BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN VIỆT HÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN IIIB VÀ IV, TÁI PHÁT, DI CĂN TIỂU LUẬN TỔNG QUAN HÀ NỘI – 2017 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN VIỆT HÀ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI GIAI ĐOẠN IIIB VÀ IV, TÁI PHÁT, DI CĂN Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Nguyễn Tuyết Mai Thuộc đề tài: Đánh giá kết điều trị phác đồ Pemetrexed – Cisplatin bệnh nhân ung thư phổi giai đoạn IIIB – IV Chuyên ngành: Ung thư Mã số: 62 72 0149 TIỂU LUẬN TỔNG QUAN HÀ NỘI - 2017 NHỮNG CHỮ VIẾT TẮT AJCC American Joint Committee on Cancer (Hiệp hội Ung thư quốc gia Hoa Kỳ) ASCO American Society of Clinical Oncology (Hiêp hội lâm sàng Ung thư quốc gia Mỹ) CLVT Cắt lớp vi tính CR Complete Response CT Computerized Tomography CTC Common Toxicity Criteria (Tiêu chuẩn độc tính chung) ĐƯ Đáp ứng EGFR Epidermal Growth Factor Receptor (Thụ thể yếu tố phát triển biểu mô) Gy Gray(đơn vị đo liều hấp thụ xạ) HT Hóa trị IASLC The International Association for the Stady of (Hiệp hội quốc tế nghiên cứu ung thư phổi) MBH Mô bệnh học OS Overall Survival (Thời gian sống thêm toàn bộ) PET Positron Emission Tomography (Chụp cắt lớp phóng xạ) PFS Progresive Free Survival (Thời gian sống thêm bệnh không tiến triển) PS Performance Status (Chỉ số đánh giá toàn trạng) PT Phẫu thuật Lung Cancer TBNA Transbronchial needle aspiration (Sinh thiết xuyên thành phế quản) TDF Time – Dose and and Fractional (Liều phân đoạn theo thời gian) TGS Thời gian sống UICC Union Internatinale Control Cancer (Hiệp hội quốc tế phòng chống ung thư) UTBM Ung thư biểu mô UTP Ung thư phổi UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ WHO World Health Organization (Tổ chức y tế giới) XT Xạ trị MỤC LỤC I ĐẶT VẤN ĐỀ II CHẨN ĐOÁN 2.1 Các yếu tố nguy 2.2 Lâm sàng 2.3 Chẩn đoán hình ảnh 10 2.3.1 Chụp Xquang phổi chuẩn 10 2.3.2 Chụp cắt lớp vi tính 11 2.3.3 Chụp cộng hưởng từ hạt nhân-MRI 17 2.3.4 PET PET /CT, PET/MRI 20 2.3.5 Chụp SPECT phổi SPECT – CT 24 2.3.6 Siêu âm 24 2.4 Chẩn đốn mơ bệnh học .24 2.4.1 Các phương pháp lấy bệnh phẩm để chẩn đốn mơ bệnh học 24 2.4.2 Phân loại mơ bệnh học theo WHO 2015 .27 2.5 Chẩn đoán sinh học phân tử .31 2.5.1 Đột biến gen EGFR .31 2.5.2 Đột biến gen KRAS 32 2.5.3 Đột biến gen ALK .33 2.5.4 Đột biến gen BRAF .33 2.5.5 Đột biến PD L1 34 2.5.6 Đột biến ROS1 35 2.6 Chẩn đốn giai đoạn ung thư phổi khơng tế bào nhỏ 35 2.7 Các xét nghiệm khác 38 2.7.1 Xét nghiệm chất điểm u .38 2.7.2 Các thăm dò chức .39 II CÁC PHƯƠNG PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ PHỔI 39 2.1 Điều trị phẫu thuật ung thư phổi .39 2.1.1 Phẫu thuật ung thư phổi không tế bào nhỏ 39 2.1.2 Phẫu thuật ung thư phổi tế bào nhỏ .43 2.1.3 Phẫu thuật ung thư phổi nguyên phát thứ hai ung thư phổi di 43 2.1.4 Các biến chứng PT ung thư phổi 44 2.1.5 Tiến phẫu thuật ung thư phổi 44 2.2 Điều trị xạ trị ung thư phổi 46 2.2.1 Thể tích xạ trị 46 2.2.2 Kỹ thuật xạ trị 46 2.2.3 Liều xạ 47 2.2.4 Lập kế hoạch xạ trị 47 2.2.5 Kết xạ trị .48 2.2.6 Các tiến xạ trị áp dụng ung thư phổi .51 2.3 Điều trị hóa chất ung thư phổi 53 2.3.1 Điều trị hóa chất UTPKTBN 53 2.3.2 Hóa trị kết hợp với phẫu thuật .56 2.3.3 Hóa trị kết hợp với xạ trị 57 2.4 Điều trị ung thư phổi giai đoạn IIIB IV,tái phát, di 58 2.5 Những tiến điều trị ung thư phổi giai đoạn muộn .61 2.5.1 Pemetrexed 61 2.5.2 Liệu pháp trúng đích 63 2.5.3 Điều trị thuốc chống sinh mạch 65 2.5.4 Miễn dịch liệu pháp 65 III TÓM TẮT 66 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Bảng 1: Phân loại WHO khối u phổi năm 2015 29 DANH MỤC HÌNH Hình 2.1 Khối u phổi phim X-quang ngực thẳng - nghiêng 10 Hình 2.2 Đánh giá khối u phổi xâm lấn màng phổi, trung thất CT đa dãy .12 Hình 2.3 Đánh giá khối u xâm lấn màng phổi 12 Hình 2.4 Đánh giá khối u xâm lấm trung thất 13 Hình 2.5 Đánh giá khối u di hạch 14 Hình 2.6 Đánh giá di hạch trung thất 15 Hình 2.7 Đánh giá di não 17 Hình 2.8 Đánh giá xâm lấn hồnh màng phổi 18 Hình 2.9 Đánh giá xâm lấn cột sông mạch máu 19 Hình 2.10 Đánh giá tổn thương trung thất 20 Hình 2.11: Bản đồ nhóm hạch trung thất phổi 42 I ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư phổi loại ung thư phổ biến nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh ung thư nhiều nước giới Việt Nam Theo GLOBOCAN năm 2012 tồn cầu có khoảng 1,6 triệu người mắc 1,378 triệu người tử vong UTP, tương ứng với 13% tổng số trường hợp mắc 19,4% tổng số trường hợp tử vong tất loại ung thư[1] Ung thư phổi vấn đề sức khoẻ kỷ 21, nguyên nhân hay gặp gây tử vong UT tác động đến 170.000 người/năm Mỹ[2].