BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN PHƯƠNG THANH ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN MẠN TÍNH TIỂU LUẬN TỔNG QUAN HÀ NỘI – 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN PHƯƠNG THANH ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH VÀ ĐIỀU TRỊ VIÊM GAN MẠN TÍNH Người hướng dẫn khoa học: PGS TS Nguyễn Trọng Thông Cho đề tài: “Nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch chống xơ gan viên nén Livganic thực nghiệm” Chuyên ngành: Dược lý độc chất Mã số: 62720120 TIỂU LUẬN TỔNG QUAN HÀ NỘI – 2018 MỤC LỤC CHỮ VIẾT TẮT Anti-HBc Anti-HBe Anti-HBs CSF DAMP G-CSF HBcAg HBeAg HBsAg HBV HCV hGM-CSF IFN IL MHC NK PAMP : Kháng thể kháng HBc : Kháng thể kháng HBe : Kháng thể kháng HBs : Colony stimulating factor Yếu tố kích thích tạo dòng : Danger-associated molecular pattern Kiểu mẫu phân tử liên quan tới tổn thương : Granulocyte conoly stimulating factor Yếu tố kích thích tạo dòng tế bào hạt : Hepatitis B core antigen Kháng nguyên lõi viêm gan B : Hepatitis B envelope antigen Kháng nguyên vỏ viêm gan B : Hepatitis B surface antigen Kháng nguyên bề mặt viêm gan B : Hepatitis B virus Virus viêm gan B : Hepatitis C virus Virus viêm gan C : Human granulocyte-macrophage colony stimulating factor Yếu tố kích thích tạo dòng tế bào hạt – đại thực bào người : Interferon : Interleukin : Major-histocompatibility-complex Phức hợp hòa hợp mô chủ yếu : Natural killer Tế bào giết tự nhiên : Pathogen-associated molecular pattern Kiểu mẫu phân tử liên quan tới bệnh nguyên PRR TLR TNF VGM : Pattern recognition receptor Thụ thể nhận diện kiểu mẫu : Toll – like receptor Thụ thể giống Toll : Tumor necrosis factor Yếu tố hoại tử u : Viêm gan mạn Đặt vấn đề Viêm gan mạn tính bệnh lý gây nhiều tác nhân, dẫn tới hậu xơ gan, ung thư gan nguyên nhân dẫn tới gia tăng gánh nặng bệnh tật tử vong Có nhiều nguyên nhân dẫn tới viêm gan mạn nhiễm virus, rượu, hóa chất nguyên nhân tự miễn Sinh lý bệnh học viêm gan mạn tính, đặc biệt trường hợp virus, có tham gia nhiều trình trình tổn thương hoại tử tế bào gan, xơ hóa gan q trình đáp ứng miễn dịch thể virus Ngày nay, với phát triển khoa học, nhiều điểm chế bệnh sinh viêm gan mạn tính làm sáng tỏ Bênh cạnh đó, dựa vào hiểu biết sâu đặc điểm bệnh học viêm gan mạn, nhiều thuốc phương pháp tiếp cận nghiên cứu ứng dụng để có kết điều trị tốt Cơ chế đáp ứng miễn dịch rối loạn gây đáp ứng miễn dịch nguyên nhân quan trọng hàng đầu đóng góp vào tổn thương gan dẫn tới xơ gan, đặc biệt đáp ứng miễn dịch nguyên nhân gây viêm gan mạn virus Ngược lại, q trình xơ hóa gan đáp ứng miễn dịch kéo dài với tác nhân gây bệnh dẫn tới suy giảm hệ thống miễn dịch gan thể Để phục vụ cho đề tài “Nghiên cứu tác dụng kích thích miễn dịch chống xơ gan viên nén Livganic thực nghiệm”, tiểu luận tổng quan nhằm mục đích hệ thống lại hiểu biết trình đáp ứng miễn dịch bệnh lý viêm gan mạn tính