BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI DƯƠNG DOÃN THIỆN CẬP NHẬT CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ======= DƯƠNG DOÃN THIỆN CẬP NHẬT CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT Người hướng dẫn khoa hoc: PGS.TS NGUYỄN HÀ THANH Chuyên ngành: Huyết học – Truyền máu Mã số: 62720151 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI – 2017 NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT TRONG CHUYÊN ĐỀ BC : Bạch cầu BN : Bệnh nhân DTTB : Di truyền tế bào LBHT : Lui bệnh hoàn toàn LXM : Lơ xê mi LXMKDH : Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt NST : Nhiễm sắc thể SLBC : Số lượng bạch cầu SLTC : Số lượng tiểu cầu TC : Tiểu cầu MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ 1 VÀI NÉT VỀ CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT 1.1 Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph1) 1.2 Gen hỗn hợp bcr-abl 1.3 Protein P210- sản phẩm mã hoá gen hỗn hợp bcrabl ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT 2.1 Đặc điểm lâm sàng 2.1.1 Giai đoạn mạn tính .8 2.1.2 Giai đoạn tăng tốc 2.1.3 Giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp 2.2 Đặc điểm cận lâm sàng 10 2.2.1 Giai đoạn mạn tính 10 2.2.2 Giai đoạn tăng tốc 10 2.2.3 Giai đoạn chuyển lơ xê mi cấp 11 TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN VÀ ĐÁNH GIÁ BỆNH LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT 15 3.1 Chẩn đoán xác định 15 3.2 Chẩn đoán phân biệt .15 3.3 Tiêu chuẩn đánh giá kết điều trị 16 ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT 17 4.1 Các phương pháp điều trị 17 4.1.1 Giai đoạn mạn tính tăng tốc 17 4.1.2 Điều trị giai đoạn chuyển cấp 18 4.2 Điều trị thuốc 18 4.2.1 Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase hệ [imatinib (Gleevec)] 18 4.2.2 Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase hệ 28 4.2.3 Một số thuốc khác .30 4.3 Ghép tủy lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt 31 TIÊN LƯỢNG 33 KẾT LUẬN 34 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng Tỷ lệ BN có hai NST Ph1, trisomy 8, isochromosome 17 theo số nghiên cứu Bảng Những gen ảnh hưởng đến tiến triển bệnh [17] .7 Bảng Tỷ lệ BN lách to, gan to theo số tác giả .9 Bảng Lượng huyết sắc tố bệnh nhân LXMKDH 12 theo số nghiên cứu .12 Bảng Số lượng bạch cầu BN LXMKDH 13 theo số nghiên cứu .13 Bảng Số lượng tiểu cầu bệnh nhân LXMKDH 13 theo số nghiên cứu .13 Bảng Tỷ lệ % tế bào non ác tính theo số nghiên cứu 15 Bảng Đáp ứng điều trị giai đoạn mạn imatinib .23 qua số nghiên cứu 23 ĐẶT VẤN ĐỀ Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt (Chronic myeloid leukemia - CML) bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tuỷ mạn ác tình, đặc trưng tăng sinh tế bào dòng bạch cầu hạt có biệt hóa trưởng thành, hậu số lượng bạch cầu tăng cao máu ngoại vi với đủ tuổi dòng bạch cầu hạt Lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt bệnh mắc phải Phóng xạ nguyên nhân gây bệnh Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph) gen tổ hợp bcr-abl khâu quan trọng chế bệnh sinh bệnh [1], [2], [3], [4], [5] Tỷ lệ mắc bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt vào khoảng 1- trường hợp 100.000 dân Bệnh diễn biến qua ba giai đoạn giai đoạn mạn tính, tăng tốc chuyển cấp Trong giai đoạn mạn tính, đặc điểm chủ yếu bệnh tăng sinh dòng bạch cầu hạt tủy xương, hậu số lượng