Ở Việt Nam theo số liệu thống kê ghi nhận ung thư giai đoạn 2000 – 2010, UTP đứng hàng đầu nam giới với tỷ lệ 35,1/ 100.000 dân đứng thứ ung thư nữ giới với tỷ lệ 13,9/ 100.000 dân [3] Ung thư phổi gồm hai nhóm UTPKTBN UTPTBN, UTPKTBN chiếm 80- 85% số ca ung thư phổi UTP phân thành hai nhóm UTP khơng tế bào nhỏ (UTPKTBN) UTP tế bào nhỏ (UTPTBN), hai nhóm bệnh khác đặc điểm bệnh, điều trị tiên lượng UTPKTBN chiếm 80-85% trường hợp có tiên lượng tốt UTPTBN [4] [5] Chẩn đoán ung thư phổi dựa vào lâm sàng, chẩn đốn hình ảnh, mơ bệnh học sinh học phân tử dấu hiệu lâm sàng, hình ảnh Xquang ngực thường quy có tính chất gợi ý, mơ bệnh học có vai trò định tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán ung thư Chẩn đốn mơ bệnh học sinh học phân tử có ý nghĩa vơ quan trọng việc khẳng định tổn thương lành tính hay ác tính, phân định rõ typ mô học xác định loại đột biến gen, từ sở cho việc đánh giá tiên lượng bệnh xác định phương pháp điều trị hiệu cá thể [6] Chẩn đoán giai đoạn dựa vào phương tiện chẩn đốn hình ảnh đại siêu âm, MSCT, MRI, PETCT nội soi phế quản giúp đánh giá giai đoạn bệnh cách tương đối xác Điều trị chuẩn cho UTP phụ thuộc vào mức độ lan tràn bệnh lúc đánh giá ban đầu bao gồm: thể trạng bệnh nhân, loại mô bệnh học, giai đoạn bệnh, xét nghiệm sinh học phân tử Các phương pháp điều trị ung thư phổi gồm: phẫu thuật, xạ trị, hóa trị, điều trị nhắm trúng đích Chiến lược điều trị đa mô thức áp dụng với đa số giai đoạn UTP Ở giai đoạn khu trú can thiệp PT phương pháp điều trị hiệu nhất, hóa trị có vai trò bổ trợ Giai đoạn di vùng hóa xạ trị đồng thời phương pháp có hiệu Điều trị giai đoạn lan tràn chủ yếu điều trị tồn thân hóa trị, điều trị nhắm trúng đích, phương pháp điều trị góp phần quan trọng để kéo dài thời gian sống thêm cải thiện chất lượng sống cho bệnh nhân UTP Các phương pháp xét nghiệm chẩn đoán sinh học phân tử phát triển mạnh mẽ phát nhiều đột biến gen ung thư phổi, đột biến tiền đề phát minh phương pháp điều trị mang tính đặc hiệu cao thiết kế hợp lý Mục tiêu: Khái quát chẩn đoán, điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ cập nhật tiến điều trị ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn muộn II CHẨN ĐOÁN 2.1 Các yếu tố nguy -Thuốc lá: Hút thuốc coi yếu tố nguy gây UTP, 8590% trường hợp UTP có nguyên nhân hút thuốc Trong khói thuốc có khoảng > 4700 chất hóa học 78 chât thành phần yếu tố gây ung thư có – (N- methyl- N – nitrosamine) -1-(3- pyrimidinbutanone) chất gây ung thư mạnh thực nghiệm Nguy UTP người hút thuốc cao gấp 10 lần so với người không hút thuốc Những người sống mơi trường có khói thuốc (hút thuốc thụ động) có nguy ung thư lên tới 50% - Ơ nhiễm mơi trường: Nguy mắc UTP ngày tăng theo trình cơng nghiệp hóa nhiễm mơi trường Người ta nhân thấy UTP phát sinh nhiều nước có cơng nghiệp giao thơng vận tải phát triển, nước tỷ lệ UTP thành thị cao nông thôn.Các bụi amiante, berylli bị hít vào phổi làm tăng nguy mắc UTP, công nhân khai thác tiếp xúc thường xuyên với amiant có nguy UTP cao gấp lần người không tiếp xúc Radon amiant hiệp đồng tác dụng làm tăng nguy UTP Sự tiếp xúc với niken, crom, sắt, thạch tín, than, nhựa, khí đốt, dầu mỏ, khói động diezen góp phần làm tăng nguy gây bệnh - Bức xạ ion hóa gây ung thư hầu hết quan UTP Nguồn xạ từ xạ thiên nhiên, tia vũ trụ, đất, vật liêu xây dựng, nguồn người tạo chẩn đoán y học - Các bệnh phế quản phổi, chấn thương xơ sẹo phổi, lao phổi phối hợp với ung thư Đã có số nghiên cứu ghi nhận mối liên quan UTP với xơ phổi kẽ lan tỏa, xơ cứng bì - Tuổi: Tần số măc UTP tăng dần