BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI TRẦN QUANG LONG ĐẶC ĐIỂM VI SINH VẬT CỦA YẾU TỐ NGUY CƠ HPV TRONG UNG THƯ KHOANG MIỆNG – HỌNG MIỆNG CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI - TRẦN QUANG LONG ĐẶC ĐIỂM VI SINH VẬT CỦA YẾU TỐ NGUY CƠ HPV TRONG UNG THƯ KHOANG MIỆNG – HỌNG MIỆNG Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Lương Thị Minh Hương PGS.TS Lê Minh Kỳ Cho đề tài: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đánh giá kết phẫu thuật ung thư khoang họng – miệng có sử dụng laser CO2 Chuyên ngành : Tai - Mũi - Họng Mã số : 62720155 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI - 2018 MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ NỘI DUNG .3 I PHÂN LOẠI HPV II ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI, CẤU TRÚC, HỆ GEN CỦA HPV 2.1 Đặc điểm hình thái cấu trúc HPV 2.2 Đặc điểm hệ gen HPV III HPV TRONG UNG THƯ KHOANG MIỆNG – HỌNG MIỆNG KẾT LUẬN 13 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC HÌNH Hình Cấu trúc HPV Hình Hệ gen HPV ĐẶT VẤN ĐỀ Human Papillomavirus (HPV) nhóm virus gây bệnh người với 170 loại, tác nhân phổ biến gây ung thư [1] HPV có vai trò quan trọng hình thành ung thư cổ tử cung, âm hộ, âm đạo, hậu môn, dương vật, ung thư phổi số loại ung thư vùng hầu họng có ung thư khoang miệng – họng miệng [2] Ung thư họng khoang miệng họng miệng ung thư hay gặp vùng đầu cổ, đồng thời mười loại ung thư hay gặp Việt Nam, chiếm tỷ lệ từ đến 10% bệnh ung thư nói chung Loại ung thư phổ biến giới, có mặt sáu loại ung thư thường gặp [3] Các nghiên cứu cho thấy khoảng 25% loại ung thư đầu cổ 60% trường hợp ung thư miệng thực quản có biểu dương tính với HPV Hầu hết, khơng phải tất cả, ung thư khoang miệng – họng miệng HPV gây HPV gây 70% trường hợp ung thư khoang miệng – họng miệng Hoa Kỳ, HPV type 16 gây 60% trường hợp ung thư khoang miệng – họng miệng [4] Do đó, HPV marker quan trọng chẩn đoán điều trị ung thư khoang miệng – họng miệng Trên giới, 640.000 trường hợp phát hàng năm [5] Trong năm 2013, ung thư miệng gây 135.000 trường hợp tử vong tăng so với 84.000 ca tử vong vào năm 1990 [6] Trong nghiên cứu ung thư khoang miệng – họng miệng Hoa Kỳ cho thấy tỷ lệ sống sót sau năm bệnh nhân ung thư khoang miệng – họng miệng 63% chẩn đoán sớm [7] Tỷ lệ sống sót ung thư miệng phụ thuộc vào vị trí xác giai đoạn ung thư chẩn đoán Đặc biệt, phần lớn nghiên cứu, bệnh nhân HPV dương tính có tiên lượng tốt sống sót năm so với bệnh nhân HPV âm tính với HNSCC [8] Dữ liệu SEER cho thấy tỷ lệ sống sót năm khoảng 57% tất giai đoạn chẩn đốn ban đầu, tất giới tính, sắc tộc, nhóm tuổi phương pháp điều trị Tỷ lệ sống sót ung thư giai đoạn khoảng 90%, nhấn mạnh đến việc phát sớm để tăng tỷ lệ sống sót cho bệnh nhân [9] Xuất phát từ sở khoa học thực tiễn trên, tiến hành nghiên cứu chuyên đề “Đặc điểm vi sinh vật yếu tố nguy HPV ung thư khoang miệng - họng miệng” nhằm thực đề tài “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng đánh giá kết phẫu thuật ung thư khoang họng – miệng có sử dụng laser CO2” với mục đích tổng quan đặc điểm yếu tố nguy HPV ung thư họng khoang miệng họng miệng 3 NỘI DUNG I PHÂN LOẠI HPV Hơn 170 type HPV giải trình tự hồn tồn Chúng chia thành chi: Alpha-papillomavirus, Beta-papillomavirus, Gamma- papillomavirus, Mupa-pillomavirus