bạch cầu hạt đủ lứa tuổi trung gian tăng cao máu ngoại vi, biểu lâm sàng hội chứng tăng bạch cầu lách to [3], [4], [5], [6], [7] Các phương pháp điều trị kinh điển gồm thuốc busulfan, hydroxyurea, aracytin, interferon alpha dị ghép tủy xương Busulfan, hydroxyurea thuốc có chi phí làm giảm triệu chứng bệnh, không ảnh hưởng đến tiến triển bệnh Interferon alpha kết hợp aracytin liều thấp kéo dài thời gian sống toàn chi phí cao có nhiều tác dụng phụ Ghép tủy phương pháp có khả chữa khỏi bệnh khó tìm người cho phù hợp, kèm theo nhiều biến chứng nặng dẫn đến tử vong [6], [8], [9] Với tiến sinh học phân tử di truyền tế bào, chế bệnh sinh bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt hiểu rõ trở thành sở cho việc sử dụng liệu pháp điều trị trúng đích bệnh máu ác tính Bất thường di truyền đặc trưng bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph) Imatinib mesylate thuốc hoạt động ức chế men BCR–ABL tyrosine kinase, kiểm soát bệnh thời gian dài hy vọng điều trị lành bệnh với tác dụng phụ tối thiểu có hiệu đạt lui bệnh mức độ phân tử tốt so với interferon alpha kết hợp với aracytin liều thấp [8], [9], [10] Để hiểu biết thêm phương pháp điều trị bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt giai đoạn nay, chun đề trình bày vấn đề sau đây: Vài nét chế bệnh sinh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt Tiêu chuẩn chẩn đoán đánh giá bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt Điều trị lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt Tiên lượng VÀI NÉT VỀ CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT Lơ xê mi (LXM) kinh dòng bạch cầu hạt LXMKDH (Chronic Myeloid Leukemia - CML) bệnh ác tính hệ tạo máu, đặc trưng tăng sinh q mức dịng bạch cầu (BC) hạt biệt hố, hậu số lượng bạch cầu (SLBC) hạt tăng cao máu ngoại vi với đủ lứa tuổi dòng BC hạt Đây bốn bệnh thuộc hội chứng tăng sinh tủy, bao gồm: (1) LXMKDH; (2) Đa hồng cầu tiên phát (Bệnh Vaquez); (3) Lách to sinh tuỷ (Xơ tuỷ vô căn); (4) Tăng tiểu cầu (TC) tiên phát Các bệnh tăng sinh tuỷ mạn có biểu bệnh lý khác chúng tổn thương tế bào gốc Trong trình bệnh lý, bệnh hội chứng tăng sinh tuỷ có mối liên quan chặt chẽ với nhau, có chuyển đổi qua lại kết thúc LXM cấp [1], [2], [3], [4] LXMKDH mô tả lần năm 1845 Bennett Virchow dựa bệnh nhân (BN) lách to, thiếu máu tăng cao BC máu Năm 1960, ghi nhận kiện quan trọng Nowel Hunggerfort phát bất thường nhiễm sắc thể (NST) nhóm G BN LXMKDH, đặt tên NST Philadelphia (tên thành phố nơi hai ơng tìm ra), viết tắt NST Ph1 1.1 Nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph1) LXMKDH bệnh lý ác tính nhà nghiên cứu quan tâm nhiều, phần có chế bệnh sinh điển hình Trong LXMKDH có biến đổi nhiễm sắc thể đặc trưng – nhiễm sắc thể Philadelphia (NST Ph1) NST Ph1 có mặt 95% BN LXMKDH giai đoạn mạn tính Bằng phương pháp nhuộm băng NST người ta thấy NST Ph1 kết chuyển đoạn t(9;22)(q34;q11) [11], [12] Sơ đồ Cấu trúc NST Ph1 (Nguồn: Goldman J M (1989), "Chronic Myeloid Leukemia Postgraduate Haematology, Butterworth-Heinemann Ltd, 1989: p pp 451-462 [11]) Nghiên cứu Nguyễn Ngọc Dũng (2015) [12] cho thấy 169/173 BN LXMKDH có bất thường NST (97,7%) Bất thường NST BN LXM cấp dòng tủy 97,9% LXM cấp dòng lympho 96,7% Sự khác biệt hai nhóm chuyển cấp dịng tủy lympho khơng có ý nghĩa thống kê (p>0,05) Bất thường số lượng NST bao gồm NST Ph1, thêm NST (số 8,19, 21 ) NST (7,8,9, ): 37,6% BN Trong đó, bất thường số lượng NST BN LXM cấp dòng tủy 37,9% dòng lympho 36,7% Trong 164/173 BN giai đoạn LXM cấp có NST Ph1 (94,8%) Trong đó, 94,3% BN LXM cấp dịng tủy có NST Ph1 96,7% BN LXM cấp dịng lympho có NST Ph1, khác biệt hai nhóm khơng có ý nghĩa thống kê (p > 0,05) Các bất thường NST NST Ph1 giai đoạn LXM cấp hay gặp thêm NST Ph1 (chiếm 12,7%), sau trisomy (5,2%), trisomy 21 (4,6%) trisomy (4,0%) Các bất thường cấu trúc NST NST Ph1 giai đoạn LXM cấp đa dạng Trong đó, i(17q) chiếm tỷ lệ cao 2,9% (5BN) Các BN có bất thường NST hai NST Ph1, trisomy 8, isochromosome 27 nghiên cứu BN LXMKDH kháng thuốc sau điều trị imatinib phát thấy đột biến điểm với hậu ngăn cản imatinib gắn với vị trí gắn ATP Một số chế khác dẫn đến tăng chất có khả ngăn cản thuốc hoạt động tìm thấy Chẳng hạn α-1-acid glycoprotein (AGP) protein huyết tương có khả gắn thuốc, có nồng độ cao BN LXMKDH Nghiên cứu tủy xương BN LXMKDH kháng thuốc cho thấy có tăng hoạt động ATP synthetase, dẫn tới tăng nồng độ ATP tế bào cạnh tranh với imatinib [42], [43] Như vậy, người ta biết nhiều chế kháng thuốc điều trị LXMKDH imatinib Trên sở đó, số phương pháp khắc phục tình trạng kháng thuốc đề xuất Phương thức đơn giản dùng thuốc cách quãng, dựa sở nghiên cứu in vitro cho thấy số dòng tế bào LXMKDH khơi phục tính nhạy cảm với thuốc phơi nhiễm trở lại sau tháng không điều trị Một số chiến lược điều trị khác nhằm vào thân yếu tố gây kháng thuốc Chẳng hạn verapamil có tác dụng ức chế Pglycoprotein, qua tăng độ nhạy với imatinib Leptomycin B nghiên cứu sử dụng với imatinib để ngăn cản protein bcr-abl khỏi nhân vào bào tương tế bào Sử dụng lúc hai thuốc làm tế bào ung thư bị chết theo chế apoptosis Một số thuốc nghiên cứu sử dụng để ngăn cản tế bào ung thư kháng lại imatinib, ví dụ thuốc WP744 – loại anthracycline có khả làm chết tế bào ung thư theo chế apoptosis mạnh doxorubicin tới 10 lần Một phương pháp khác để hạn chế kháng thuốc dùng chất ức chế đường truyền tín hiệu phối hợp hóa trị liệu liều cao thuốc ức chế đường truyền tín hiệu để loại trừ tối đa tế bào ung thư trước sử dụng thuốc imatinib 28 Nguyễn Thị Mỹ Hòa (2011) [8] điều trị 146 BN LXMKDH imatinib thấy tỷ lệ kháng thuốc nguyên phát 19% (4% không đạt đáp ứng huyết học 15% không đạt đáp ứng tốt DTTB) Tỷ lệ kháng thuốc thứ phát 13% 4.2.2 Thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase hệ 4.2.2.1 Dasatinib (BMS-354825, Sprycel) * Cơ chế tác dụng: Dasatinib ức chế BCR-ABL kinase với nồng độ ống nghiệm IC50 mol/l, khả Imatinib 325 lần, có hiệu chống lại tất đột biến vùng kinase kháng Imatinib ngoại trừ đột biến T315I Không giống Imatinib gắn với dạng không hoạt động BCR-ABL, Dasatinib gắn vào dạng hoạt động không hoạt động BCR-ABL, Dasatinib chứng minh có hiệu làm giảm tăng sinh thời gian sống tế bào nhạy cảm tế bào kháng với imatinib [38], [39], [40], [41] Dasatinib FDA chấp thuận sử dụng vào tháng 06 năm 2006, cho BN LXMKDH không đáp ứng không dung nạp với Imatinib * Liều dùng: Liều 100mg/ngày với BN giai đoạn mạn tính, 70mg x lần/ ngày cho BN giai đoạn tăng tốc giai đoạn LXM cấp * Tác dụng phụ: Dasatinib dung nạp tốt, phần lớn tác dụng phụ nặng liên quan đến thuốc xử trí dùng thuốc giảm liều Ức chế tủy thường lý để dùng thuốc giảm liều Các tác dụng khác xảy từ mức độ nhẹ đến mức độ vừa [38], [39], [40], [41] 29 4.2.2.2 Nilotinib (AMN107, Tasigna) * Cơ chế tác dụng: Nilotinib phân tử thiết kế cách hợp lý để đạt cải thiện phù hợp vị trí gắn ABL Nilotinib chất ức chế tyrosine kinase phân tử nhỏ, hấp thu qua đường uống chọn lọc cao Nó gắn với BCR-ABL cách hiệu nhiều đột biến BCR-ABL kháng với imatinib Nilotinib có khả mạnh Imatinib 20-50 lần việc ức chế BCR-ABL kinase nhạy Imatinib 3- lần dòng tế bào LXMKDH [39] FDA chấp thuận cho sử dụng nilotinib từ tháng 07/2007 Liều dùng: 400mg x lần ngày để điều trị LXMKDH giai đoạn mạn có NST Ph1 dương giai đoạn tăng tốc người lớn kháng với imatinib không dung nạp thuốc imatinib * Tác dụng phụ: Nilotinib gặp tác dụng phụ giữ nước, phù co thắt Giảm TC giảm BC đa nhân trung tính độ xảy 29% BN LXMKDH giai đoạn mạn tính [39] 4.2.2.3 Bosutinib (SKI – 606) Có khả chống lại dòng tế bào LXMKDH IM từ 10 – 20 lần, ống nghiệm khơng có hoạt tính chống lại đột biến T315I BCR–ABL 4.2.2.4 Kháng chất ức chế tyrosin kinase hệ thứ hai Phổ đột biến kháng dasatinib nilotinib IM Kháng Nilotinib chủ yếu đột biến quai P T315I, đột biến Dasatinib thường tập trung vùng tiếp xúc lại: L248, V299, T315, F317 Đột biến T315I kháng hoàn toàn với tất thuốc [43] Chọn lọc phức hợp đột biến (Ví dụ nhiều đột biến phân tử BCR–ABL) BN điều trị chất ức chế 30 tyrosin kinase gây khó khăn cho việc sử dụng lại IM BN có đột biến kháng với Dasatinib nhạy với IM Dữ liệu gợi ý phối hợp chất ức chế khác thay sử dụng chất [43] 4.2.3 Một số thuốc khác - Aracytin: liều thấp 15 –30 mg/ m / ngày BN ngoại trú kiểm sốt bệnh Aracytin cịn dùng phối hợp với IFN Hydroxyurea Các độc tính việc phốihợp thuốc nhiều [10] - Homoharringtonine: Alkaloid thực vật, mang lại hiệu bao gồm đáp ứng di truyền tế bào BN giai đoạn mạn tính trễ Homoharringtonine dùng phối hợp với IFN Aracytine [10] - Anagrelide: làm giảm TC BN LXMKDH có SLTC tăng cao, đặc biệt trường hợp có chảy máu huyết khối Thuốc làm giảm trực tiếp mẫu TC Trên BN SLTC tăng cao sau điều trị với IM, việc phối hợp IM Anagrelide an toàn tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn huyết học 89% [10] - Các thuốc độc tế bào khác: có nhiều thuốc khác dùng như: Melphalan, Cyclophosphamide, 6–mercaptopurine, 6–thioguanine, Demecolcine… thường có hiệu thấp hydroxyurea Một số phác đồ phối hợp nhiều thuốc nhằm loại bỏ dịng tế bào có NST Ph dương tính để kéo dài thời gian lui bệnh điều trị lành bệnh Phương pháp không làm tăng đáng kể thời gian sống [10] - Các chất ức chế tyrosin kinase không qua adenosine triphosphat: imatinib, dasatinib, nilotinib cạnh tranh với ATP gắn với vùng ABL kinase khơng có hoạt tính chống đột biến T315I ABL kinase Phương pháp khác sử dụng để ức chế hoạt động BCR–ABL ức chế BCR–ABL gắn vào chất Các hợp chất có vị trí đích gắn khơng liên quan đến vùng ABL kinase khắc phục kháng lại đột biến ABL kinase [44] 31 + ON012380: chất thử nghiệm có hoạt tính chống lại BCR–ABL mang đột biến T315I in vitro Chất có vai trị quan trọng BN mang đột biến [44] + ON01910: chất ức chế phân tử nhỏ khác không cạnh tranh với ATP, ức chế Plk1 – kinase giữ vai trò quan trọng tiến triển chu kỳ tế bào [44] 4.3 Ghép tủy lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại với người cho phù hợp HLA phương pháp cho phép đạt tới tình trạng lui bệnh lâu dài với khả tiến tới khỏi bệnh * Ghép tuỷ đồng loại: Trước phát thuốc điều trị nhắm đích LXMKDH, ghép tủy đồng loại coi phương pháp có khả giúp điều trị khỏi