BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI Lấ VN T GIá TRị NGƯỡNG CủA AMH Và AFC TRONG TIÊN LƯợNG QUá KíCH BUồNG TRứNG BệNH NHÂN Có Và KHÔNG Có HộI CHứNG BUồNG TRứNG ĐA NANG TRONG Hỗ TRợ SINH SảN ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI LÊ VĂN ĐẠT GIá TRị NGƯỡNG CủA AMH Và AFC TRONG TIÊN LƯợNG QUá KíCH BUồNG TRứNG BệNH NHÂN Có Và KHÔNG Có HộI CHứNG BUồNG TRứNG ĐA NANG TRONG Hỗ TRợ SINH S¶N Chuyên ngành : Sản phụ khoa Mã số : 62721301 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Hồ Sỹ Hùng HÀ NỘI - 2019 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AFC : Antral follicle count (đếm số nang noãn thứ cấp) AMH : Anti – Muller Hormone (hormon kháng ống Muller) BTĐN : Buồng trứng đa nang BVPSTW : Bệnh viện phụ sản trung ương FSH : Follicle stimulating hormone (hormone kích thích nang trứng) GnRH : Gonadotropin – releasing hormone (hormone giải phóng gonadotropin) Hcg : Human chorionic gonadotropin (hormone rau thai người) HTSS : Hỗ trợ sinh sản IVF : In vitro fertilization (thụ tinh ống nghiệm) KTBT : Kích thích buồng trứng LH : Luteinizing hormone (hormone hồng thể hóa) POR : Poor ovarian response (buồng trứng đáp ứng kém) QKBT : Quá kích buồng trứng WHO : World heath organization (Tổ chức y tế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 ĐẠI CƯƠNG VỀ VÔ SINH 1.1.1 Định nghĩa vô sinh 1.1.2 Phân loại vô sinh 1.1.3 Tình hình vơ sinh giới Việt Nam .4 1.1.4 Nguyên nhân vô sinh nữ 1.2 SỰ PHÁT TRIỂN CỦA NANG TRỨNG VÀ PHĨNG NỖN 1.2.1 Giai đoạn nang trứng 1.2.2 Hiện tượng phóng nõan 1.3 DỰ TRỮ BUỒNG TRỨNG 1.3.1 Anti - Mullerian Hormon 1.3.2 Đếm nang noãn thứ cấp 10 1.4 KÍCH THÍCH BUỒNG TRỨNG 12 1.4.1 Cơ sở lý thuyết nguyên lý KTBT 12 1.4.2 Các phác đồ KTBT IVF 13 1.5 BUỒNG TRỨNG ĐA NANG .13 1.5.1 Định nghĩa 14 1.5.2 Chẩn đoán phân biệt .15 1.6 HỘI CHỨNG QUÁ KÍCH BUỒNG TRỨNG 16 1.6.1 Khái niệm .16 1.6.2 Cơ chế sinh bệnh học triệu chứng lâm sàng, cận lâm sàng .16 1.6.3 Phân loại .17 1.6.4 Phân loại theo thời gian 17 1.6.5 Phân loại theo mức độ 17 1.6.6 Biến chứng 18 1.6.7 Điều trị 18 1.6.8 Các yếu tố nguy .20 1.6.9 Dự phòng 21 1.6.10 Tình hình nghiên cứu nước nước 22 1.7 BUỒNG TRỨNG ĐÁP ỨNG KÉM VỚI KTBT 25 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .27 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn đối tượng nghiên cứu 27 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ .27 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .27 2.2.2 Các bước tiến hành nghiên cứu 28 2.2.3 Các biến số, số nghiên cứu 29 2.3 KỸ THUẬT VÀ CÔNG CỤ THU THẬP SỐ LIỆU 30 2.4 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 30 2.5 SAI SỐ TRONG NGHIÊN CỨU VÀ CÁCH HẠN CHẾ SAI SỐ 30 2.6 VẤN ĐỀ ĐẠO ĐỨC TRONG NGHIÊN CỨU 31 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 32 3.1 ĐẶC ĐIỂM NHÂN KHẨU HỌC .32 3.1.1 Phân bố tuổi bệnh nhân 32 3.1.2 Phân bố số BMI 32 3.1.3 Tiền sử QKBT 33 3.1.4 Nghề nghiệp 33 3.1.5 Bệnh kèm theo 34 3.2 CÁC NGUYÊN NHÂN VÔ SINH .34 3.3 CÁC YẾU TỐ LIÊN QUAN ĐẾN QKBT 34 3.3.1 Phác đồ KTBT 35 3.3.2 Xét nghiệm nội tiết 35 3.3.3 Nồng độ E2 ngày tiêm, số noãn thu .35 3.4 DỰ TRỮ BUỒNG TRỨNG 36 3.4.1 Xác định giá trị ngưỡng AMH AFC tiên lượng QKBT .36 3.4.2 Phân tích mối liên quan AMH AFC nhóm BN với QKBT 36 3.4.3 Xác định độ nhạy độ đặc hiệu xét nghiệm .37 3.5 TÌNH TRẠNG Q KÍCH BUỒNG TRỨNG Ở MỖI NHĨM 37 3.5.1 Nhóm bệnh nhân có BTĐN 37 3.5.2 Nhóm bệnh nhân khơng có BTĐN .38 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 39 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 40 DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ .41 KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU 42 PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Phân loại mức độ kích buồng trứng theo Golan .18 Bảng 3.1 Các bệnh kèm theo 34 Bảng 3.2 Các nguyên nhân vô sinh .34 Bảng 3.3 Mối liên quan phác đồ điều trị với QKBT nhóm bệnh nhân .35 Bảng 3.4 Mối liên quan nồng độ nội tiết với QKBT nhóm bệnh nhân 35 Bảng 3.5 Mối liên quan nồng độ E ngày tiêm hCG số nỗn thu với QKBT nhóm bệnh nhân 35 Bảng 3.6 Giá trị ngưỡng AMH AFC 36 Bảng 3.7 Mối liên quan AMH AFC với QKBT nhóm bệnh nhân .36 Bảng 3.8 Độ nhạy độc đặc hiệu AMH AFC 37 Bảng 3.9 Tỷ lệ QKBT nhóm bệnh nhân có BTĐN 37 Bảng 3.10 Tỷ lệ QKBT nhóm bệnh nhân khơng có BTĐN .38 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1 Phân bố tuổi bệnh nhân .32 Biểu đồ 3.2 Phân bố số BMI bệnh nhân 32 Biểu đồ 3.3 Tỷ lệ bệnh nhân có tiền sử QKBT .33 Biểu đồ 3.4 Đặc điểm nghề nghiệp bệnh nhân .33 Biểu đồ 3.5 Đường cong ROC tiên lượng QKBT FSH, LH, E 2, E2 ngày tiêm hCG, số noãn thu .34 Biểu đồ 3.6 Đường cong ROC giá trị dự báo AMH AFC nhóm bệnh nhân 36 50 DỰ KIẾN KẾT LUẬN Dự kiến kết luận theo mục tiêu kết 51 DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ Dự kiến khuyến nghị theo kết 52 KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU Hoạt động Hoàn thiện đề cương NC Thời gian thực 5/2019 – 7/2019 2.Hoàn tất thủ tục hành với BV 7/2019 3.Tập huấn NC 7/2019 4.Thu thập số liệu 7/2019 – 12/2019 5.Làm xử lý số liệu 1/2020 – 2/2020 6.Làm slide Nhân lực\ người chịu trách nhiệm Chủ trì Nhóm NC Chủ trì Thư kí Chủ trì Nhóm NC Chủ trì Nhóm NC Chủ trì Nhóm NC 3/2020 Nhóm NC 7.Phân tích số liệu xử lý, viết nháp 3/2020 – 7/2020 Chủ trì Thảo luận hoàn thiện báo cáo khoa học 8/2020 – 9/2020 Chủ trì Nhóm NC TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Viết Tiến Phân bố tỷ lệ mắc vô sinh số yếu tố ảnh hưởng Việt Nam 2009 Gallos, I.D., et al., Controlled ovarian stimulation protocols for assisted reproduction: a network meta‐analysis Cochrane Database of Systematic Reviews, 2017(3) Bộ Y Tế Hướng dẫn quốc gia dịch vụ chăm sóc sức khỏe sinh sản 2016 Bộ Y Tế Hướng dẫn chẩn đoán điều trị bệnh sản phụ khoa: (Ban hành theo Quyết định số 315/QĐ-BYT ngày 29/01/2015 Bộ trưởng Bộ Y tế) 2015, Hà Nội Phạm Thị Minh Đức Sinh lý sinh dục sinh sản Giáo trình trường Đại học Y Hà Nội, 2016: p 358,359 Josso, N., Professor Alfred Jost: the builder of modern sex differentiation Sexual Development, 2008 2(2): p 55-63 Blanchard, M.