Nupa-pillomavirus Có 200 loại virus biết đến chờ giải trình tự phân loại Khoảng 100 genotype xác định Mỗi genotype bao gồm phân type khác (subtype) phân type chia thành biến thể (variant) gọi chủng virus [10] Việc định type, phân type chủng virus dựa vào phân tích mức độ giống khác thành phần nucleotide gen virus, đoạn gen quy định cấu trúc vỏ virus có tên L1, khác nucleotide từ 10% trở lên, – 10% từ 2% trở xuống giúp phân loại type, phân type chủng virus [11] Cách phân loại dựa tương đồng trình tự nucleotide gen L1, E6, E7 Việc xác định genotype HPV không dựa vào huyết loại virus khác mà dựa mức độ giống thành phần nuccleotide mức độ tương đồng thành phần acid amin chuỗi gen E6, E7 L1 đó, type HPV thường gọi genotype [12] Ngồi dựa vào đặc điểm gây bệnh để phân loại như: loại gây bệnh da hay niêm mạc, loại gây nguy ung thư cao hay thấp Phân loại theo khả tác động HPV đến tế bào chủ: HPV chia thành nhóm: Nhóm genotype HPV “nguy thấp”: gây mụn có khối u lành tính Nhóm genotype HPV “nguy cao”: gồm genotype HPV có khả tích hợp ADN vào hện gen người, làm rối loạn trình nhân lên tế bào chủ, gây tượng tăng sinh hóa tế bào hình thành khối u ác tính Nhóm genotype HPV “chưa xác định nguy cơ”: gồm đa số genotype chưa xác định rõ khả gây ung thư [13] 4 II ĐẶC ĐIỂM HÌNH THÁI, CẤU TRÚC, HỆ GEN CỦA HPV 2.1 Đặc điểm hình thái cấu trúc HPV Papillomaviruses thành viên họ Papovaviridae với đặc trưng nhóm virus có kích thước nhỏ, khơng có vỏ bọc, hình cầu, đường kính virion xấp xỉ 55 nm Vỏ capsid có cấu tạo gồm 72 đơn vị capsomer, đơn vị capsomer gồm pentamer protein cấu trúc L1 kết hợp với protein L2 Protein L1 gen L1 mã hóa có kích thước khoảng 55 kDa chiếm 80% tổng số protein virus Protein L2 gen L2 mã hóa kích thước khoảng 70 kDa chiếm khoảng gần 20% [14] Hình Cấu trúc HPV 2.2 Đặc điểm hệ gen HPV ADN HPV chuỗi xoắn kép, dạng vòng, kích thước hệ gen khoảng 8000bp [15] Chủ yếu mã hóa protein chính, protein nằm khu vực "sớm" protein khu vực "muộn" Các protein "sớm" đóng vai trò điều hòa Ví dụ, chúng đóng vai trò việc nhân chép gen HPV, chu trình tế bào, tín hiệu tế bào kiểm sốt q trình apoptosis, điều khiển trình miễn dịch cải biến cấu trúc tế bào bị nhiễm bệnh Hầu hết protein biểu suốt chu kỳ truyền nhiễm giảm biểu thời điểm cuối E4 protein virus biểu nhóm protein “muộn” q trình truyền nhiễm, sau protein muộn, L1 L2 [16] Hình Hệ gen HPV Bộ gen HPV bao gồm vùng quan trọng [17]: Vùng điều hòa thượng nguồn URR (Upstream Regulatory Region) hay gọi vùng điều hòa dài LCR (Long Control Region), chứa ADN khơng mã hóa, có chức điều hòa q trình chép ADN q trình phiên mã Đây vùng biến động nhất, chiếm khoảng 10% chiều dài gen, tương đương 800-1000 bp Trình tự vùng URR bao gồm: Trình tự tăng cường – nơi gắn nhân tố phiên mã AP-1, NF1, otc1, TEF1, TEF2, ; Promoter bao gồm cấu trúc TATA box vùng khởi đầu cho trình phiên mã; điểm khởi đầu chép ORI, tiểu phần kích hoạt số gen câm [17] Vùng gen sớm (Early Region): Gồm gen, ký hiệu E1, E2, E4, E5, E6, E7 khung đọc mở ORF Sản phẩm gen đóng vai trò q trình chép ADN, gây tăng sinh tế bào, biến đổi tế bào, hình thành tế bào [17] Vùng gen muộn (Late Region): Gồm gen tổng hợp protein L1 L2 – protein cấu trúc vỏ capsid virus Đây vùng gen mã hóa muộn so với vùng gen khác virus nên