bệnh LXMKDH Ghép tuỷ đồng loại phương pháp điều trị đặc hiệu bệnh LXMKDH dựa hiểu biết chế bệnh sinh bệnh Trong ghép tuỷ đồng loại, người ta sử dụng hoá chất liều cao xạ trị nhằm mục đích tiêu diệt tối đa tế bào ác tính Sau BN ghép tuỷ người cho phù hợp HLA Ghép tuỷ đồng loại giai đoạn mạn tính giúp đạt tỷ lệ sống thêm không tái phát năm năm 50 – 80% BN, dài so với phương pháp hoá trị liệu kinh điển Tỷ lệ tái phát BN ghép tuỷ giai đoạn mạn tính 10 đến 20% Theo đa số tác giả, ghép tuỷ nên thực sớm tốt Khi bệnh chuyển sang giai đoạn cấp tính, ghép tuỷ gặp khó khăn tỷ lệ thất bại cao [1], [45] - Chỉ định ghép tủy đồng loại LXMKDH: 32 Những năm 1980 1990, ghép tế bào gốc coi hội để điều trị khỏi bệnh LXMKDH Tuy nhiên định khơng cịn rộng rãi trước nhờ đời thuốc điều trị Ghép tủy đồng loại định cho tất BN LXMKDH đủ điều kiện Tuy nhiên, tiên lượng BN thường tiến hành ghép tủy giai đoạn tăng tốc chuyển cấp [1], [45] - Lựa chọn người cho ghép tủy đồng loại: Trên thực tế có 10 -15% BN LXMKDH có người cho anh em phù hợp HLA Tình trạng thiếu người cho dẫn tới việc cân nhắc khả lựa chọn người cho không phù hợp hoàn toàn HLA Nhiều nghiên cứu cho thấy người cho BN khơng hịa hợp antigen hệ HLA (-A –B –DR) kết ghép tủy không chênh lệch nhiều so với ghép phù hợp HLA hoàn toàn Tuy nhiên mức độ khơng hịa hợp HLA từ antigen trở lên tiên lượng BN ghép tủy xấu rõ rệt * Ghép tủy tự thân LXMKDH: Ghép tủy đồng loại cho kết tốt chữa khỏi thêm số BN chọn lọc phần lớn không đủ tiêu chuẩn để ghép q già khơng có người cho phù hợp HLA Các nghiên cứu DTTB sinh học phân tử cho thấy tủy xương máu ngoại vi BN LXMKDH cịn tế bào tạo máu bình thường (NST Ph1 âm tính gen bcr-abl âm tính) Phát đặt khả ghép tủy tế bào gốc máu ngoại vi tự thân điều trị LXMKDH Các mục đích để tiến hành ghép tủy tự thân bao gồm: làm giảm số lượng tế bào ác tính trì hỗn chuyển cấp, diệt tủy đầy đủ giảm đáng kể tế bào ác tính cịn sót lại, tự ghép phục hồi tạo máu 33 với tế bào Ph1 âm tính giai đoạn mạn tính sau hóa trị liệu liều cao interferon- α Tế bào gốc tạo máu bình thường thu hoạch từ tủy xương máu ngoại vi giai đoạn mạn tính sau truyền cho BN Kết bước đầu cho thấy ghép tự thân phối hợp với hóa trị liệu kéo dài thời gian sống thêm BN lâu hóa trị liệu đơn [1], [45] * Ghép tế bào gốc máu cuống rốn: Ghép tế bào máu cuống rốn có thuận lợi hệ thống miễn dịch chưa trưởng thành nên địi hỏi phù hợp HLA hơn, nguồn tế bào tương đối có sẵn ngân hàng nên rút ngắn thời gian tìm kiếm Khó khăn phương pháp số lượng tế bào nguồn thấp gây thất bại [1], [45] TIÊN LƯỢNG Trước kia, giai đoạn mạn tính LXMKDH thường kéo dài 3-5 năm, sau nhanh chóng chuyển thành LXM cấp (có tiên lượng xấu, thời gian sống thêm thường khơng năm) Ngày nay, với việc ứng dụng ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại điều trị đích thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase, tiên lượng BN LXMKDH cải thiện mạnh mẽ Hệ thống tiên lượng sử dụng nhiều số Sokal Hệ thống phân ba nhóm tiên lượng với thời gian sống trung bình khoảng 60 tháng cho nhóm nguy thấp; 48 tháng cho nhóm nguy trung bình 32 tháng cho nhóm nguy cao [46] Chỉ số Sokal tính tốn dựa thông số gồm: % tế bào non máu, kích thước lách, SLTC, tuổi BN lúc chẩn đốn tính sau [46]: Chỉ số Sokal = exp [0,0116(T-43,4)+0,0345(L-7,51)+ 0,188 [(TC/700)2 0,563] + 0,0887(tế bào non ngoại vi – 2,10)] Trong đó: + T: tuổi BN lúc