BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐỖ THỊ HẠNH CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN Ở TRẺ EM CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI -2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI ĐỖ THỊ HẠNH CẬP NHẬT ĐIỀU TRỊ HEN PHẾ QUẢN Ở TRẺ EM Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thị Diệu Thúy Cho đề tài: Nghiên cứu giá trị nồng độ oxit nitric khí thở chẩn đốn kiểm soát hen trẻ tuổi Bệnh Viện Nhi Trung ương Chuyên ngành : Nhi khoa Mã số : 62720135 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI -2018 CÁC CHỮ VIẾT TẮT DPI : Dạng hít bột khơ (dry powder inhaler) GINA : Hội hen toàn cầu (Global initiative for asthma): HFA : Hydrofluoroalkane propellant LABA : Thuốc giãn phế quản tác dụng kéo dài (Long-acting b2 receptor agonist) LAMA : Tác nhân kháng muscarinic tác dụng kéo dài (Long-acting antimuscarinic agents): LTRA : Kháng leukotriene (leukotriene receptor antagonist) PASS : Thang điểm PASS (Pediatric Asthma Severity Score) pMDI : Pressurized metered dose inhaler PRAM : Thang điểm PRAM (Preschool Respiratory Assessment Measure) SABA : Kháng b2 tác dụng ngắn (Short-acting b2 agonists): WHO : Tổ chức Y tế giới (World health organization) MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC HÌNH A ĐẶT VẤN ĐỀ Hen phế quản bệnh lý không đồng nhất, đặc trưng tình trạng viêm đường thở mạn tính, xác định tiền sử có triệu chứng hơ hấp khò khè, thở nhanh, đau tức ngực, ho thay đổi theo thời gian, cường độ hạn chế thông khí thở [1] Hen phế quản bệnh phổ biến ngày phát triển, có khoảng 300 triệu người mắc bệnh hen toàn cầu HPQ xem vấn đề sức khỏe nghiêm trọng bệnh ảnh hưởng đến tất nhóm tuổi, gia tăng tỷ lệ mắc nước phát triển, đặc biệt trẻ em [2] Theo Tổ chức Y tế giới (WHO), ước tính năm có khoảng 15 triệu người khơng có khả lao động 250 000 người tử vong bệnh hen Khoảng 500 000 bệnh nhân hen phải nhập viện điều trị năm, 34,6% bệnh nhân 18 tuổi Bệnh hen gây cho trẻ em độ tuổi học từ 5-17 tuổi phải nghỉ học 10 triệu ngày/năm tiêu phí 726,1 triệu USD/năm người chăm sóc trẻ phải nghỉ làm [3] Hậu việc bệnh nhân không điều trị hen dẫn đến tăng số lần đợt nặng kịch phát, biến đổi cấu trúc đường thở, giảm chức phổi Ở trẻ em làm giảm tốc độ tăng trưởng thể chất, ảnh hưởng đến tình trạng học tập trẻ, có nguy đe dọa tính mạng trẻ Do tình hình bệnh hen ngày gia tăng toàn giới, gây ghánh nặng kinh tế xã hội Năm 1993, tổ chức hen toàn cầu thành lập đặt tên GINA, tổ chức gồm nhiều cá nhân, quan y tế cung cấp thơng tin việc chăm sóc, điều trị bệnh nhân hen Đây nơi tập trung chuyên gia đầu ngành hen toàn giới nhằm đưa chiến lược chẩn đoán kiểm soát hen người lớn trẻ em Từ năm 2002, GINA liên tục cập nhật hàng năm chiến lược dự phòng kiểm sốt hen tồn cầu Tại Việt Nam, năm 2012 Bộ Y tế ban hành định: Hướng dẫn chẩn đoán điều trị hen trẻ em, hướng dẫn Bộ Y tế sửa đổi cập nhật vào tháng năm 2016 Ngày nay, vấn đề điều trị quản