gọi vùng gen muộn [17] Chức gen sản phẩm gen HPV Mỗi gen HPV góp phần vào q trình gây bệnh virus E1 cần thiết cho trình nhân virus liên quan đến việc trì gen, chúng đóng vai trò ATP-dependent DNA helicase [18, 19] Gen E1 vùng gen bảo tồn HPV (cùng với L1) Gen E1 gắn vào vị trí khởi đầu trình nhân lên (ori), thực trình chia tách ADN (helicase) giúp chuỗi gen virus duỗi q trình chép [20] E2 có liên quan đến việc điều hòa q trình nhân lên, phiên mã dịch mã virus Đồng thời E2 đóng vai trò việc phân chia, đóng gói virus; điều hòa biểu gen, chu kỳ tế bào q trình apotosis [19] Ngồi ra, E2 đóng vai trò trì chuỗi gen virus ngồi nhiễm sắc thể Sự điều hòa “tích cực” “tiêu cực”, đạt thông qua tương tác với promoter vùng URR [18] Chức điều hòa giải mã E2 thực gắn kết với E2BSs chuỗi gen virus có lực với gen E2 vị trí liên quan xác định hiệu E2 trình giải mã Ở chuỗi gen nhóm HPV “nguy cao” gen E2 có khả thúc đẩy bộc lộ gen sớm virus, gen HPV nhóm nguy cao xâm nhập vào nhiễm sắc thể vật chủ làm tăng khả bộc lộ gen gây ung thư E6 E7 [20] Mặc dù E4 phần vùng sớm, biểu sau chu kỳ sống virus [18] E4 đóng vai trò cải biến mạng lưới cytokeratin, bắt giữ chu trình tế bào đóng gói Virion [19] Protein E1 E4 sản phẩm tạo từ mRNA đóng vai trò q trình trưởng thành phóng thích virus khỏi tế bào mà không làm tan tế bào chủ Gen E1 E4 chứa dạng tác động vào chu kỳ sống virus: Dạng gen chứa nhiều leucine đầu N liên quan đến keratin cần thiết cho trình nhân lên virus; Vùng chứa nhiều proline đoạn trung tâm, chứa vị trí threonine cần thiết cho khoảng nghỉ chu kỳ tế bào giai đoạn G2/M giải mã phức hợp cyclinB/cdk1 bào tương; Đầu tận C chứa domain đơn dạng kiểu niêm mạc điều hòa khả gen E1 E4 tạo olimerize, gắn với DEAD-box RNA helicase tạo phá vỡ hệ thống sợi keratin [20] E5 tương tác với yếu tố tăng trưởng màng tế bào liên kết với vùng điều hòa dưới, đóng vai trò điều khiển sinh trưởng biệt hóa tế bào, điều tiết hệ thống miễn dịch tế bào chủ [18, 19] Do vậy, E5 cần thiết cho trình xâm nhập tồn virus tế bào chủ Ngoài ra, E5 đóng vai trò việc ngăn cản chết theo chương trình (apoptosis) tế bào có sai hỏng virus gây [20] E6 E7 gen gây ung thư có liên quan đến tăng sinh tế bào chủ Gen E6 mã hóa cho protein E6 Oncoprotein gồm 150 acid amin Gen E6 có chức chính: Protein E6 nhóm nguy cao liên kết khơng liên kết với protein E7 gây kích thích tế bào chủ phân chia mạnh mẽ phân chia mãi, gây hóa tế bào Protein E6 có khả gây sản cách ức chế chu kỳ nghỉ vòng tế bào phá hủy ADN gây thúc đẩy tiến triển tế bào [20]; chúng quy định hình dạng tế bào, tính phân cực, tính di động tín hiệu tế bào [19] Khả gây ung thư E6 điều hòa khả hoạt động giá đỡ điều hòa tương tác protein với protein Tương tác protein mã hóa trên E6 đáng ý p53 Tương tác với p53 thông qua liên kết E6 E6AP liên kết ligand, tạo thoái triển p53 – yếu tố giải mã ức chế ung thư, có vai trò điều hòa hoạt động ức chế tổng hợp ADN thơng qua chu kỳ nghỉ tế bào Bình thường có tín hiệu phá hủy tế bào có nhân lên sai hỏng ADN, gen ức chế ung thư p53 chuyển vòng tế bào sang chu kỳ nghỉ gây chết theo chương trình thơng qua hoạt động giải mã gen Hơn E6 có khả liên kết với protein PDZ dẫn đến thoái triển protein – protein cần thiết cho phát triển, kết dính, tăng sinh, biệt hóa, trì chu kỳ sống tế bào E6 