theo tuổi Phần lớn UTP chẩn đoán lứa tuổi 35 – 75, đỉnh cao lứa tuổi 55 – 65 - Giới: Nhìn chung tỷ lệ mắc nam/nữ 6/1.Tại Việt Nam từ trước năm 1994 tỷ lệ mắc nam/nữ 8/1, tỷ lệ 4/1 - Yếu tố gen: Mất đoạn nhiễm sắc thể 3p, 5p, 17p đột biến gen p53 quan sát UTP 2.2 Lâm sàng - Giai đoạn tiền lâm sàng: Giai đoạn đầu thường kéo dài, chiếm 75% thời gian phát triển bệnh Từ tế bào ung thư ban đầu, trải qua 30 lần nhân đơi, khối u tích 1cm3, lúc lâm sàng phát bệnh [5] Giai đoạn hồn tồn khơng có triệu chứng lâm sàng, việc phát bệnh chủ yếu dựa vào xét nghiêm cận lâm sàng chụp Xquang ngực thường quy, chụp CT liều thấp,xét nghiệm miễn dịch… prevalence of inflammatory lung disease is high Clin Nucl Med, 32(8): p 607-12 52 Pak K, Pack S, Cheon GJ et al (2015) Update on nodal staging in nonsmall cell lung cancer with integrated positron emission tomography/computed tomography: a meta-analysis Ann Nucl Med, 29(5): p 409-19 53 Ladron de Guevara HD, Furnaro LF, Yévenes AS et al (2015) Positron emission tomography/computed tomography for lung cancer staging Rev Med Chil, 143(1): p 22-9 54 Qu X, Huang X, Yan W et al (2012) A meta-analysis of 18FDG-PETCT, 18FDG-PET, MRI and bone scintigraphy for diagnosis of bone metastases in patients with lung cancer Eur J Radiol, 81(5): p 1007-15 55 Riola-Parada C, Garacía-Canamaque L, Pérez-Duenas V et al (2016) Simultaneous PET/MRI vs PET/CT in oncology A systematic review Rev Esp Med Nucl Imagen Mol, 35(5): p 306-312 56 Lee SM, Goo JM, Park CM et al (2016) Preoperative staging of nonsmall cell lung cancer: prospective comparison of PET/MR and PET/CT Eur Radiol, 16(2): p 187-99 57 Jin X, Liang N, Wang M et al (2016) Integrin Imaging with 99mTc3PRGD2 SPECT/CT Shows High Specificity in the Diagnosis of Lymph Node Metastasis from Non-Small Cell Lung Cancer Radiology, p 150813 58 Ohno Y, Koyama H, Lee HY et al (2016) Contrast-enhanced CT- and MRI-based perfusion assessment for pulmonary diseases: basics and clinical applications Diagn Interv Radiol, 19(4): p 184-91 59 Vattanathum A, Wongsa A, Tantamacharik D et al (1999) Transbronchial needle aspiration in the diagnosis of bronchogenic carcinoma J Med Assoc Thai, 82(8): p 765-9 60 Shaham D (2000) Semi-invasive and invasive procedures for the diagnosis and staging of lung cancer I Percutaneous transthoracic needle biopsy Radiol Clin North Am, 38(3): p 525-34 61 Colella S, Vilmann P, Konge L et al (2014) Endoscopic ultrasound in the diagnosis and staging of lung cancer Endosc Ultrasound, 3(4): p 205-12 62 Manhire A, Charig M, Clelland C et al (2003) Guidelines for radiologically guided lung biopsy Thorax58, pp 920-936 63 Andreassian B New techniques in thoracic surgery I (1995) Presse Med, 24(23): p 1078-83 64 Chabowski M, Szymanska-Chabowska A, Skotarczak J et al (2015).The role of mediastinoscopy in the diagnosis of thoracic disease: one-year single center experience Adv Exp Med Biol, 852: p 1-4 65 Andreassian B (1995) New techniques in thoracic surgery II Presse Med, 24(24): p 1127-32 66 Travis WD, Brambilla E, Burke AP, Marx A and Nicholson AG (2015) WHO Classification of Tumours of the Lung, Pleura, Thymus and Heart International Agency for Research on Cancer, Lyon; p 12-122 67 Travis WD, Brambilla E, Nicholson AG et al (2015) The 2015 World Health Organization Classification of Lung Tumors: Impact of Genetic, Clinical and Radiologic Advances Since the 2004 Classification J Thorac Oncol, 10(9): p 1243-60 68 Tang Y, He Z, Zhu Q et al (2014 ) The 2011 IASLC/ATS/ERS pulmonary adenocarcinoma classification: a landmark in personalized medicine for lung cancer management J Thorac Dis, 6(Suppl 5), pp S589-96 69 Schnabel PA and K Junker (2015) Pulmonary neuroendocrine tumors in the new WHO 2015 classification: Start of breaking new grounds? Pathologe, 36(3): p 283-92 70 Sobol RE, Astarita RW, Hofeditz C et al (1987 ) Epidermal growth factor receptor expression in human lung carcinomas defined by a monoclonal antibody J Natl Cancer Inst, 79(3), pp 403-7 71 Urata Y, Katakami N, Morita S et al (2016) Randomized Phase III Study