blast tủy xương máu ngoại vi Để xếp loại bệnh nhân HCRLST vào nhóm xét việc xác định số lượng tế bào blast điều quan trọng Hiện việc xác định số lượng tế bào blast tương đối xác việc xếp loại vào nhóm khó nhầm lẫn với nhóm khác HCRLST 4.1.3.6 Thể MDS-U: Theo tiêu chuẩn WHO 2008 thể MDS-U xác định