liên kết với gen ras q trình hóa tế bào, đồng thời hoạt hóa promoter E2 Adenovirus [20] Protein E7 đóng vai trò điều khiển chu trình tế bào, kiểm soát nhân lên trung thể [19], gen E7 mã hóa gồm 98 acid amin, có vùng bảo tồn vùng tận N Domain gắn Kẽm đầu C giúp E7 liên kết chặt chẽ với E6, hỗ trợ chế gây hóa tế bào; E7 chứa motif gắn protein pocket giúp E7 gắn kết với gen gây ức chế khối u (như pRb) gắn với protein pocket khác p107 p130 làm giải phóng số lượng lớn yếu tố E2F tự do, kích thích trình phiên mã, kéo dài tuổi thọ tế bào Thông thường, pRb bị thủy phân sớm chu kỳ tế bào Ở giai đoan phosphorin hóa, pRb gắn với yếu tố chép E2F/DP – phức hợp hoạt hóa chép điều khiển bộc lộ gen giai đoạn S gây ức chế q trình hoạt hóa phức hợp chép Trong trường hợp nhiễm HPV, bộc lộ gen E7 khơng cần q trình phosphorin hóa pRb để hoạt hóa phức hợp chép E2F/DP [20] L1 mã hóa thành phần L2 mã hóa tiểu phần phụ capsid [21, 22] Gen L1 vùng gen bảo tồn virus ứng dụng phát phân loại Papillomavirus [20] L2 biểu trước L1 phép phù hợp cấu trúc vỏ capsid L1 lộ hình thành hạt giống virus, L2 cho nâng cao khả lây nhiễm đóng gói virus [19, 21, 22] 9 III HPV TRONG UNG THƯ KHOANG MIỆNG – HỌNG MIỆNG Ung thư biểu mô tế bào vảy vùng đầu cổ (HNSCC) có tỷ lệ mắc tử vong cao, tỷ lệ nhiễm khác toàn giới, tỷ lệ cao Đông Nam Á Đông Âu [23] Ung thư biểu mô tế bào vảy đầu cổ HNSCC thuật ngữ chung bao gồm ung thư khoang mũi, xoang, môi, miệng, tuyến nước bọt, cổ họng quản Ung thư khoang miệng – họng miệng loại ung thư vùng đầu cổ thường gặp [24] Theo ước tính, 45.000 người Mỹ chẩn đoán ung thư khoang miệng họng miệng vào năm 2015, khoảng 8.650 tử vong bệnh [25] Hút thuốc lá, uống rượu bia yếu tố nguy cho HNSCC ước tính chiếm phần nguyên nhân gây bệnh tật toàn giới [26] Tuy nhiên, tỷ lệ nhỏ 15-20% trường hợp HNSCC xảy người không uống rượu, không hút thuốc, điều cho thấy có diện yếu tố nguy hiểm khác Những liệu dịch tễ học sinh học phân tử gần khẳng định HPV lây nhiễm qua đường hơ hấp thúc đẩy loại ung thư vùng đầu cổ [23, 27] Trong vòng 15 năm qua, virus gây u nhú người (HPV), nguyên nhân gây ung thư cổ tử cung [28, 29], nguyên nhân dẫn đến ung thư tế bào vảy vùng đầu – cổ HNSCC [23, 30-33] Trong số nghiên cứu HNSCC, tỷ lệ nhiễm DNA HPV chưa rõ ràng, nhiên số nghiên cứu ước tính có đến 60% số bệnh nhân HNSCC dương tính với HPV [30-33] Phát DNA HPV mô sinh khối u chứng đầy đủ nguyên nhân ung thư, nhiên nghiên cứu sinh học phân tử giúp xác định tập hợp loại ung thư hậu nhiễm HPV [30, 33-37] Các nghiên cứu dịch tễ học phơi nhiễm với HPV làm tăng nguy HNSCC HPV tương tác với phơi nhiễm rượu thuốc việc thúc đẩy khối u Các nghiên cứu phân tử virus có hoạt tính phiên mã hạn chế tế bào 10 khối u Vai trò HPV phát triển HNSCC xác định, vắc xin điều trị dựa HPV phát triển cho ung thư cổ tử cung có ích HNSCC [27] Một số loại genotype HPV nhóm “nguy cao” tìm thấy khoang miệng túi họng người lớn khơng có ung thư [38] mẫu sinh thiết ung thư từ bệnh nhân HNSCC [30-33] HPV16, loại HPV phổ biến ung thư cổ tử cung SCC [13], loại phổ biến diện HNSCC bệnh nhân dương tính HPV [30-33] HPV16 HPV18 chiếm hầu hết tất loại HPV gây ung thư phát sinh thiết HNSCC Những virus HPV nhóm “nguy cao” nguyên nhân cần thiết không đủ để gây ung thư biểu mô tế bào vảy cổ tử cung liên