phương pháp điều trị viêm gan mạn Tổng quan viêm gan mạn 2.1 Khái niệm viêm gan mạn Thuật ngữ viêm gan mạn (chronic hepatitis): Viêm gan mạn hình thái bệnh lý thường gặp gan nhiều nguyên nhân gây với biểu viêm hoại tử gan kéo dài tháng [1] [2] [3] Viêm gan mạn thường hậu viêm gan cấp, nhiên nhiều trường hợp bệnh tiến triển âm thầm thể giai đoạn mạn tính Tiến triển viêm gan mạn khỏi trường hợp nặng thường dẫn tới xơ gan ung thư tế bào gan nguyên phát Nguyên nhân viêm gan mạn tính thường gặp virus viêm gan, nhiều ngun nhân khác viêm gan mạn tính rượu, hóa chất, thuốc nguyên nhân tự miễn [1] [3] 2.2 Phân loại viêm gan mạn Phân loại theo nguyên nhân - Viêm gan mạn virus: Các virus viêm gan B (HBV), viêm gan C (HCV) viêm gan HBV + HDV virus dễ tiến triển đến viêm gan mạn thường - gặp Viêm gan mạn tự miễn: Dựa vào chẩn đoán huyết người ta phân - type 1, 2, Viêm gan mạn thuốc nhiễm độc (đặc biệt viêm gan mạn rượu) Viêm gan mạn không rõ nguyên nhân hay viêm gan mạn có nguồn gốc ẩn Phân loại theo mức độ: Dựa đánh giá mô bệnh học qua chọc sinh thiết gan tức dựa vào mức độ viêm hoại tử - Viêm khoảng cửa (Portal inflammation) Viêm xâm lấn vào tiểu thuỳ gan (thâm nhiễm tế bào viêm) hoại tử xung quanh khoảng cửa (hoại tử mối gặm) Hoại tử từ khoảng cửa đến tĩnh mạch trung tâm tạo thành cầu nối (hoại - tử cầu nối - bridging necrosis) Để đánh giá cách chi tiết người ta dùng số hoạt tính mơ học (Histologic Activity Index- HAI) Knodell- Ishak đề cách cho điểm 2.3 Sơ chế bệnh sinh viêm gan mạn Trong viêm gan mạn xơ hóa gan, trình tiến triển mơ gan xảy từ từ thông qua hủy hoại tế bào gan gây viêm gan Tế bào hình sao, loại tế bào giàu vitamin A, cho đóng vai trò then chốt trình xơ gan [5] [6] Quá trình gây tăng sinh di chuyển tế bào hình sao, tạo nhiều collagen, thay tế bào nhu mô gan gây xơ gan [7] Hiện nay, đáp ứng miễn dịch xem chế bệnh sinh chủ yếu trình gây xơ hóa tế bào gan Nhiều tế bào, cytokin hệ thống miễn dịch tham gia hoạt hóa tế bào hình tham gia vào trình viêm gan mạn dẫn tới xơ gan [3] [7] Quá trình đáp ứng miễn dịch dẫn tới bệnh lý xơ gan không xảy trường hợp viêm gan virus mà xảy viêm gan rượu, viêm gan nhiễm mỡ, viêm gan tự miễn Càng ngày nhà nghiên cứu thấy phản ứng miễn dịch tế bào đóng vai trò quan trọng bệnh sinh viêm gan mạn (xin xem chi tiết mục 3) Trong q trình viêm gan mạn tính, thường dẫn tới hậu xơ hóa gan hay bệnh cảnh xơ gan Diễn tiến xơ gan diễn tiến chậm qua nhiều năm, nhiều nguyên nhân bệnh tiếp tục tiến triển vòng luẩn quẩn: • Các yếu tố miễn dịch: Duy trì tình trạng tổn thương tế bào gan, gặp kháng nguyên (KN) chống tế bào gan, chống hồng cầu, chống gama- globulin thành lập diễn tiến xơ gan, từ gây hủy hoại tế bào • gan, hủy hồng cầu, gây thiếu máu tăng nguy nhiễm trùng Tăng áp lực tĩnh mạch cửa: Làm giảm thêm lưu thông máu hệ thống cửa, làm thiếu máu tương đối tế bào gan, tế bào gan nhận thiếu oxy chất dinh dưỡng dễ bị hoại tử thêm, đẫn đến xơ hóa, sẹo, đảo • lộn cấu trúc gan làm tăng áp cửa Xuất huyết: Vì nguyên nhân làm tăng thiếu máu tế bào gan, • gây hoại tử suy gan Các thông động tĩnh mạch gan, phổi: Cũng làm giãm lượng máu đến • gan gây thiếu máu, hoại tử suy gan Các nốt tân tạo mạch máu: Là nguyên nhân chèn ép lên mạch máu làm thiếu máu Các yếu tố gây hại tác động lâu dài gan dẫn tới nhu mô gan bị hoại tử, gan phản ứng lại tăng cường tái sinh tế bào tăng sinh sợi xơ Tổ chức xơ tạo vách xơ nối khoảng cửa với vùng trung tâm tiểu thuỳ gan, chia cắt tiểu thuỳ Các cục, tân tạo tế bào gan tái sinh gây chèn ép, ngăn cản làm rối loạn lưu thông tĩnh mạch cửa gan, dẫn đến tăng áp lực tĩnh mạch cửa Các xoang tồn chu vi cục tái tạo trở thành mao quản, dẫn tắt tĩnh mạch vào thẳng tĩnh mạch gan, tạo đường rò bên trong, làm cho tế bào gan hoạt động bị thiếu máu tĩnh mạch cửa Khi cấu trúc hệ thống mạch máu gan bị đảo lộn chức nuôi dưỡng tế bào gan ngày giảm, tình trạng hoại tử xơ hố ngày tăng Quá trình tiếp diễn bệnh nhân tử vong biến chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa suy gan [2] [3] 2.4 Triệu chứng chẩn đoán viêm gan mạn Đối với viêm gan mạn giai đoạn ban đầu chưa có xơ gan, có xơ gan chức gan bù, triệu chứng lâm sàng phát Bệnh nhân có triệu chứng khơng điển chán ăn, mệt mỏi, buồn nơn, rối loạn tiêu hóa Ở giai đoạn chẩn đốn viêm gan mạn tính chủ yếu dựa xét nghiệm xác định nguyên nhân (như viêm gan virus, rượu tự miễn) xét nghiệm xác định mức độ tổn thương gan thông qua số enzym gan (ALT, AST), bilirubin, albumin đánh giá mức độ xơ hóa gan thông qua biện pháp xâm lấn (sinh thiết gan) không xâm lấn (chất điểm, đo độ đàn hồi gan) [1] Đối với tình trạng viêm gan mạn tính có xơ hóa gan bù, triệu chứng lâm sàng rõ ràng điển hình hơn, rầm rộ chí dẫn tới tử vong Bệnh nhân biểu hội chứng nặng nề hội chứng tăng áp lực tĩnh mạch cửa gây xuất huyết thực quản, hội chứng suy gan: Chán ăn, ăn chậm tiêu, đầy bụng, rối loạn kinh nguyệt, liệt dương, vú to, chảy máu chân răng, chảy máu cam, chảy máu da, rụng lơng tóc, móng tay khum mặt kính đồng hồ, ngón tay dùi trống gặp xơ gan mật, mặt ngực chi gầy, chân phù mềm, da vàng nhẹ, thiếu máu, nốt giãn mạch hình ngực lưng, hồng ban lòng bàn tay, mơi đỏ, lưỡi bóng đỏ, teo tinh hồn, viêm thần kinh ngoại biên, gan nhỏ lại [1] Chẩn đoán viêm gan mạn tính thường trải qua bước quan trọng: Xác định tình trạng có viêm mạn (thơng qua xét nghiệm ALT/AST, chẩn đốn hình ảnh (siêu âm, chụp cắt lớp chụp cộng hưởng từ gợi ý tình trạng thay đổi cấu trúc gan) sinh thiết gan thấy thâm nhiễm tế bào viêm khoảng cửa), xác định nguyên nhân viêm gan, xác định mức độ tổn thương gan 10 sử dụng thang phân loại Knodell, Ishak-Knodell, Metavir (xem bảng 3.1) [4] Bảng 3.1: Giai đoạn xơ hóa gan theo thang điểm Khơng xơ hóa Xơ hóa vài khoảng cửa Xơ hóa nhiều khoảng cửa Vài cầu nối xơ Nhiều cầu nối xơ Xơ gan khơng hồn tồn Xơ gan