chẩn đốn (năm) + L: kích thước lách (cm) 34 + TC: số TC máu ngoại vi (/mm3) - Các nhóm nguy chia theo số Sokal sau: + < 0,8 : nguy thấp + 0,8 – 1,2 : nguy trung bình + >1,2 : nguy cao KẾT LUẬN Các phương pháp điều trị LXMKDH bao gồm: - Giai đoạn mạn tính tăng tốc: + Điều trị nhắm đích thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase hệ (imatinib) (nilotinib dasatinib) Nếu có kháng thuốc với imatinib, sử dụng thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kinase hệ 2, ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại + Các thuốc điều trị khác: hydroxyurea, interferon-α + Ghép tế bào gốc tạo máu đồng loại với người cho phù hợp HLA phương pháp cho phép đạt tới tình trạng lui bệnh lâu dài với khả tiến tới khỏi bệnh + Điều trị hỗ trợ: truyền máu người bệnh có thiếu máu cần hạn chế; bổ sung dịch, kiềm hóa nước tiểu, lợi niệu cưỡng phịng ngừa hội chứng tiêu khối u; Allopurinol gạn BC số lượng BC cao 100G/L - Điều trị giai đoạn chuyển cấp: điều trị lơ xê mi cấp (đa hoá trị liệu ghép tuỷ đồng loại) phối hợp với điều trị nhắm đích thuốc ức chế hoạt tính tyrosin kynase 35 TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Thị Minh An (2004), Bệnh lơ xê mi kinh dòng hạt Bệnh học nội khoa, 2004 1: p 119-124 Bộ Y tế (2015), Hướng dẫn chẩn đoán điều trị số bệnh lý huyết học Đỗ Trung Phấn (2004), Leukemia mạn dòng hạt Bệnh lý tế bào nguồn tạo máu, Nhà xuất Y học, 2004: p 305-316 Bạch Quốc Tuyên (1991), Bệnh bạch cầu hạt kinh Bài giảng Huyết họcTruyền máu, 1991: p tr 119-124 Nguyễn Anh Trí (2004), Điều trị bệnh lơxêmi kinh dòng hạt Điều trị bệnh ác tính quan tạo máu, Nhà xuất Y học, 2004: p tr 104-121 Nguyễn Hà Thanh (2003), Nghiên cứu điều trị Lơ xê mi kinh dịng hạt giai đoạn mạn tính Hydroxyurea đơn phối hợp với ly tách bạch cầu (tại Viện Huyết học Truyền máu), Luận án Tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội Nguyễn Văn Nam (2013), Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng huyết học bệnh LXMKDH giai đoạn tăng tốc, Khóa luận Tốt nghiệp bác sĩ đa khoa, Trường Đại học Y Hà Nội Nguyễn Thị Mỹ Hòa (2011), Đánh giá hiệu thuốc ức chế men protein tyrosine kinase (imatinib mesylate) điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy, Luận án Tiến sĩ Y học, Đại học YD Thành phố Hồ Chí Minh Nguyễn Thị Thảo (2013), Nghiên cứu mức độ lui bệnh phát bệnh tồn dư tối thiểu bệnh nhân lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt điều trị Imatinib, Luận văn Thạc sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 10 Lichman M A., Liesveld J L (2006), “Chronic myelogenous leukemia and related disorders”, Williams Hematology, Seventh edition, McGraw – Hill Medical, Inc., New York , pp.1237 – 1268 11 Goldman J M (1989), "Chronic Myeloid Leukemia Postgraduate Haematology, Butterworth-Heinemann Ltd, 1989: p pp 451-462 12 Nguyễn Ngọc Dũng (2015), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, xét nghiệm, xếp loại điều trị lơ xê mi cấp chuyển từ lơ xê mi kinh dòng hạt, Luận án Tiến sĩ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội 13 Tang X et al (2002), [The morphological, immunophenotypical and cytogenetic characteristics study of blast crisis in chronic myeloid leukemia] Zhonghua Nei Ke Za Zhi, 2002 41(10): p 685 -7 14 Kantarjian, H.M et al (1987), Chronic myelogenous leukemia in blast crisis Analysis of 242 patients Am J Med, 1987 83(3): p 