Comparing Gefitinib With Erlotinib in Patients With Previously Treated Advanced Lung Adenocarcinoma: WJOG 5108L J Clin Oncol, 34(27): p 3248-57 72 Biernacka A, Tsongalis PD, Peterson JD et al (2016) The potential utility of re-mining results of somatic mutation testing: KRAS status in lung adenocarcinoma Cancer Genet 209(5): p 195-8 73 Castellanos EH, Horn L (2016) Re-Evaluating Progression in an Era of Progress: A Review of First- and Second-Line Treatment Options in Anaplastic Lymphoma Kinase-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Oncologist 21(6): p 755-61 74 Shaw AT, Yeap BY, Mino-Kenudson M, et al (2009) Clinical features and outcome of patients with non-small-cell lung cancer who harbor EML4- ALK J Clin Oncol 27:4247-4253 75 Wong DW, Leung EL, So KK, et al (2009) The EML4-ALK fusion gene is involved in various histologic types of lung cancers from nonsmokers with wild-type EGFR and KRAS Cancer, 115(8): p 1723-33 76 Ali G, Proietti A, Pelliccioni S, et al (2014) ALK rearrangement in a large series of consecutive non-small cell lung cancers: comparison between a new immunohistochemical approach and fluorescence in situ hybridization for the screening of patients eligible for crizotinib treatment Arch Pathol Lab Med, 138(11): p 1449-58 77 Sanchez-Torres JM, Viteri S, Molina MA et al (2013) BRAF mutant non-small cell lung cancer and treatment with BRAF inhibitors Transl Lung Cancer Res, 2(3), pp 244-50 78 Melosky B, Chu Q, Juergens R et al (2016) Pointed Progress in SecondLine Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer: The Rapidly Evolving Field of Checkpoint Inhibition J Clin Oncol, 34(14): p 1676-88 79 Kerr KM, Tsao MS, Nicholson AG et al (2015) Programmed DeathLigand Immunohistochemistry in Lung Cancer: In what state is this art? J Thorac Oncol, 10(7): p 985-9 80 Kerr KM and MC Nicolson (2016) Non-Small Cell Lung Cancer PDL1 and the Pathologist Arch Pathol Lab Med, 140(3): p 249-54 81 Mazieres J, Zalcman G, Crino L, et al (2015) Crizotinib therapy for advanced lung adenocarcinoma and a ROS1 rearrangement: Results from the EUROS1 cohort J Clin Oncol 33:992-999 82 Bergethon K, Shaw AT, Ou SH, et al (2012) ROS1 rearrangements define a unique molecular class of lung cancers J Clin Oncol 30:863-870 83 Kim HR, Lim SM, Kim HJ, et al (2013) The frequency and impact of ROS1 rearrangement on clinical outcomes in never smokers with lung adenocarcinoma Ann Oncol 24:2364-2370 84 Kazandjian D, Blumenthal GM, Luo L, et al (2016) Benefit-risk summary of crizotinib for the treatment of patients with ROS1 alteration-positive, metastatic non-small cell lung cancer Oncologist 21:974-980 85 Bubendorf L, Buttner R, Al-Dayel F, et al (2016) Testing for ROS1 in non- small cell lung cancer: a review with recommendations Virchows Arch 469:489-503 86 Davies KD, Le AT, Theodoro MF et al (2012) Identifying and targeting ROS1 gene fusions in non-small cell lung cancer Clin Cancer Res 18:4570-4579 87 Mountain Clifton F (1985) A new international staging system for lung cancer Chest, 89, pp 225-231s; 5223-35 88 Greene FL, Page DL, Fleming ID et al(2002) AJCC Cancer Staging Manual 6th ed Springer, New York; 89 UICC International Union Against Cancer (2002) TNM Classification of Malignant Disease 6th ed Wiley-Liss, New York; 90 Goldstraw P, Crowley J, Chansky K et al (2007) The IASLC Lung Cancer Staging Project: proposals for the revision of the TNM stage groupings in the forthcoming (seventh) edition of the TNM Classification of malignant tumours J Thorac Oncol, 2(8): p 706-14 91 Mirsadraee S, Oswal D, Alizadeh Y et al (2012) The 7th lung cancer TNM classification and staging system: Review of the changes and implications World J Radiol, 4(4): p 128-34 92 Goldstraw P (2009) The 7th Edition of TNM in Lung Cancer: what now? J Thorac Oncol, 4(6): p 671-3 93 Berzinec P, Zuffova H, Letkovicova M et al (1996) Serum tumor marker CYFRA 21-1 in the diagnostics of squamous cell lung cancer-comparison with CEA Neoplasma, 43(3), pp 159-61 94 Niklinski J, Furman M, Laudanski J et al (1992) Prognostic