BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐỖ THỊ HẠNH KIỂU HÌNH HEN PHẾ QUẢN Ở TRẺ EM CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI -2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐỖ THỊ HẠNH KIỂU HÌNH HEN PHẾ QUẢN Ở TRẺ EM Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy Cho đề tài: Nghiên cứu giá trị nồng độ oxit nitric khí thở chẩn đoán kiểm soát hen trẻ tuổi Bệnh Viện Nhi Trung ương Chuyên ngành : Nhi khoa Mã số : 62720135 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI -2018 CÁC CHỮ VIẾT TẮT AERD : Bệnh lý hô hấp nặng lên liên quan đến Aspirin (Aspirin exacerbated respiratory disease) AHI : Tăng phản ứng đường thở ( Airway hyperresponsiveness) AI : Viêm đường thở (Airway inflammation) AIA : Hen liên quan đến sử dụng aspirin (Aspirin-intolerant asthma) COX-1 : (Cyclooxygenase-1) COX-2 : (Cyclooxygenase-2) Cys-LTs : (cysteinyl leukotrienes) EA : Hen tăng bạch cầu toan (Eosinophil asthma) EIB : Hen gắng sức EVW : Khò khè virus đợt (Episodic viral wheeze) FEV1 : Thể tích thở tối đa giây (forced expiratory volume in one second): FRC : Dung tích cặn chức năng(function residual capacity) GINA : Hội hen toàn cầu (Global initiative for asthma) HPQ : hen phế quản IgE : (immunoglobulin E) IL : (interleukin) MTW : Khò khè nhiều yếu tố khởi phát (Multiple trigger wheeze) NEA : Hen không tăng bạch cầu toan (Non-Eosinophil asthma): SARP : Chương trình nghiên cứu hen phế quản nặng (Servere asthma reseach program) TAP : The French Trousseau Asthma Program Th2 : (T helper 2) SABA : (Short acting beta agonist) MỤC LỤC A ĐẶT VẤN ĐỀ B NỘI DUNG I Một số định nghĩa II Cơ chế sinh bệnh học bệnh hen phế quản .2 2.1 Viêm đường thở .2 2.2 Hen tăng bạch cầu toan 2.3 Hen không tăng bạch cầu toan .4 2.4 Tăng phản ứng đường thở 2.5 Sự thay đổi trơn phế quản 2.6 Sự tắc nghẽn đường thở 2.7 Sự tái tạo lại cấu trúc đường thở III Phân loại kiểu hình bệnh hen phế quản 3.1 Phân loại kiểu hình hen 3.1.1 Dựa vào yếu tố gây khởi phát hen cấp .9 3.1.2 Dựa vào triệu chứng lâm sàng 11 3.1.3 Dựa vào marker viêm đường thở 13 3.2 Phân loại kiểu hình hen theo GINA 2017 14 3.3 Một số nghiên cứu kiểu hình hen 15 3.3.1 Kiểu hình hen trẻ nhỏ 15 3.3.2 Kiểu hình hen trẻ em tuổi 18 IV Vai trò phân loại kiểu hình hen điều trị hen phế quản .29 4.1 Đáp ứng điều trị kiểu hình hen 29 4.2 Đáp ứng với corticoid hít 30 4.3 Đáp ứng với antibiotics/antioxidants 30 4.4 Đáp ứng với điều trị đích 30 KẾT LUẬN 31 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC BẢNG Hình 1: Biểu đồ phân loại kiểu hình hen dựa vào chức hô hấp, triệu chứng lâm sàng, số đợt nặng kịch phát .15 Hình 2: Sáu kiểu hình khò khè 6265 trẻ nhỏ thời điểm nghiên cứu từ sau sinh đến 81 tháng tuổi nghiên cứu ALSPAC 17 Hình 3: Kiểu hình hen theo The European Task Force 18 Hình 4: Kiểu hình hen trẻ em tuổi Bệnh viện Nhi trung ương 20 Hình 5: Phân loại kiểu hình hen theo chế sinh lý bệnh học .21 Hình 6: Đáp ứng miễn dịch type 22 Hình 7: Đáp ứng miễn dịch không type .23 A ĐẶT VẤN ĐỀ Hen phế quản (HPQ) bệnh lý không đồng với biểu lâm sàng đa dạng, bệnh có triệu chứng từ mức độ nhẹ đến nặng Tỷ lệ mắc bệnh hen thay đổi từ 1-18% tùy theo quốc gia khác [1] Ở nước phát triển tỷ lệ mắc bệnh chiếm 5-10%, xem gánh nặng kinh tế xã hội [2] Hen bệnh lý viêm đường hô hấp phổ biến trẻ em, tương tác vật chủ môi trường góp phần