445-54 15 Alimena, G., et al (1982), Chromosomal, morphological and clinical correlations in blastic crisis of chronic myeloid leukaemia: a study of 69 cases Scand J Haematol, 1982 28(2): p 103-17 16 Derderian, P.M., et al (1993), Chronic myelogenous leukemia in the lymphoid blastic phase: characteristics, treatment response, and prognosis Am J Med, 1993 94(1): p 69-74 17 Calabretta B., Perrotti D (2004), The biology of CML blast crisis Blood, 2004 103(11): p 4010-22 18 Radich, J P (2007), “The Biology of CML blast crisis” Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2007: p 384-91 19 Nguyễn Thị Hồng Nga (2013), Khảo sát đột biến gen bcr/abl gây kháng imatinib bệnh nhân bệnh bạch cầu mạn dịng tủy phương pháp giải trình tự chuỗi DNA, Đề tài NCKH Sở KHCN Thành phố Hồ Chí Minh 20 Nguyễn Quốc Thành, Huỳnh Nghĩa (2013), “Khảo sát đặc điểm lâm sàng, sinh học đánh giá hiệu điều trị bệnh bạch cầu mạn dòng tủy trẻ em”, Tạp chí Nhi khoa, 2013, 6, 2, tr 35- 45 21 Marks S.M., et al (1978), Blastic transformation in chronic myelogenous leukemia: experience with 50 patients Med Pediatr Oncol, 1978 4(2): p 159-67 22 Rosenthal S et al (1977), Characteristics of blast crisis in chronic granulocytic leukemia Blood, 1977 49(5): p 705-14 23 Wadhwa J., et al (2002), Factors affecting duration of survival after onset of blastic transformation of chronic myeloid leukemia Blood, 2002 99(7): p 2304-9 24 Cervantes F., et al (1990), A study of prognostic factors in blast crisis of Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukaemia Br J Haematol, 1990 76(1): p 27-32 25 Palandri, F., et al (2008), Chronic myeloid leukemia in blast crisis treated with imatinib 600 mg: outcome of the patients alive after a 6-year follow -up Haematologica, 2008 93(12): p 1792 -6 26 Griesshammer M., et al (1996), Chronic myelogenous leukemia in blast crisis: retrospective analysis of prognostic factors in 90 patients”, Ann Hematol, 73(5): p 225-30 27 Strati, P., et al (2014), “HCVAD plus imatinib or dasatinib in lymphoid blastic phase chronic myeloid leukemia”, Cancer, 120(3): p 373-80 28 Cortes, J., et al (2008), “Efficacy and safety of dasatinib in imatinibresistant or -intolerant patients with chronic myeloid leukemia in blast phase”, Leukemia, 2008 22(12): p 2176-83 29 Sacchi S., et al (1999), Chronic myelogenous leukemia in nonlymphoid blastic phase: analysis of the results of first salvage therapy with three different treatment approaches for 162 patients Cancer, 1999 86(12): p 2632-41 30 NCCN (2013), Clinical Practice Guidelines in Oncology: Chronic myelogenous leukemia 2013 Version 4.2013 31 Baccarani M., Deininger M W., Rosti G et al (2013), “European Leukemia Net recommendations for the management of chronic myeloid leukemia: 2013”, Blood 2013; Prepublished online June 26 doi: 32 Kantarjian H., Sawyers C., Hochhaus A et al (2002), “Hematologic and cytogenetic responses to Imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia”, The New England Journal of Medicine, 346 (9), pp 645 – 652 33 Aziz Z., Iqbal J., Akram M., et al (2007), “Treatment of chronic myeloid leukemia in the imatinib era Perspective from a developing country”, Cancer, 109, pp 1138 – 1145 34 Jootar S., Viboonjantra P., Bunworasate U et al (2008), “ Outcome of the treatment of chronic myeloid leukemia in Thailand: a multicenter study”, Abstract