value of pretreatment CEA, SCC-Ag and CA 19-9 levels in sera of patients with non-small cell lung cancer Eur J Cancer Prev, 1(6): p 401-6 95 Masuoka T, Matueda Y, Ookawa H et al (1985) The measurement of SCC antigen in squamous cell carcinoma of the lun Gan No Rinsho, 31(8): p 914-8 96 Perrault LP, J Gregoire and A Page (1993) Video-assisted thoracoscopy and thoracic surgery: the first 50 patients Ann Chir, 47(9): p 838-43 97 Lewis RJ, Caccavale RJ, Sisler GE et al (1992) Video-assisted thoracic surgical resection of malignant lung tumors J Thorac Cardiovasc Surg, 104(6): p 1679-85; discussion 1685-7 98 Van Rens MT, de la Rivière AB, Elbers HR et al (2000) Prognostic assessment of 2,361 patients who underwent pulmonary resection for non-small cell lung cancer, stage I, II, and IIIA Chest, 117(2): p 374-9 99 Jeannin G, Merle P, Janicot H et al (2015) Combined treatment modalities in Pancoast tumor: results of a monocentric retrospective study Chin Clin Oncol, 4(4): p 39 100 Kawano D, Okamoto T, Fujishita T et al(2015) Surgical results of resectable small cell lung cancer Thorac Cancer, 6(2): p 141-5 101 Veronesi G, Scanagatta P, Leo F et al (2007) Adjuvant surgery after carboplatin and VP16 in resectable small cell lung cancer J Thorac Oncol, 2(2): p 131-4 102 Ma Q, Liu D, Guo Y et al (2010) Surgical therapeutic strategy for nonsmall cell lung cancer with mediastinal lymph node metastasis (N2) Zhongguo Fei Ai Za Zhi, 13(4): p 342-8 103 Ashworth AB, Senan S, Palma DA et al (2014) An individual patient data metaanalysis of outcomes and prognostic factors after treatment of oligometastatic non-small-cell lung cancer Clin Lung Cancer, 15(5): p 346-55 104 Higuchi M., Yadinuma H, Yonechi A et al (2014) Long-term outcomes after video-assisted thoracic surgery (VATS) lobectomy versus lobectomy via open thoracotomy for clinical stage IA non-small cell lung cancer J Cardiothorac Surg, 9: p 88 105 Nakano T, Endo S, Endo T et al (2015) Surgical Outcome of VideoAssisted Thoracoscopic Surgery vs Thoracotomy for Primary Lung Cancer >5 cm in Diameter Ann Thorac Cardiovasc Surg, 21(5): p 428-34 106 Lee BE, Shapiro M, Rutledege JR et al (2015) Nodal Upstaging in Robotic and Video Assisted Thoracic Surgery Lobectomy for Clinical N0 Lung Cancer Ann Thorac Surg, 100(1): p 229-33; discussion 233-4 107 Kong KM, Ritter T, Quint DJ et al (2011) Consideration of dose limited for organs at risk of thoracic radiotheraphy atlas for lung, proximal, bronchial tree, esophagus, spinal cord, ribs and brachial plexus Int J Radiat Oncol Biol Phys 81(5): 1442-57 108 Rodrigues G, Videtic GM, Sur R et al (2011) Palliative thoracic radiotherapy in lung cancer: An American Society for Radiation Oncology evidence-based clinical practice guideline Pract Radiat Oncol, 1(2): p 60-71 109 Crabtree TD, Denlinger CE, Meyers BF et al (2010) Stereotactic body radiation therapy versus surgical resection for stage I non-small cell lung cancer J Thorac Cardiovasc Surg, 140(2): p 377-86 110 Haraf DJ, Devine S, Ihde DC et al (1992) The evolving role of systemic therapy in carcinoma of the lung Semin Oncol, 19(4 Suppl 11): p 72-87 111 McGinn CJ and TJ Kinsella (1991) Combined modality therapy Curr Opin Oncol, 3(6): p 1049-54 112 Salazar OM, Slawson RG, Poussin-Rosillo H et al (1986) A prospective randomized trial comparing once-a-week vs daily radiation therapy for locally-advanced, non-metastatic, lung cancer: a preliminary report Int J Radiat Oncol Biol Phys, 12(5): p 779-87 113 Perez CA, Stenley K, Rubin P et al (1980) A prospective randomized study of various irradiation doses and fractionation schedules in the treatment of inoperable non-oat cell carcinoma of the lung: Preliminary report by the Radiation Therapy Oncology Group Cancer 45: 2744-2753 114 Armstrong JG and BD Minsky (1989) Radiation therapy for medically inoperable stage I and II non-small cell lung cancer Cancer Treat Rev, 16(4): p 247-55 115 Splinter TA, van Schil PE, Kramer GW et al (2000) Randomized trial of surgery versus radiotherapy in patients with stage IIIA (N2) non