lý hen nhu cầu cấp thiết lâu dài bệnh nhân hen toàn giới Việt Nam Vì vậy, chúng tơi thực chuyên đề với mục tiêu: Cập nhật điều trị hen phế quản trẻ em B NỘI DUNG I Các thuốc điều trị hen Hen phế quản bệnh lý viêm mạn tính đường thở, có đợt cấp xuất yếu tố gây khởi phát hen Có hai nhóm thuốc sử dụng điều trị hen là: - Các thuốc làm giãn phế quản: thuốc cường β2 adrenergic, thuốc huỷ phó giao cảm, theophylin - Các thuốc chống viêm: corticoid, cromolyn natri Thuốc kháng leucotrien (montelukast, zafirlukast) làm giảm tác dụng co thắt phế quản gây viêm LTD I.1 Thuốc làm giãn phế quản I.1.1 Thuốc cường β2 adrenergic I.1.1.1 Cơ chế tác dụng Cơ trơn đường hô hấp có nhiều receptor β2, bị kích thích gây giãn trơn khí phế quản làm tăng cAMP tế bào Khi dùng dạng khí dung, thuốc cường β2 ức chế giải phóng histamin leucotrien khỏi dưỡng bào phổi, làm tăng chức phận hệ thống lơng mao, giảm tính thấm mao mạch phổi ức chế phospholipase A 2, tăng khả chống viêm corticoid khí dung Các thuốc cường β2 adrenergic chia làm loại: - Loại có tác dụng ngắn (short acting β agonist: SABA): salbutamol, terbutalin, fenoterol chủ yếu dùng để cắt hen; Dùng dạng hít, tác dụng sau - phút, kéo dài 3- - Loại có tác dụng dài (long acting β2 agonist: LABA): salmeterol, formoterol gắn vào receptor β2 mạnh salbutamol, tác dụng kéo dài khoảng 12 giờ, dùng phối hợp với corticoid để dự phòng dài hạn kiểm sốt hen Tác dụng khơng mong muốn thường gặp: đánh trống ngực, nhịp tim nhanh, run nhẹ (đặc biệt đầu ngón tay) Hiếm gặp: nhức đầu, ngủ, giãn mạch ngoại biên, loạn nhịp tim, hạ kali máu, tăng glucose acid béo tự máu, phản ứng mẫn Dùng đường khí dung gây co thắt phế quản Dùng nhiều lần có tượng quen thuốc nhanh số lượng receptor β2 phế quản giảm dần (cơ chế điều hòa giảm), bệnh nhân có xu hướng phải tăng liều 1.1.1.2 Các thuốc - Salbutamol: Cơn hen cấp: hít định liều lần 100 - 200 μg (1- xịt), tối đa - lần/ ngày Hoặc: tiêm bắp tiêm da lần 500 μg, nhắc lại sau cần Cơn hen cấp nặng kịch phát: dung dịch khí dung 2,5 – mg, tối đa lần/ ngày tiêm tĩnh mạch chậm 250 μg, dùng nhắc lại cần Phòng hen gắng sức: hít 100 - 200 μg (1- xịt) truớc vận động 15 – 30 phút, uống - mg trước vận động Dùng đường khí dung, nồng độ thuốc máu 1/10 - 1/50 so với liều uống - Terbutalin: Liều dùng: hen cấp: hít 250 - 500 μg (1- lần xịt), tối đa - lần/ ngày, tiêm da, tiêm bắp tĩnh mạch chậm 250 - 500 μg, tối đa lần/ ngày Bambuterol tiền chất terbutalin, ngày uống lần 10 - 20 mg trước ngủ - Salmeterol: Liều dùng: Bệnh hen: lần hít 50 - 100 μg (2- xịt), lần/ ngày Trẻ em tuổi: lần hít 50 μg (2 xịt), lần/ ngày I.1.2 Thuốc huỷ phó giao cảm I.1.2.1 Ipratropium bromid (Atrovent): Là dẫn xuất amin bậc 4, dùng đường hít Khi khí dung, khoảng 1% thuốc hấp thu, 90% bị nuốt vào đường tiêu hóa, khơng hấp thu, thải theo phân nên gây tác dụng khơng mong muốn tồn thân Tác dụng giãn phế quản ipratropium người bệnh hen thường chậm không mạnh thuốc cường β2 tác dụng