-G and N Josso, Source of the anti-Müllerian hormone synthesized by the fetal testis: Müllerian-inhibiting activity of fetal bovine Sertoli cells in tissue culture Pediatric research, 1974 8(12): p 968 Dewailly, D., et al., The physiology and clinical utility of anti-Müllerian hormone in women Human reproduction update, 2014 20(3): p 370-385 Andersen, C.Y., et al., Concentrations of AMH and inhibin-B in relation to follicular diameter in normal human small antral follicles Human reproduction, 2010 25(5): p 1282-1287 10 Jeppesen, J., et al., Which follicles make the most anti-Müllerian hormone in humans? Evidence for an abrupt decline in AMH production at the time of follicle selection MHR: Basic science of reproductive medicine, 2013 19(8): p 519-527 11 Weenen, C., et al., Anti‐Müllerian hormone expression pattern in the human ovary: potential implications for initial and cyclic follicle recruitment MHR: Basic science of reproductive medicine, 2004 10(2): p 77-83 12 Carlsson, I., et al., Anti-Müllerian hormone inhibits initiation of growth of human primordial ovarian follicles in vitro Human reproduction, 2006 21(9): p 2223-2227 13 Kevenaar, M.E., et al., Serum anti-mullerian hormone levels reflect the size of the primordial follicle pool in mice Endocrinology, 2006 147(7): p 3228-3234 14 Stracquadanio, M., L Ciotta, and M Palumbo, Relationship between serum anti-Mullerian hormone and intrafollicular AMH levels in PCOS women Gynecological Endocrinology, 2018 34(3): p 223-228 15 Pellatt, L., S Rice, and H.D Mason, Anti-Müllerian hormone and polycystic ovary syndrome: a mountain too high? Reproduction, 2010 139(5): p 825-833 16 Broer, S.L., et al., Anti-Müllerian hormone: ovarian reserve testing and its potential clinical implications Human reproduction update, 2014 20(5): p 688-701 17 Broer, S., et al., Anti-Müllerian hormone predicts menopause: a longterm follow-up study in normoovulatory women The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2011 96(8): p 2532-2539 18 Scheffer, G.J., et al., Antral follicle counts by transvaginal ultrasonography are related to age in women with proven natural fertility Fertility and Sterility, 1999 72(5): p 845-851 19 Broekmans, F.J., et al., Antral follicle counts are related to age at natural fertility loss and age at menopause Menopause, 2004 11(6 Part of 2): p 607-614 20 Köninger, A., et al., Anti-Mullerian-hormone levels during pregnancy and postpartum Reproductive Biology and Endocrinology, 2013 11(1): p 60 21 Sowers, M., et al., Anti-Müllerian hormone and inhibin B variability during normal menstrual cycles Fertility and sterility, 2010 94(4): p 1482-1486 22 Nelson, S.M., et al., Anti-Müllerian hormone-based approach to controlled ovarian stimulation for assisted conception Human reproduction, 2009 24(4): p 867-875 23 Al‐Inany, H.G., et al., Gonadotrophin‐releasing hormone antagonists for assisted reproductive technology Cochrane Database of Systematic Reviews, 2016(4) 24 Somigliana, E., et al., Surgical excision of endometriomas and ovarian reserve: a systematic review on serum antimüllerian hormone level modifications Fertility and sterility, 2012 98(6): p 1531-1538 25 Streuli, I., et al., In women with endometriosis anti-Müllerian