smallcell lung cancer after a response to induction chemotherapy EORTC 08941 Clin Lung Cancer, 2(1): p 69-72; discussion 73 116 Albain KS, Crowley JJ, Turrisi AT et al (2002) Concurrent cisplatin, etoposide, and chest radiotherapy in pathologic stage IIIB non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group phase II study, SWOG 9019 J Clin Oncol, 20(16): p 3454-60 117 Cross CK., Berman S, Buswell L et al (2004) Prospective study of palliative hypofractionated radiotherapy (8.5 Gy x 2) for patients with symptomatic non-small-cell lung cancer Int J Radiat Oncol Biol Phys, 58(4): p 1098-105 118 A Medical Research Council (MRC) (1992) randomised trial of palliative radiotherapy with two fractions or a single fraction in patients with inoperable non-small-cell lung cancer (NSCLC) and poor performance status Medical Research Council Lung Cancer Working Party Br J Cancer, 65(6): p 934-41 119 Lutz S, Beck L, Chang E, et al (2011) Palliative radiotherapy for bone metastases: an ASTRO evidence-based guideline Int J Radiat Oncol Biol Phys, 79(4): p 965-76 120 Bradley JD, Bae K, Graham MV et al (2010) Primary analysis of the phase II component of a phase I/II dose intensification study using three-dimensional conformal radiation therapy and concurrent chemotherapy for patients with inoperable non-small-cell lung cancer: RTOG 0117 J Clin Oncol, 28(14): p 2475-80 121 Chun SG, Hu C, Choy H, et al (2016) Impact of intensity-modulated radiation therapy technique for locally advanced non-small cell lung cancer: a secondary analysis of the NRG Oncology RTOG 0617 randomized clinical trial J Clin Oncol, October Epub 44(3):216-24 122 Onimaru R, Shirato H, Shimizu S et al (2003) Tolerance of organs at risk in small-volume, hypofractionated, image-guided radiotherapy for primary and metastatic lung cancers Int J Radiat Oncol Biol Phys, 56(1): p 126-35 123 Grau C, Olsen DR, Overgaard J et al (2010) Biology-guided adaptive radiation therapy - presence or future? Acta Oncol, 49(7): p 884-7 124 Chin Snyder K, Kim J, Reding A et al (2016) Development and evaluation of a clinical model for lung cancer patients using stereotactic body radiotherapy (SBRT) within a knowledge-based algorithm for treatment planning J Appl Clin Med Phys, 17(6): p 263-275 125 Remick JS, Schonewolf C, Gabriel P et al (2017) First Clinical Report of Proton Beam Therapy for Postoperative Radiotherapy for Non-SmallCell Lung Cancer Clin Lung Cancer, 18(4): p 364-371 126 Gazit I, Har-Nof S, Cohen ZR et al (2015) Radiosurgery for brain metastases and cerebral edema J Clin Neurosci, 22(3): p 535-8 127 Rozencweig M, von Hoff DD, Slavik M et al (1977) Cisdiamminedichloroplatinum (II) A new anticancer drug Ann Intern Med, 86(6): p 803-12 128 Baudach A, Berndt H, Gutz HJ et al (1966) Cyclophosphamide therapy of bronchial carcinoma Med Klin, 61(15): p 586-92 129 Marquet P, Lachatre G, Debord J et al (1992) Pharmacokinetics of vinorelbine in man Eur J Clin Pharmacol, 42(5): p 545-7 130 Vitale FV, Malaponte E, Cali S et al (2013) Is there still a role for mitomycin-based combination chemotherapy in treating patients with nonsmall cell lung cancer? A single institution experience J Oncol Pharm Pract, 19(3): p 202-7 131 Giaccone G, Splinter TA, Kirpatrick A et al (1992) The European Organization for Research and Treatment of Cancer experience with teniposide: preliminary results of a randomized study in non-small cell lung cancer Semin Oncol, 19(2 Suppl 6): p 98-102 132 Kelly K (1999) The role of single-agent gemcitabine in the treatment of non-small-cell lung cancer Ann Oncol, 10 Suppl 5: p S53-6 133 Robert J and L Rivory (1998) Pharmacology of irinotecan Drugs Today (Barc), 34(9): p 777-803 134 Rowinsky EK., Onetto N, Canetta RM et al (1992) Taxol: the first of the taxanes, an important new class of antitumor agents Semin Oncol, 19(6): p 646-62 135 Hao TT, Xie YM, Liao X et al (2015) Systematic review and Metaanalysis of Shenqi Fuzheng injection combined with first-line chemotherapy for non-small cell lung cancer Zhongguo Zhong Yao Za Zhi, 40(20): p 