ngắn (SABA), nên thường phối hợp sử dụng thuốc SABA không đủ mạnh có tác dụng phụ nặng Phối hợp ipratropium với SABA làm giãn phế quản mạnh hơn, cho phép giảm liều SABA nên hạn chế tác dụng phụ SABA Khí dung ipratropium có tác dụng tối đa sau 30 – 60 phút, thời gian tác dụng kéo dài - Tác dụng không mong muốn: khô miệng, buồn nơn, táo bón, đau đầu Liều dùng: hít định liều: lần 20 - 40 μg (1- xịt), 3-4 lần/ ngày I.1.2.2 Berodual (ipratropium bromid + fenoterol): Mỗi lần xịt có 20 μg ipratropium 50 μg fenoterol Liều thông thường - xịt/ lần, ngày lần I.1.2.3 Oxitropium có tác dụng tương tự ipratropium I.1.3 Theophylin dẫn xuất Theophylin base xanthin (cùng với cafein theobromin) có nhiều chè, cà phê, ca cao I.1.3.1 Cơ chế tác dụng tác dụng dược lý Do ức chế phosphodiesterase - enzym giáng hóa cAMP, theophylin làm tăng cAMP tế bào nên tác dụ ng tương tự thuốc cường adrenergic - Trên hô hấp: làm giãn phế quản, đồng thời kích thích trung tâm hô hấp hành não, làm tăng biên độ tần số hô hấp - Trên tim mạch: làm tăng biên độ, tần số lưu lượng tim, tăng sử dụng oxy tim tăng lưu lượng mạch vành - Trên thần kinh trung ương: tác dụng kích thích thần kinh trung ương cafein, làm dễ dàng cho hoạt động vỏ não, gây ngủ tác dụng lên hệ thống lưới kích thích - Làm giãn trơn đường mật niệu quản - Tác dụng lợi niệu theobromin - Theophylin chuyển hóa qua gan Nồng độ huyết tương, thời gian bán thải theophylin thay đổi đáng kể số tình trạng sinh lý bệnh lý (tăng suy tim, xơ gan, nhiễm virus, người cao tuổi) tương tác thuốc, giới hạn an toàn liều điều trị liều độc theophylin hẹp Tác dụng giãn phế quản theophylin khơng mạnh thuốc kích thích β2, nguy xuất tác dụng khơng mong muốn cao, theophylin khơng lựa chọn cắt hen Hiện nay, theophylin uống giải phóng nhanh dùng điều trị hen, chủ yếu dùng theophylin giải phóng chậm, trì đủ nồng độ thuốc máu 12 để điều trị dự phòng kiểm sốt hen đêm Trong hen nặng, theophylin dùng phối hợp với thuốc cường β2 corticoid để làm tăng tác dụng giãn phế quản, lại làm tăng tác dụng không mong muốn thuốc cường β2 (hạ kali máu) Theophylin dùng đường tiêm aminophylin, hỗn hợp theophylin ethylendiamin, tan nước gấp 20 lần so với theophylin đơn độc Trong điều trị hen nặng, tiêm tĩnh mạch aminophylin chậm (ít 20 phút) Tác dụng khơng mong muốn: thường gặp nhịp tim nhanh, tình trạng kích thích,bồn chồn, buồn nơn, nơn Ít gặp: kích ứng đường tiêu hóa, đau đầu, chóng mặt, ngủ, run, co giật, loạn nhịp tim, hạ huyết áp, phản ứng dị ứng Liều dùng: Viên theophylin giải phóng chậm (Theostat, Nuelin SA): lần uống 200 - 400 mg, cách 12 uống lần 10 Aminophylin: uống lần 100 - 300 mg, ngày - lần, sau bữa ăn Tiêm tĩnh mạch chậm 20 phút liều mg/ kg Magnesium sulfate Magnesium sulfate gây giãn phế quản ức chế kênh calci tế bào trơn đường thở [4] Magnesium sulfate có tác dụng cải thiện chức phổi sử dụng theo tiêu chuẩn bệnh nhân có FEV13% Những bệnh nhân sử dụng Duplimab kháng thể đơn dòng kháng đơn