book - The XXXIInd World congress of the international society of hematology, Abstract 062, pp 31 35 Sasaki K., Strom S S., O'Brien S et al (2015), “Relative survival in patients with chronic-phase chronic myeloid leukaemia in the tyrosinekinase inhibitor era: analysis of patient data from six prospective clinical trials”, Lancet Haematol 2015 May;2(5):e186-93 36 Jain P., Kantarjian H., Sasaki K et al (2016), “Analysis of 2013 European LeukaemiaNet (ELN) responses in chronic phase CML across four frontline TKI modalities and impact on clinical outcomes”, Br J Haematol 2016 Apr;173(1):114-26 37 Gugliotta G., Castagnetti F., Breccia M et al (2016), “Rotation of nilotinib and imatinib for first-line treatment of chronic phase chronic myeloid leukemia”, Am J Hematol 2016 Jun;91(6):617-22 38 Zhu Y., Pan L., Hong M et al (2016), “The combination therapy of imatinib and dasatinib achieves long-term molecular response in two imatinib-resistant and dasatinibintolerant patients with advanced chronic myeloid leukemia”, J Biomed Res 2016 Nov;30(6):525-528 39 Sasaki K., Lahoti A., Jabbour E et al (2016), “Clinical Safety and Efficacy of Nilotinib or Dasatinib in Patients With Newly Diagnosed Chronic-Phase Chronic Myelogenous Leukemia and Pre-Existing Liver and/or Renal Dysfunction”, Clin Lymphoma Myeloma Leuk 2016 Mar;16(3):152-62 40 Latagliata R., Stagno F., Annunziata M et al (2016), “Frontline Dasatinib Treatment in a "Real-Life" Cohort of Patients Older than 65 Years with Chronic Myeloid Leukemia”, Neoplasia 2016 Sep;18(9):536-40 41 Cortes J E., Saglio G., Kantarjian H M et al (2016), “Final 5-Year Study Results of DASISION: The Dasatinib Versus Imatinib Study in Treatment-Naïve Chronic Myeloid Leukemia Patients Trial”, J Clin Oncol 2016 Jul 10;34(20):2333-40 42 Hochhaus A., La Rosee P (2004), “Imatinib therapy in chronic myelogenous leukemia: strategies to avoid and overcome resistance”, Leukemia, 18, pp 1321 – 1331 43 Shal N P., Skaggs B J., Branford S et al (2007), “Sequential ABL kinase inhibitor therapy selects for compound drug-resistant BCR-ABL mutations with altered oncogenic potency”, The Journal of Clinical Investigation, (117), pp 2562 – 2569 44 Gumireddy K., Baker S J., Cosenza S C et al (2005), “A non-ATPcompetitive inhibitor of BCR – ABL overrides imatinib resistance”, Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA, 102, pp 1992 – 1997 45 Trần Văn Bé (2001), Ghép tủy xương bệnh bạch cầu mãn dòng tủy Ghép tủy xương, Nhà xuất Y học 2001: p 52-53 46 Sokal J F., Cox E B., Baccarani M et al (1984), “Prognostic discrimination in “Good–risk” chronic granulocyic leukemia”, Blood, 63, pp 789 – 799 ... kinh dòng bạch cầu hạt Tiêu chuẩn chẩn đoán đánh giá bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt Điều trị lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt Tiên lượng VÀI NÉT VỀ CƠ CHẾ BỆNH SINH CỦA LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH... điều trị bệnh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt giai đoạn nay, chuyên đề trình bày vấn đề sau đây: Vài nét chế bệnh sinh lơ xê mi kinh dòng bạch cầu hạt Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng lơ xê mi kinh. .. điều trị 16 ĐIỀU TRỊ LƠ XÊ MI KINH DÒNG BẠCH CẦU HẠT 17 4.1 Các phương pháp điều trị 17 4.1.1 Giai đoạn mạn tính tăng tốc 17 4.1.2 Điều trị giai đoạn chuyển cấp 18 4.2 Điều trị thuốc