hormone levels are decreased only in those with previous endometrioma surgery Human Reproduction, 2012 27(11): p 3294-3303 26 Vignali, M., et al., Surgical excision of ovarian endometriomas: Does it truly impair ovarian reserve? Long term anti‐Müllerian hormone (AMH) changes after surgery Journal of Obstetrics and Gynaecology Research, 2015 41(11): p 1773-1778 27 Broekmans, F.J., et al., The antral follicle count: practical recommendations for better standardization Fertility and sterility, 2010 94(3): p 1044-1051 28 Gougeon, A., Dynamics of follicular growth in the human: a model from preliminary results Human reproduction, 1986 1(2): p 81-87 29 Ng, E.H.Y., et al., Ovarian stromal blood flow in the prediction of ovarian response during in vitro fertilization treatment Human reproduction, 2005 20(11): p 3147-3151 30 Hsieh, Y.-Y., C.-C Chang, and H.-D Tsai, Clinical assisted reproduction: Antral follicle counting in predicting the retrieved oocyte number after ovarian hyperstimulation Journal of assisted reproduction and genetics, 2001 18(6): p 320-324 31 Mavrelos, D., et al., Variation in antral follicle counts at different times in the menstrual cycle: does it matter? Reproductive biomedicine online, 2016 33(2): p 174-179 32 Bancsi, L.F., et al., Impact of repeated antral follicle counts on the prediction of poor ovarian response in women undergoing in vitro fertilization Fertility and sterility, 2004 81(1): p 35-41 33 Norman, R.J., et al., Polycystic ovary syndrome The Lancet, 2007 370(9588): p 685-697 34 Aswini, R and S Jayapalan, Modified Ferriman–Gallwey score in hirsutism and its association with metabolic syndrome International journal of trichology, 2017 9(1): p 35 Cook, H., K Brennan, and R Azziz, Reanalyzing the modified Ferriman-Gallwey score: is there a simpler method for assessing the extent of hirsutism? Fertility and sterility, 2011 96(5): p 1266-1270 e1 36 Morley, J.E., P Patrick, and H.r Perry, Evaluation of assays available to measure free testosterone Metabolism-Clinical and Experimental, 2002 51(5): p 554-559 37 Rosner, W., et al., Utility, limitations, and pitfalls in measuring testosterone: an Endocrine Society position statement The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism, 2006 92(2): p 405-413 38 Kumar, P., et al., Ovarian hyperstimulation syndrome Journal of human reproductive sciences, 2011 4(2): p 70 39 Gardner, D.K., et al., Textbook of assisted reproductive techniques: laboratory and clinical perspectives fifth edition ed Vol Volume 2: Clinical perspectives 2018: CRC press 14 40 Royal College of Obstericians & Gynaecologists (RCOG) The Management of Ovarian Hyperstimulation Syndrome RCOG Green Top Guideline no 5, 2006 2016 41 Medicine, P.C.o.t.A.S.f.R., Prevention and treatment of moderate and severe ovarian hyperstimulation syndrome: a guideline Fertility and sterility, 2016 106(7): p 1634-1647 42 Luke, B., et al., Factors associated with ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) and its effect on assisted reproductive technology (ART) treatment and outcome Fertility