quan đến phát triển ung thư tế bào vảy khác HPV gây ung thư số chế [39]: E6 E7 gây ung thư protein, phá vỡ gen ức chế khối u, khuếch đại DNA cấp độ cao, ví dụ, oncogenes, tạo sản phẩm phiên mã thay không hoạt động, xếp lại interchromosomal, khác biệt hóa Mơ hình methyl hóa mơ hình biểu gen tạo virus khơng tích hợp vào gen vật chủ Sự cảm ứng ung thư liên quan tới biểu oncoprotein virus, quan trọng E6 E7, nhiều chế vận hành khác việc hòa nhập ví dụ huy động hệ thống phiên mã thay thế, ngừng hoạt động yếu tố ức chế khối u, khuếch đại DNA mức độ cao, xếp lại interchromosomial, hay thay đổi mơ hình methyl hóa DNA, thay đổi xuất virus biểu mô [40, 41] E6 cô lập p53 để thúc đẩy phân hủy p53 pRb ức chế E7 P53 ngăn cản phát triển tế bào DNA bị hư hỏng việc kích hoạt q trình apotosis p21, kinase khóa hình thành phức hợp cyclin D / Cdk4 tránh để pRb thực q trình Phosphorin hóa ngăn cản 11 giải phóng yếu tố E2F – yếu tố phiên mã cần thiết cho việc kích hoạt gen liên quan đến q trình biệt hóa tế bào pRb trì bám tới E2F hoạt động phosphorin óa ngăn cản kích hoạt biệt hóa tế bào Bởi vậy, E6 E7 có vai trò lớn tiến trình chu trình tế bào kiểm sốt q trình biệt hóa tế bào việc bất hoạt p53 PRb ức chế khối u [41-45] Trong HNSCC, oncoprotein virus có khả biến đổi tế bào keratinocyt nguyên phát từ mô quan sinh dục đường hô hấp [46] phá vỡ đường điều hòa chu trình tế bào tiến trình di truyền HNSCC [47, 48] Gen TP53 bị đột biến khoảng 45% HNSCC [48] đột biến pRb hiếm, biểu yếu tố điều hòa vùng thượng nguồn chức pRb, TP16 [49] cyclin D [48, 50], thường bị thay đổi HNSCC Do đó, nhiễm HPV đại diện cho thay thế, chức tương đương, đường phân tử cho hình thành khối u HNSCC [33] Trong trường hợp nghiên cứu kiểm sốt gần [51], có mặt HPV khoang miệng có liên quan đến tăng nguy ung thư khoang miệng – họng miệng độc lập với việc tiếp xúc với rượu thuốc Nghiên cứu khác xác định HPV genotype HPV ung thư HNSCC cho thấy 25% mẫu chứa khối u dương tính DNA genome HPV sử dụng kết hợp marker L1 E7 Trong đó, genotype HPV16 chiếm đa số genotype HPV xác định, 90% Ngoài năm chủng virus khác thuộc nhóm nguy cao xác định với tỷ lệ nhỏ: HPV31, 2%; HPV33, 5%; HPV18, 2% Tỷ lệ HPV dương tính vị trí khác sau: khoang miệng 12%, họng miệng 57%, hầu 10%, quản 19%, mũi họng Nghiên cứu bệnh nhân có khối u HPV dương tính giảm 60% nguy tử vong ung thư so với bệnh nhân âm tính với HPV [33] Ngoài ra, theo CDC (2014a), khoảng 72% trường hợp ung thư họng miệng nhiễm HPV, với 2.370 trường hợp chẩn 12 đoán phụ nữ gần 9.356 trường hợp chẩn đoán nam giới năm Hoa Kỳ [52] - Vòng đời Chu kỳ sống HPV theo chương trình biệt hóa keratinocyte tế bào chủ Người ta cho virus HPV gây nhiễm mô biểu mô thông qua vết trầy xước vi mơ, qua virion kết hợp với receptor giả định alpha integrins, laminins, annexin A2 [53] dẫn đến xâm nhập virion vào tế bào biểu mô thông qua đường clathrinmediated endocytosis và/hoặc caveolin-mediated endocytosis phụ thuộc vào type HPV [54] Tại thời điểm này, gen virus vận chuyển đến nhân chế không xác định tự thiết lập virus với số lượng 10-200 gen virus tế bào Một hoạt động chép tinh vi sau xảy keratinocyte tế bào chủ bắt đầu phân chia ngày trở nên biệt hóa lớp biểu mô [54] - Con đường lây nhiễm Các yếu tố nguy nhiễm HPV mãn tính bao gồm tuổi quan hệ tình dục