vị α receptor IL-4, có tác dụng ức chế IL-4 IL-13 Sau 6-9 tuần điều trị, nhóm sử dụng Duplimab 6% bệnh nhân có hen nặng so với nhóm chứng có 44% bệnh nhân hen nặng [32] Kháng IL-17: Các nghiên cứu tế bào đường thở bệnh nhân hen nặng, người ta thấy vai trò số lượng hoạt động bạch cầu trung tính đường thở Bệnh nhân hen tăng bạch cầu trung tính thường có FEV1 thấp nhu cầu sử dụng ICS liều cao [33], [34] SCH527123 phân tử nhỏ gắn với CXCR1 CXCR2 người lực cao, receptor cho gắn kết với IL-8, GROa ENA78 làm tăng thu hút bạch cầu trung tính SCH527123 ức chế hóa ứng động bạch cầu trung tính làm giảm q trình viêm Nair tiến hành nghiên cứu ngẫu nhiên mù đơi có đối chứng 22 bệnh nhân hen nặng có số lượng tế bào đờm 10x 10 (6)/g số lượng bạch cầu trung tính >40% sử dụng SCH527123 dùng đường uống hàng ngày 30 ngày bệnh nhân có giảm số lượng bạch cầu trung tính đờm, giảm số hen nặng cải thiện số điểm ACQ so với nhóm chứng, khơng thấy tác dụng phụ nhóm bệnh nhân sử dụng SCH527123 [35] Các tế bào Th-17 có vai trò làm tăng phản ứng đường thở hai nhóm bệnh nhân hen tăng bạch cầu toan tăng bạch cầu trung tính Các 38 nhóm Th-17 IL-17A IL-17E tác dụng lên tế bào trơn đường thở Tăng nồng độ IL-17A IL-17F phổi bệnh nhân hen có liên quan đến q trình viêm tăng bạch cầu trung tính mức độ nặng bệnh Brodalumab kháng thể đơn dòng G2 (IgG2) globulin miễn dịch kháng IL-17RA Thuốc có lực cao với IL-17RA người, ức chế hoạt động sinh học IL-17A, -17F, -17A/F Busse nghiên cứu 200 bệnh nhân hen dai dẳng sử dụng brodalumab thấy khơng hiệu so với nhóm chứng [36] 39 KẾT LUẬN Hen phế quản bệnh lý viêm mạn tính đường thở, nhiên diễn biến bệnh khác bệnh nhân phụ thuộc tương tác kiểu gen mơi trường Với kiểu hình lâm sàng đa dạng đòi hỏi thầy thuốc phải lựa chọn thuốc điều trị phù hợp với bệnh nhân Bệnh nhân hen cần thiết sử dụng thuốc điều trị hen liều lượng cách để đạt hiệu điều trị tối đa giảm nguy tác dụng phụ thuốc hen Bệnh nhân cần theo dõi đánh giá kiểm soát định kỳ để đánh giá mức độ hen, từ lựa chọn thuốc dự phòng hen tăng giảm bậc theo khuyến cáo GINA TÀI LIỆU THAM KHẢO GINA, 2017 GINA Report, Global Strategy for Asthma Management and Prevention 2017 GINA Global strategy for asthma management and prevention 2017 03/02/2018]; Available from: www.ginasthma.org Girish D Sharma, M., FCCP, FAAP Pediatric Asthma 2017 25/03/2018]; Available from: www://http.emedicine.medscape.com/article/1000997-overview Urso, D.L., Treatment for acute asthma in the Emergency Department: practical aspects Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2010 14(3): p 209-14 Silverman, R.A., et al., IV magnesium sulfate in the treatment of acute severe asthma: a multicenter randomized controlled trial Chest, 2002 122(2): p 489-97 Powell, C., Dwan, K., Milan, S.J., Beasley, R., Hughes, R., KnoppSihota, J.A., Rowe, B.H.,, Inhaled magnesium sulfate in the treatment of acute asthma Cochrane Database Syst Cochrane Database Syst Rev , 2012 12(CD003898 ) Jane Burch, S.G., Claire McKenna, Omalizumab for the Treatment of Severe Persistent Allergic Asthma in Children Aged 6–11 Years Vol 30 2012: PharmacoEconomics, Program, N.A.E.a.P., Third Expert Panel on the Diagnosis and Management of Asthma Expert Panel Report 3: Guidelines for the Diagnosis and Management of Asthma Bethesda (MD): National Heart, Lung, and Blood Institute (US); 2007 Aug 2007 Respirology, H.K.S.o.P Childhood asthma treatment guildeline for Hong Kong 2005 21/03/2018]; Available www.hkspra.org/product_image_pub/18_677797.pdf from: 10 Bacharier, L.B., et al., Diagnosis and treatment of asthma in childhood: a PRACTALL consensus report Allergy, 2008 63(1): p 5-34 11 Plaza Moral, V., et al., SPANISH GUIDELINE ON THE MANAGEMENT OF ASTHMA J Investig Allergol Clin Immunol, 2016 26 Suppl 1(Suppl 1): p 1-92 12 Busse, W.W., et al., The Inhaled Steroid Treatment As Regular Therapy in Early Asthma (START) study 5-year follow-up: effectiveness of early intervention with budesonide in mild persistent asthma J Allergy Clin Immunol, 2008 121(5): p 1167-74 13 Swern, A.S., et al., Predicting an asthma exacerbation in children to years of age Annals of Allergy, Asthma & Immunology 101(6): p 626-630 14 Gouin, S., et al., Prospective Evaluation of Two Clinical Scores for Acute Asthma in Children 18 Months to 7 Years of Age Academic Emergency Medicine, 2010 17(6): p 598-603 15 Chalut, D.S., F.M Ducharme, and G.M Davis, The Preschool Respiratory Assessment Measure (PRAM): a responsive index of acute asthma severity J Pediatr, 2000 137(6): p 762-8 16 Ducharme, F.M., et al., The Pediatric Respiratory Assessment Measure: a valid clinical score for assessing acute asthma severity from toddlers to teenagers J Pediatr, 2008 152(4): p 476-80, 480.e1 17 Maue, D.K., N Krupp, and C.M Rowan, Pediatric asthma severity score is associated with critical care interventions World Journal of Clinical Pediatrics, 2017 6(1): p 34-39 18 Griffiths, B., Ducharme, F.M Cochrane Database Syst , Combined inhaled anticholinergics and short-acting beta2-agonists for initial treatment of acute asthma in children Cochrane Database Syst Rev CD000060., 2013a 19 Powell, C., et al., Magnesium sulphate in acute severe asthma in children (MAGNETIC): a randomised, placebo-controlled trial Lancet Respir Med, 2013 1(4): p 301-8 20 Rowe, B.H., et al., Early emergency department treatment of acute asthma with systemic corticosteroids Cochrane Database Syst Rev, 2001(1): p Cd002178 21 Bisgaard, H., et al., Montelukast reduces asthma exacerbations in 2- to 5-year-old children with intermittent asthma Am J Respir Crit Care Med, 2005 171(4): p 315-22 22 Rodrigo, G.J and J.A Castro-Rodriguez, Daily vs intermittent inhaled corticosteroids for recurrent wheezing and mild persistent asthma: a systematic review with meta-analysis Respir Med, 2013 107(8): p 1133-40 23 Randolph Malone, The safety of twice-daily