and sterility, 2010 94(4): p 1399-1404 43 Golan, A and A Weissman, A modern classification of OHSS Reproductive biomedicine online, 2009 19(1): p 28-32 44 Jayaprakasan, K., et al., Estimating the risks of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS): implications for egg donation for research Human Fertility, 2007 10(3): p 183-187 45 Ludwig, M., et al., Significant reduction of the incidence of ovarian hyperstimulation syndrome (OHSS) by using the LHRH antagonist Cetrorelix (Cetrotide®) in controlled ovarian stimulation for assisted reproduction Archives of Gynecology and Obstetrics, 2000 264(1): p 29-32 46 Lainas, T.G., et al., Flexible GnRH antagonist protocol versus GnRH agonist long protocol in patients with polycystic ovary syndrome treated for IVF: a prospective randomised controlled trial (RCT) Human reproduction, 2009 25(3): p 683-689 47 Hosseini, M.A., et al., Comparison of gonadotropin‐releasing hormone agonists and antagonists in assisted reproduction cycles of polycystic ovarian syndrome patients Journal of Obstetrics and Gynaecology Research, 2010 36(3): p 605-610 48 Ashrafi, M., et al., Predictive factors of early moderate/severe ovarian hyperstimulation syndrome in non-polycystic ovarian syndrome patients: a statistical model Archives of gynecology and obstetrics, 2015 292(5): p 1145-1152 49 Johnson, M.D., et al., Relationship between human chorionic gonadotropin serum levels and the risk of ovarian hyperstimulation syndrome Gynecological Endocrinology, 2014 30(4): p 294-297 50 Mathur, R.S., et al., Distinction between early and late ovarian hyperstimulation syndrome Fertility and sterility, 2000 73(5): p 901-907 51 Aramwit, P., et al., Risk factors for ovarian hyperstimulation syndrome in Thai patients using gonadotropins for in vitro fertilization American Journal of Health-System Pharmacy, 2008 65(12): p 1148-1153 52 Danninger, B., et al., Prediction of ovarian hyperstimulation syndrome of baseline ovarian volume prior to stimulation Human Reproduction, 1996 11(8): p 1597-1599 53 Tummon, I., et al., Polycystic ovaries and ovarian hyperstimulation syndrome: a systematic review Acta obstetricia et gynecologica Scandinavica, 2005 84(7): p 611-616 54 Nguyễn Xuân Hợi and Nguyễn Thị Liên Hương Đánh giá yếu tố liên quan đến hội chứng kích buồng trứng sớm thụ tinh ống nghiệm Tạp chí nghiên cứu y học, 2017 55 Broer, S.L., et al., AMH and AFC as predictors of excessive response in controlled ovarian hyperstimulation: a meta-analysis Human Reproduction Update, 2010 17(1): p 46-54 56 Lee, T.-H., et al., Serum anti-Müllerian hormone and estradiol levels as predictors of ovarian hyperstimulation syndrome in assisted reproduction technology cycles Human Reproduction, 2007 23(1): p 160-167 57 Jayaprakasan, K., et al., Prediction of in vitro fertilization outcome at different antral follicle count thresholds in a prospective cohort of 1,012 women Fertility and sterility, 2012 98(3): p 657-663 58 Ocal, P., et al., Serum anti-Müllerian hormone and antral follicle count as predictive markers of OHSS in ART cycles Journal