lần đầu sớm, nhiều bạn tình, hút thuốc ức chế miễn dịch [55] HPV quan sinh dục thường lan truyền qua tiếp xúc trực tiếp da với da, quan hệ tình dục qua âm đạo hậu mơn phương pháp phổ biến quan hệ tình dục miệng xảy [15, 56] Đơi lây lan từ mẹ sang mang thai HPV không lan truyền qua vật dụng thông thường nơi vệ sinh [57] 13 KẾT LUẬN HPV có vai trò quan trọng hình thành ung thư cổ tử cung, âm hộ, âm đạo, hậu môn, dương vật, ung thư phổi số loại ung thư vùng hầu họng Ung thư họng khoang miệng họng miệng ung thư hay gặp vùng đầu cổ (khoảng 70%) HPV có gen quan trọng vùng gen sớm ký hiệu E1, E2, E4, E5, E6, E7 Sản phẩm gen đóng vai trò q trình chép ADN, gây tăng sinh tế bào, biến đổi tế bào, hình thành tế bào Hai gen quan trọng vùng gen muộn L1 L2 mã hóa protein vỏ capsid Xác định genotype HPV thường dựa vào khác biệt gen E6, E7, L1 Genotype HPV16 genotype phổ biến ung thư vùng hầu – họng chiếm khoảng 90% TÀI LIỆU THAM KHẢO Bzhalava, D., et al., A systematic review of the prevalence of mucosal and cutaneous human papillomavirus types Virology, 2013 445(1-2): p 224-31 Parkin, D.M., et al., Global cancer statistics, 2002 CA Cancer J Clin, 2005 55(2): p 74-108 Warnakulasuriya, S., Global epidemiology of oral and oropharyngeal cancer Oral Oncol, 2009 45(4-5): p 309-16 Trotta, B.M., et al., Oral cavity and oropharyngeal squamous cell cancer: key imaging findings for staging and treatment planning Radiographics, 2011 31(2): p 339-54 Overman, V.P., The Oral Cancer Foundation Int J Dent Hyg, 2009 7(3): p 229-30 Mortality, G.B.D and C Causes of Death, Global, regional, and national age-sex specific all-cause and cause-specific mortality for 240 causes of death, 1990-2013: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2013 Lancet, 2015 385(9963): p 117-71 Polednak, A.P., Inaccuracies in oral cavity-pharynx cancer coded as the underlying cause of death on U.S death certificates, and trends in mortality rates (1999-2010) Oral Oncol, 2014 50(8): p 732-9 Ang, K.K and E.M Sturgis, Human papillomavirus as a marker of the natural history and response to therapy of head and neck squamous cell carcinoma Semin Radiat Oncol, 2012 22(2): p 128-42 Listl, S., et al., Survival of patients with oral cavity cancer in Germany PLoS One, 2013 8(1): p e53415 10 Munoz, N., et al., Epidemiologic classification of human papillomavirus types associated with cervical cancer N Engl J Med, 2003 348(6): p 518-27 11 Zheng, Z.M and C.C Baker, Papillomavirus genome structure, expression, and post-transcriptional regulation Front Biosci, 2006 11: p 2286-302 12 de Villiers, E.M., et al., Classification of papillomaviruses Virology, 2004 324(1): p 17-27 13 Clifford, G.M., et al., Human papillomavirus types in invasive cervical cancer worldwide: a meta-analysis Br J Cancer, 2003 88(1): p 63-73 14 Burd, E.M., Human papillomavirus and cervical cancer Clin Microbiol Rev, 2003 16(1): p 1-17 15 Pahud, B.A and K.A Ault, The Expanded Impact of Human Papillomavirus Vaccine Infect Dis Clin North Am, 2015 29(4): p 71524 16 Doorbar, J., et al., Characterization of events during the late stages of HPV16 infection in vivo using high-affinity synthetic Fabs to E4 Virology, 1997 238(1): p 40-52 17 Pastrana, D.V., et al., Reactivity of human sera in a