treatment with fluticasone propionate and salmeterol in pediatric patients with persistent asthma Annal of Allergy, Ashma and Immunology, 2005 95: p 66-71 24 Perrin, K., et al., Randomised controlled trial of high concentration versus titrated oxygen therapy in severe exacerbations of asthma Thorax, 2011 66(11): p 937-41 25 Griffiths B, D.F., Combined inhaled anticholinergics and short-acting beta2-agonists for initial treatment of acute asthma in children (Review) Paediatr Respir Rev., 2013b 14: p 234-235 26 Robinson , D.S., et al., Predominant TH2-like Bronchoalveolar TLymphocyte Population in Atopic Asthma New England Journal of Medicine, 1992 326(5): p 298-304 27 Richards, L.B., et al., Biomarkers and asthma management: analysis and potential applications Curr Opin Allergy Clin Immunol, 2018 18(2): p 96-108 28 Holgate, S.T., et al., Efficacy and safety of a recombinant antiimmunoglobulin E antibody (omalizumab) in severe allergic asthma Clin Exp Allergy, 2004 34(4): p 632-8 29 Busse, W.W., et al., Randomized trial of omalizumab (anti-IgE) for asthma in inner-city children N Engl J Med, 2011 364(11): p 1005-15 30 Wenzel, S., et al., Effect of an interleukin-4 variant on late phase asthmatic response to allergen challenge in asthmatic patients: results of two phase 2a studies Lancet, 2007 370(9596): p 1422-31 31 Corren, J., et al., Lebrikizumab treatment in adults with asthma N Engl J Med, 2011 365(12): p 1088-98 32 Wenzel, S., et al., Dupilumab in persistent asthma with elevated eosinophil levels N Engl J Med, 2013 368(26): p 2455-66 33 Jatakanon, A., Neutrophilic Inflammation in Severe Persistent Asthma American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine, 1999 160(5) 34 Moore, W.C., et al., Sputum neutrophils are associated with more severe asthma phenotypes using cluster analysis The Journal of allergy and clinical immunology, 2014 133(6): p 1557-1563.e5 35 Nair, P., et al., Safety and efficacy of a CXCR2 antagonist in patients with severe asthma and sputum neutrophils: a randomized, placebocontrolled clinical trial Clin Exp Allergy, 2012 42(7): p 1097-103 36 Busse, W.W., et al., Randomized, double-blind, placebo-controlled study of brodalumab, a human anti-IL-17 receptor monoclonal antibody, in moderate to severe asthma Am J Respir Crit Care Med, 2013 188(11): p 1294-302 ... II.1.5.Hướng dẫn điều trị hen trẻ em tuổi II.1.5.1 Điều trị hen cấp trẻ tuổi • Chẩn đoán hen cấp trẻ em tuổi Ở trẻ tuổi, AAE làm giảm chức phổi (giảm PEF FEV1 so với trước so với giá trị dự đoán)... đổi cập nhật vào tháng năm 2016 Ngày nay, vấn đề điều trị quản lý hen nhu cầu cấp thiết lâu dài bệnh nhân hen tồn giới Việt Nam Vì vậy, thực chuyên đề với mục tiêu: Cập nhật điều trị hen phế quản. .. hen phế quản trẻ em 6 B NỘI DUNG I Các thuốc điều trị hen Hen phế quản bệnh lý viêm mạn tính đường thở, có đợt cấp xuất yếu tố gây khởi phát hen Có hai nhóm thuốc sử dụng điều trị hen là: - Các