tạo nên tiến triển bệnh hen Khái niệm kiểu hình hen bắt đầu quan tâm từ đầu năm 1990, từ số lượng xuất 10 báo năm tăng lên khoảng 300 báo vào năm 2013 [3] Ngày nay, với phát triển sinh học phân tử, nhà khoa học tìm chế sinh bệnh sinh HPQ với vai trò ưu tế bào Th2, từ có bước tiến việc chẩn đoán điều trị bệnh hen, giúp cho bệnh nhân hen cải thiện triệu chứng, nâng cao chất lượng sống Từ khái niệm hen phế quản chia thành hai thể đơn hen nội sinh (intrinsic) hay gọi hen khơng dị ứng hen ngoại sinh (extrinsic) hay gọi hen dị ứng, nhà khoa học phân loại hen theo kiểu hình lâm sàng (phenotype) theo kiểu hình sinh lý bệnh (endotype) [4],[5] Phân loại hen theo kiểu hình lâm sàng dựa vào biểu lâm sàng tuổi khởi phát bệnh, giới, mức độ nặng bệnh, đáp ứng điều trị… Phân loại hen theo sinh lý bệnh học phân loại dựa chế sinh lý bệnh hen [6] Cách phân kiểu hình hen giúp cá thể hóa cá thể hen, từ có chiến lược điều trị cụ thể tiên đoán tiến triển bệnh hen B NỘI DUNG I Một số định nghĩa  Hen phế quản theo GINA 2017 [1]: Hen phế quản bệnh lý khơng đồng nhất, đặc trưng tình trạng viêm mạn tính đường thở Bệnh nhân có tiền sử khò khè, khó thở, nặng ngực, ho thay đổi theo thời gian cường độ với giới hạn dòng khí thở  Kiểu hình hen (Phenotype): kết tương tác kiểu gen môi trường Khái niệm kiểu hình hen mơ tả đặc điểm lâm sàng bệnh mà không liên quan đến chế sinh bệnh học hen  Kiểu hình sinh bệnh học HPQ (Endotype): kết hợp chế sinh bệnh học với nhóm kiểu hình khác Mơ tả nhóm bệnh thơng qua việc xác định chế sinh bệnh học khác nhau, với vai trò tế bào tham gia vào đáp ứng viêm Xác định endotype dựa vào đặc điểm lâm sàng, chất điểm sinh học, chức hô hấp, gen, đặc điểm mô bệnh học đáp ứng điều trị Mỗi endotype dựa từ năm đến bẩy đặc tính khác [7] II Cơ chế sinh bệnh học bệnh hen phế quản Hen bệnh lý viêm phức hợp phổi đặc trưng tình trạng viêm thay đổi cấu trúc, tăng phản ứng đường thở, tắc nghẽn lưu thơng khí II.1 Viêm đường thở Viêm đường thở biểu hen dị ứng không dị ứng, tất mức độ hen [10] Câu hỏi đặt cá thể hen mức độ nặng khác có tình trạng viêm giống hay không Ở người lớn hen phế quản, viêm đường thở mô tả tập trung bất thường bạch cầu toan, bạch cầu đa nhân, lympho bào, tế bào mast, bạch cầu ưa bazơ, đại thực bào, tế bào đuôi gai, nguyên bào sợi thành phế quản Các kiểu hình khác xác định có mặt hay vắng mặt bạch cầu toan bạch cầu đa nhân trung tính Đặc điểm viêm đường thở khác hen kịch phát hen dai dẳng Các yếu tố khởi phát hen khác gây đáp ứng viêm đường thở khác nhau, tác nhân dị ứng gây đáp ứng viêm tăng bạch cầu toan, nhiễm virus gây đáp ứng viêm kết hợp tăng bạch cầu toan bạch cầu đa nhân trung tính Các nghiên cứu mơ bệnh học phân loại có hai loại viêm đường thở bệnh hen phế quản tăng bạch cầu toan đờm (hen tăng bạch cầu toan) không tăng bạch cầu toan đờm (hen không tăng bạch cầu toan) II.2 Hen tăng bạch cầu toan (EA) Bạch cầu toan bạch cầu hạt có nhân, hạt bào tương chuyển sang màu đỏ cam nhuộm eosin, chúng sinh từ tủy xương Sự hoạt động bạch cầu toan bị ảnh hưởng cytokin, mà cytokine giải phóng từ lympho bào T hoạt động IL-5, làm hoạt hóa kéo dài sống bạch cầu toan Bạch cầu toan tế bào viêm đặc trưng viêm đường thở bệnh HPQ, tiết cytokin tiền viêm khác chất trung gian đóng vai trò quan trọng tiến triển q trình viêm Đó protein hạt bản, số protein có tính chất hoạt động