sensitive, highthroughput pseudovirus-based papillomavirus neutralization assay for HPV16 and HPV18 Virology, 2004 321(2): p 205-16 18 Stern, P.L., et al., The role of human papillomavirus vaccines in cervical neoplasia Best Pract Res Clin Obstet Gynaecol, 2001 15(5): p 783-99 19 Graham, S.V., Human papillomavirus: gene expression, regulation and prospects for novel diagnostic methods and antiviral therapies Future Microbiol, 2010 5(10): p 1493-506 20 Munoz, N., et al., Chapter 1: HPV in the etiology of human cancer Vaccine, 2006 24 Suppl 3: p S3/1-10 21 Roden, R.B., et al., Positively charged termini of the L2 minor capsid protein are necessary for papillomavirus infection J Virol, 2001 75(21): p 10493-7 22 Stauffer, Y., et al., Infectious human papillomavirus type 18 pseudovirions J Mol Biol, 1998 283(3): p 529-36 23 Franceschi, S., et al., Human papillomavirus and cancers of the upper aerodigestive tract: a review of epidemiological and experimental evidence Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 1996 5(7): p 567-75 24 Head and Neck Cancers National Cnacer Institute, 2013 25 Siegel, R.L., K.D Miller, and A Jemal, Cancer statistics, 2015 CA Cancer J Clin, 2015 65(1): p 5-29 26 Swango, P.A., Cancers of the oral cavity and pharynx in the United States: an epidemiologic overview J Public Health Dent, 1996 56(6): p 309-18 27 Gillison, M.L., W.M Koch, and K.V Shah, Human papillomavirus in head and neck squamous cell carcinoma: are some head and neck cancers a sexually transmitted disease? Curr Opin Oncol, 1999 11(3): p 191-9 28 Humans, I.W.G.o.t.E.o.C.R.t., Human papillomaviruses IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum, 2007 90: p 1-636 29 Walboomers, J.M., et al., Human papillomavirus is a necessary cause of invasive cervical cancer worldwide J Pathol, 1999 189(1): p 12-9 30 Herrero, R., et al., Human papillomavirus and oral cancer: the International Agency for Research on Cancer multicenter study J Natl Cancer Inst, 2003 95(23): p 1772-83 31 Smith, E.M., et al., Age, sexual behavior and human papillomavirus infection in oral cavity and oropharyngeal cancers Int J Cancer, 2004 108(5): p 766-72 32 Schwartz, S.M., et al., Oral cancer risk in relation to sexual history and evidence of human papillomavirus infection J Natl Cancer Inst, 1998 90(21): p 1626-36 33 Keerti, M.L.G.W.M.K.R.B.C.M.S.W.H.W.L.W.M.L.Z.R.W.D.M.V.D.E.S., Evidence for a Causal Association Between Human Papillomavirus and a Subset of Head and Neck Cancers Journal of the National Cancer Institute, May 2000 92(9): p 709–720 34 Dai, M., et al., Human papillomavirus type 16 and TP53 mutation in oral cancer: matched analysis of the IARC multicenter study Cancer Res, 2004 64(2): p 468-71 35 van Houten, V.M., et al., Biological evidence that human papillomaviruses are etiologically involved in a subgroup of head and neck squamous cell carcinomas Int J Cancer, 2001 93(2): p 232-5 36 Wiest, T., et al., Involvement of intact HPV16 E6/E7 gene expression in head and neck cancers with unaltered p53 status and perturbed pRb cell cycle control Oncogene, 2002 21(10): p 1510-7 37 Braakhuis, B.J., et al., Genetic patterns in head and neck cancers that contain or lack transcriptionally active human papillomavirus J Natl Cancer Inst, 2004 