of assisted reproduction and genetics, 2011 28(12): p 1197-1203 59 Moos, J., et al., Comparison of follicular fluid and serum levels of Inhibin A and Inhibin B with calculated indices used as predictive markers of Ovarian Hyperstimulation Syndrome in IVF patients Reproductive Biology and Endocrinology, 2009 7(1): p 86 60 Papanikolaou, E.G., et al., Incidence and prediction of ovarian hyperstimulation syndrome in women undergoing gonadotropinreleasing hormone antagonist in vitro fertilization cycles Fertility and sterility, 2006 85(1): p 112-120 61 Steward, R.G., et al., Oocyte number as a predictor for ovarian hyperstimulation syndrome and live birth: an analysis of 256,381 in vitro fertilization cycles Fertility and sterility, 2014 101(4): p 967-973 62 Polyzos, N.P and P Devroey, A systematic review of randomized trials for the treatment of poor ovarian responders: is there any light at the end of the tunnel? Fertility and sterility, 2011 96(5): p 1058-1061 e7 63 Ferraretti, A., et al., ESHRE consensus on the definition of ‘poor response'to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria Human reproduction, 2011 26(7): p 1616-1624 64 Jirge, P.R., Poor ovarian reserve Journal of human reproductive sciences, 2016 9(2): p 63 PHỤ LỤC MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU I HÀNH CHÍNH Họ tên bệnh nhân: Tuổi: Nghềnghiệp 5.Cânnặng: kg Chiều cao: cm Mã bệnhán: Địa chỉ: ĐT liên lạc: II CHUYÊN MÔN Tiền sử: Phụ khoa: Sản khoa: - Tuổi hành kinh: - Số lần mang thai: - Chu kỳ kinh: - Sảy, lưu: - Số ngày hành kinh: - Nạo hút: - Các bệnh phụ khoa mắc: - Số lần đẻ: Nội khoa: Ngoại khoa: Dị ứng: Bệnh sử Thời gian vô sinh PP điều trị Ở đâu Kết Khám bệnh Toàn thân: Phụ khoa: Cận lâm sàng FSH LH E2 PRL AMH AFC E2 ngày tiêm hCG Số nang noãn thu Phác đồ điều trị a GnRH antagonist  b GnRH agonist  PHIẾU THU THẬP SỐ LIỆU I CHẨN ĐOÁN BUỒNG TRỨNG ĐA NANG Ít khơng phóng nỗn  + Kinh < 21 ngày  + Kinh > 35 ngày  + Vô kinh: + Thời gian vô kinh: Hội chứng cường androgen  + Lâm sàng  Rậm lông …………Mụn trứng cá ……… Hói đầu kiểu nam  + Hóa sinh  Chỉ số FFI=…………… Siêu âm  + Số nang trứng từ – 9mm: + Thể tích buồng trứng: 10mL  khơng có BTĐN  II CHẨN ĐỐN VÀ PHÂN LOẠI QKBT Triệu chứng Chướng bụng  Buồn nôn  Tiêu chảy  Dịch cổ chướng siêu âm  Dịch cổ chướng lâm sàng  Tràn dịch màng phổi  Khó thở  Cơ đặc máu : Hct……… Bạch cầu:………… Ure máu … Creatinin máu:…… APTT:…… PT:……………… Phân loại mức độ Không QKBT  QKBT nhẹ  QKBT vừa  QKBT nặng  ...BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG I HC Y H NI Lấ VN T GIá TRị NGƯỡNG CủA AMH Và AFC TRONG TIÊN LƯợNG QUá KíCH BUồNG TRứNG BệNH NHÂN Có Và KHÔNG Có HộI CHứNG BUồNG TRứNG ĐA NANG TRONG Hỗ TRợ. .. hội chứng buồng trứng đa nang hỗ trợ sinh sản với hai mục tiêu sau: Xác định tỷ lệ kích buồng trứng nhóm bệnh nhân có khơng có hội chứng buồng trứng đa nang hỗ trợ sinh sản Xác định giá trị ngưỡng. .. tiên lượng QKBT yếu tố tiên lượng nhóm bệnh nhân có khơng có buồng trứng đa nang chúng tơi tiến hành nghiên cứu đề tài: Giá trị ngưỡng AMH AFC tiên lượng kích buồng trứng bệnh nhân có khơng có hội