4094-107 136 Pisters KM, Vallieres E, Crowley JJ et al (2010) Surgery with or without preoperative paclitaxel and carboplatin in early-stage non-smallcell lung cancer: Southwest Oncology Group Trial S9900, an intergroup, randomized, phase III trial J Clin Oncol, 28(11): p 1843-9 137 Chao Lv, Yuanyuan Ma, Nan Wu et al (2013) A retrospective study: platinum-based induction chemotherapy combined with gemcitabine or paclitaxel for stage IIB-IIIA central non-small-cell lung cancer World J Surg Oncol, 10 1186/1487-7819 ; 11-76 138 Strauss GM, Herndon JE 2nd, Maddaus MA et al (2008) Adjuvant paclitaxel plus carboplatin compared with observation in stage IB nonsmall-cell lung cancer: CALGB 9633 with the Cancer and Leukemia Group B, Radiation Therapy Oncology Group, and North Central Cancer Treatment Group Study Groups J Clin Oncol, 26(31): p 5043-51 139 Martins RG, Dienstmann R, de Biasi P et al (2007) Phase II trial of neoadjuvant chemotherapy using alternating doublets in non-small-cell lung cancer Clin Lung Cancer, 8(4): p 257-63 140 Bradley JD, Paulus R, Komaki R et al (2015) Standard-dose versus high-dose conformal radiotherapy with concurrent and consolidation carboplatin plus paclitaxel with or without cetuximab for patients with stage IIIA or IIIB non-small-cell lung cancer (RTOG 0617): a randomised, two-by-two factorial phase study Lancet Oncol, 16(2): p 187-99 141 Rusch VW, Giroux DJ, Kraut MJ et al (2007) Induction chemoradiation and surgical resection for superior sulcus non-small-cell lung carcinomas: long-term results of Southwest Oncology Group Trial 9416 (Intergroup Trial 0160) J Clin Oncol, 25(3): p 313-8 142 Masters GA, Temin S, Azzoli CG, et al (2015) Systemic Therapy for Stage IV Non-Small-Cell Lung Cancer: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update J Clin Oncol 33:3488-3515 143 Demmy TL, Gu L, Burkhalter JE, et al (2012) Optimal management of malignant pleural effusions (results of CALGB 30102) J Natl Compr Canc Netw 10:975-982 144 Reck, M and U Gatzemeier (2004) Chemotherapy in stage-IV NSCLC Lung Cancer, 45 Suppl 2: p S217-22 145 Adjei AA (2004).Pemetrexed (ALIMTA), a novel multitargeted antineoplastic agent Clin Cancer Res, 10(12 Pt 2): p 4276s-4280s 146 Zornosa C, Vandergrift JL, Kalemkerian GP, et al (2012) First-line systemic therapy practice patterns and concordance with NCCN guidelines for patients diagnosed with metastatic NSCLC treated at NCCN institutions J Natl Compr Canc Netw,10:847-856 147 Scagliotti GV, Parikh P, von Pawel J, et al (2008) Phase III study comparing cisplatin plus gemcitabine with cisplatin plus pemetrexed in chemotherapy-naive patients with advanced-stage NSCLC J Clin Oncol 26:3543-3551 148 Ciuleanu T, Brodowicz T, Zielinski C et al (2009) Maintenance pemetrexed plus best supportive care versus placebo plus best supportive care for non-small-cell lung cancer: a randomised, doubleblind, phase study Lancet, 374(9699): p 1432-40 149 Wu YL, Saijo N, Thongprasert S et al (2017) Efficacy according to blind independent central review: Post-hoc analyses from the phase III, randomized, multicenter, IPASS study of first-line gefitinib versus carboplatin/paclitaxel in Asian patients with EGFR mutation-positive advanced NSCLC Lung Cancer, 104: p 119-125 150 Park K, Tan EH, Óbyrne K et al (2016) Afatinib versus gefitinib as first-line treatment of patients with EGFR mutation-positive non-smallcell lung cancer (LUX-Lung 7): a phase 2B, open-label, randomised controlled trial Lancet Oncol, 17(5): p 577-89 151 Janne PA, Yang JC, Kim DW, et al (2015) AZD9291 in EGFR inhibitorresistant non-small-cell lung cancer N Engl J Med, 372:1689-1699 152 Yang JC, Ahn M, Ramalingam SS, et al (2015) AZD9291 in pre-treated T790M positive advanced NSCLC: AURA study Phase II extension cohort abstract Presented at the 16th World Conference on Lung Cancer; 6-9 September Denver, CO Abstract 943 153 Kazandjian D, Blumenthal GM, Chen HY, et al (2014) FDA approval summary: crizotinib for the treatment of metastatic non-small cell lung cancer with anaplastic