96(13): p 998-1006 38 Kreimer, A.R., et al., Oral human papillomavirus infection in adults is associated with sexual behavior and HIV serostatus J Infect Dis, 2004 189(4): p 686-98 39 Schmitz, M., et al., Loss of gene function as a consequence of human papillomavirus DNA integration Int J Cancer, 2012 131(5): p E593602 40 Parfenov, M., et al., Characterization of HPV and host genome interactions in primary head and neck cancers Proc Natl Acad Sci U S A, 2014 111(43): p 15544-9 41 Joseph, A.W and G D'Souza, Epidemiology of human papillomavirusrelated head and neck cancer Otolaryngol Clin North Am, 2012 45(4): p 739-64 42 Scheffner, M., et al., The HPV-16 E6 and E6-AP complex functions as a ubiquitin-protein ligase in the ubiquitination of p53 Cell, 1993 75(3): p 495-505 43 Galloway, D.A and J.K McDougall, The disruption of cell cycle checkpoints by papillomavirus oncoproteins contributes to anogenital neoplasia Semin Cancer Biol, 1996 7(6): p 309-15 44 Rapp, L and J.J Chen, The papillomavirus E6 proteins Biochim Biophys Acta, 1998 1378(1): p F1-19 45 Jones, D.L and K Munger, Analysis of the p53-mediated G1 growth arrest pathway in cells expressing the human papillomavirus type 16 E7 oncoprotein J Virol, 1997 71(4): p 2905-12 46 McDougall, J.K., Immortalization and transformation of human cells by human papillomavirus Curr Top Microbiol Immunol, 1994 186: p 101-19 47 Califano, J., et al., Genetic progression model for head and neck cancer: implications for field cancerization Cancer Res, 1996 56(11): p 2488-92 48 Sidransky, D., Molecular genetics of head and neck cancer Curr Opin Oncol, 1995 7(3): p 229-33 49 Liggett, W.H., Jr and D Sidransky, Role of the p16 tumor suppressor gene in cancer J Clin Oncol, 1998 16(3): p 1197-206 50 Reed, A.L., et al., High frequency of p16 (CDKN2/MTS-1/INK4A) inactivation in head and neck squamous cell carcinoma Cancer Res, 1996 56(16): p 3630-3 51 Smith, E.M., et al., Human papillomavirus and risk of oral cancer Laryngoscope, 1998 108(7): p 1098-103 52 Boggs, K.L., Significance of Human Papillomavirus in Head and Neck Cancers J Adv Pract Oncol, 2015 6(3): p 256-62 53 Woodham, A.W., et al., The S100A10 subunit of the annexin A2 heterotetramer facilitates L2-mediated human papillomavirus infection PLoS One, 2012 7(8): p e43519 54 Raff, A.B., et al., The evolving field of human papillomavirus receptor research: a review of binding and entry J Virol, 2013 87(11): p 606272 55 Wardak, S., Human Papillomavirus (HPV) and cervical cancer Med Dosw Mikrobiol, 2016 68(1): p 73-84 56 CDC, What is HPV? 28 December 2015 57 CDC, Human Papillomavirus (HPV) Questions and Answers 28 December 2015  ... thành ung thư cổ tử cung, âm hộ, âm đạo, hậu môn, dương vật, ung thư phổi số loại ung thư vùng hầu họng có ung thư khoang miệng – họng miệng [2] Ung thư họng khoang miệng họng miệng ung thư hay... LONG ĐẶC ĐIỂM VI SINH VẬT CỦA YẾU TỐ NGUY CƠ HPV TRONG UNG THƯ KHOANG MIỆNG – HỌNG MIỆNG Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Lương Thị Minh Hương PGS.TS Lê Minh Kỳ Cho đề tài: Nghiên cứu đặc điểm. .. trường hợp ung thư miệng thực quản có biểu dương tính với HPV Hầu hết, tất cả, ung thư khoang miệng – họng miệng HPV gây HPV gây 70% trường hợp ung thư khoang miệng – họng miệng Hoa Kỳ, HPV type