giống enzym Bạch cầu toan tạo chemokine, cytokin, fibrogen, leucotrienes, yếu tố tăng trưởng, chất trung gian lipid [cystein, LTC(4)/D(4)/E(4)] đóng vai trò chế bệnh học hen tình trạng viêm dị ứng khác Các nghiên cứu thực nghiệm chứng minh bạch cầu toan kích thích giải phóng chất trung gian gây viêm làm co thắt trơn đường thở, tăng phản ứng phế quản, phá hủy biểu mô phế quản, tắc nghẽn lưu thông khí Người ta tìm thấy chứng có mặt bạch cầu toan máu ngoại vi, đờm, dịch rửa phế quản, mô đường thở bệnh nhân hen Bạch cầu toan tăng đờm bệnh nhân hen dai dẳng đợt cấp hen trẻ em so với trẻ khỏe mạnh, trình tăng trì suốt thời gian đợt hen cấp giảm sau hai tuần trẻ ổn định Số lượng bạch cầu toan dịch rửa phế quản có ý nghĩa việc đánh giá tình trạng hen dị ứng trẻ em [11] Bạch cầu toan đường thở đóng vai trò quan trọng bệnh học hen Xác định số lượng bạch cầu toan đờm có ý nghĩa chẩn đoán hen, đánh giá mức độ nặng hen kiểm sốt hen II.3 Hen khơng tăng bạch cầu toan (NEA) Hen không tăng bạch cầu toan đặc trưng triệu chứng lâm sàng tăng phản ứng đường thở xảy không xuất bạch cầu toan đờm Theo Douwes cộng sự, có 50% trường hợp hen có tình trạng viêm đường thở tăng bạch cầu toan [12] NEA gặp tất mức độ hen Gibson cộng nghiên cứu viêm đường thở 56 người lớn hen dai dẳng, có 59% trường hợp viêm đường thở không tăng bạch cầu toan, có mặt bạch cầu trung tính đờm, tăng số lượng bạch cầu trung tính IL-8 bệnh nhân hen không tăng bạch cầu toan [11] Turner cộng thấy suốt đợt hen nặng, khoảng nửa bệnh nhân không tăng bạch cầu toan đờm Ở người lớn, NEA thường phối hợp với tăng bạch cầu trung tính phản ứng viêm cấp liên quan với số lượng cytokine IL-8, TNF-α đóng vai trò thâm nhiễm hoạt hóa bạch cầu trung tính đường thở Bệnh nhân hen nặng thấy tăng cao bạch cầu trung tính đờm mẫu sinh thiết phế quản Sự tập trung bạch cầu trung tính dịch rửa phế quản bệnh nhân hen nặng cao so với bệnh nhân hen nhẹ trung bình [13] Khoảng phần ba trẻ em hen nửa trẻ em 12 tháng khò khè có tỷ lệ bạch cầu trung tính cao 10% dịch rửa phế quản, dấu hiệu phản ánh triệu chứng nặng Những trẻ lớn hen mức độ nặng, đáp ứng với điều trị Corticoid có liên quan với tình trạng viêm khơng tăng bạch cầu toan, không thấy xuất bạch cầu toan đờm Ngày nay, chế hen không tăng bạch cầu toan chưa hiểu biết đầy đủ Các nghiên cứu gợi ý có thâm nhiễm tế bào mast trơn đường thở hay chế thần kinh giải thích phần chế tăng phản ứng đường thở hen phế quản không tăng bạch cầu toan Các tế bào xem có mặt NEA bao gồm bạch cầu trung tính đại thực bào Xét nghiệm đờm dựa có mặt hay vắng mặt bạch cầu toan, bạch cầu trung tính, đại thực bào cần thiết để xác định kiểu hình viêm đường thở khác trẻ em hen phế quản II.4 Tăng phản ứng đường thở (AHR) Tăng phản ứng đường thở chấp nhận đặc tính hen phế quản, AHR tiêu chuẩn chẩn đốn hen khơng phải tất bệnh nhân AHR bị hen Nghiên cứu 2363 trẻ em lứa tuổi học đường từ 8-11 tuổi Australia làm test khí dung với Histamin, có 6,7% trẻ AHR mà khơng có triệu chứng có chẩn đốn hen trước AHR biểu bệnh khác viêm mũi dị ứng, béo phì Có khoảng 5,6% trẻ em chẩn đốn hen khơng có biểu tăng phản ứng đường thở [14] Các nghiên cứu thấy có nhiều yếu tố góp phần làm tiến triển AHR trẻ em, địa dị ứng yếu tố AHR trẻ có khơng có tiền sử khò khè hay hen phế quản Sears mối quan hệ địa dị ứng AHR, đặc biệt trẻ nhậy cảm với mạt nhà (p