lymphoma kinase rearrangements Oncologist, 19:e5-11 154 Crino L, Kim D, Riely GJ, et al (2011) Initial phase II results with crizotinib in advanced ALK-positive non-small cell lung cancer (NSCLC): PROFILE 1005 [abstract] J Clin Oncol, 29 (Suppl 15):Abstract 7514 155 Solomon BJ, Mok T, Kim DW, et al (2014) First-line crizotinib versus chemotherapy in ALK-positive lung cancer N Engl J Med, 371:2167-2177 156 Khozin S, Blumenthal GM, Zhang L et al (2015) FDA approval: ceritinib for the treatment of metastatic anaplastic lymphoma kinasepositive non-small cell lung cancer Clin Cancer Res, 21(11): p 2436-9 157 Larkins E, Blumenthal GM, Chen H et al (2016) FDA Approval: Alectinib for the Treatment of Metastatic, ALK-Positive Non-Small Cell Lung Cancer Following Crizotinib Clin Cancer Res, 22(21): p 5171-5176 158 Sandler A, Gray R, Perry MC et al (2006) Paclitaxel-carboplatin alone or with bevacizumab for non-small-cell lung cancer N Engl J Med, 355(24): p 2542-50 159 Cohen MH, Gootenberg J, Keegan P et al (2007) FDA drug approval summary: bevacizumab (Avastin) plus Carboplatin and Paclitaxel as first-line treatment of advanced/metastatic recurrent nonsquamous nonsmall cell lung cancer Oncologist, 12(6): p 713-8 160 Rizvi NA, Mazières J, Planchard D et al (2015) Activity and safety of nivolumab, an antiPD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial Lancet Oncol, 16: 257–265 161 Rizvi NA, Mazières J, Planchard D et al (2015) Activity and safety of nivolumab, an antiPD-1 immune checkpoint inhibitor, for patients with advanced, refractory squamous non-small-cell lung cancer (CheckMate 063): a phase 2, single-arm trial Lancet Oncol,16: 257–265 162 Borghaei H, Paz-Ares L, Horn L et al (2015) Nivolumab versus docetaxel in advanced nonsquamous non-small-cell lung cancer N Engl J Med, 373: 1627–1639 163 Phillips T, Simmons P, Inzunza HD et al (2015) Development of an automated PD-L1 immunohistochemistry (IHC) assay for non-small cell lung cancer Appl Immunohistochem Mol Morphol, 23(8): p 541-9 164 Kazandjian D, Suzman DL, Blumenthal G et al (2016) FDA Approval Summary: Nivolumab for the Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer With Progression On or After Platinum-Based Chemotherapy Oncologist, 21(5): p 634-42 165 Herbst RS, Baas P, Kim DW et al (2016) Pembrolizumab versus docetaxel for previously treated, PD-L1-positive, advanced non-smallcell lung cancer (KEYNOTE-010): a randomised controlled trial Lancet, 387: 1540–1550 166 Reck M, Rodríguez-Abreu D, Robinson AG et al (2016) Pembrolizumab versus Chemotherapy for PD-L1-Positive Non-SmallCell Lung Cancer N Engl J Med, 375(19): p 1823-1833 167 Garon EB, Ciuleanu TE, Arrieta O et al (2014) Ramucirumab plus docetaxel versus placebo plus docetaxel for second-line treatment of stage IV non-small-cell lung cancer after disease progression on platinum-based therapy (REVEL): a multicentre, randomised phase trial Lancet, 384(9944): p 665-73 double-blind, 168 Larkins E, Scepura B, Blumenthal GM et al (2015) US Food and Drug Administration Approval Summary: Ramucirumab for the Treatment of Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer Following Disease Progression On or After Platinum-Based Chemotherapy Oncologist, 20(11): p 1320-5 169 Rittmeyer A, Barlesi F, Waterkamp D et al (2017) Atezolizumab versus docetaxel in patients with previously treated non-small-cell lung cancer (OAK): a phase 3, open-label, multicentre randomised controlled trial Lancet, 389(10066): p 255-265 ... gồm từ đầu đến giới hạn khung chậu Trong chụp xạ hình xương chụp tồn khung xương Đối với di gan, PET có giá trị so với chẩn đốn hình ảnh kinh điển khả phân biệt tổn thư ng không rõ gan Trong nghiên. .. Phẫu thuật ung thư phổi nguyên phát thứ hai ung thư phổi di 43 2.1.4 Các biến chứng PT ung thư phổi 44 2.1.5 Tiến phẫu thuật ung thư phổi 44 2.2 Điều trị xạ trị ung thư phổi ... chống ung thư) UTBM Ung thư biểu mô UTP Ung thư phổi UTPKTBN Ung thư phổi không tế bào nhỏ WHO World Health Organization (Tổ chức y tế giới) XT Xạ trị MỤC LỤC I ĐẶT VẤN ĐỀ II CHẨN ĐOÁN