thực Bậc điểm số tương đương Knodell IV Ishak-Knodell Metavir 0 F0 1 F1 F1 3 F2 F3 F4 F4 Đáp ứng miễn dịch viêm gan mạn 3.1 Liên quan viêm gan mạn đáp ứng miễn dịch Viêm gan mạn trình viêm mạn tính gây nhiều nguyên nhân xảy gan Đáp ứng miễn dịch thể chống lại nguyên nhân gây bệnh gan mang lại hiệu kháng nguyên bệnh lý đó, nhiên gây biến đổi cấu trúc chức gan, đặc biệt xơ hóa gan Trong viêm gan mạn xơ hóa gan, q trình tiến triển mơ gan xảy từ từ thông qua hủy hoại tế bào gan gây viêm gan Tế bào hình sao, loại tế bào giàu vitamin A, cho đóng vai trò then chốt q trình xơ gan [5] Quá trình gây tăng sinh di chuyển tế bào hình sao, tạo nhiều collagen, thay tế bào nhu mô gan gây xơ gan [7] Hiện nay, đáp ứng miễn dịch xem chế bệnh sinh chủ yếu q trình gây xơ hóa tế bào gan Nhiều tế bào, cytokin hệ thống miễn dịch gây hoạt hóa tế bào hình tham gia vào q trình viêm gan mạn dẫn tới xơ gan [3] [7] Quá trình đáp ứng miễn dịch dẫn tới bệnh lý xơ gan không xảy trường hợp viêm 29 Tránh thuốc ngủ, an thần làm dịu chuyển hóa tiết qua gan Nếu kích động rõ rệt, oxazepam 10- 30 mg thuốc khơng chuyển hóa qua gan dùng cách thận trọng đường miệng ống xơng mũi - dày Thiếu hụt kẽm có nên điều chinh kẽm sulfat đường miệng 600 mg/ngày chia thành liều nhỏ Có số chứng cho tiêu diệt Helicobacter pylori, loại tạo ammoniac dày, cải thiện bệnh não gan Natri benzoat 10g/ngày ornithin aspartat 9g x lẩn/ ngày làm giảm mức amoniac máu có hiệu lactulose Benzodiazepin đối kháng cạnh tranh có hiệu số bệnh nhân bị bệnh não gan nặng, thuốc có thời gian tác dụng ngắn cần dùng đường tĩnh mạch Áp dụng chế độ ăn đặc biệt giàu amino acid chuỗi nhánh thường không cần thiết trừ số bệnh nhân không dung nạp chế phẩm protein chuẩn Thiếu máu: Với thiếu máu thiếu sắt, dùng sắt sulfat viên tan ruột 0,3g, viên x lần/ ngày sau bữa ăn Acid folic 1mg/ngày đường uống định để điều trị thiếu máu hồng cầu to kèm theo nghiện rượu Truyền khối hồng cầu cần thiết để bù lượng máu Dễ chảy máu: Dễ chảy máu giảm prothrombin huyết điều trị chế phẩm vitamin K (như phytonadion mg đường uống tiêm da hàng ngày) Các phương pháp điều trị khơng có hiệu có bệnh gan nặng giảm tổng hợp yếu tố đông máu Để điều chỉnh thòi gian prothrombin kéo dài tình cần thể tích lớn huyết tương tươi đơng lạnh hiệu 30 tạm thời; với lý truyền huyết tương không định trừ có chảy máu trước làm thủ thuật gây chảy máu Xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản: Áp lực tăng cao tĩnh mạch gan dòng máu bị chậm lại mơ sẹo dẫn tới dồn ép máu vào tĩnh mạch nhỏ gần Những tĩnh mạch nhỏ thực quản bị dồn ép vỡ gây xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản, biến chứng thường xuyên bệnh lý viêm gan tiến triển đến giai đoạn xơ hóa gan Mục tiêu điều trị chủ yếu ngăn chặn chảy máu, đặc biệt chảy máu đe dọa tính mạng Các phương pháp ngăn chặn chảy máu bao gồm phương pháp nội soi điều trị giãn tĩnh mạch sử dụng tiêm thuốc, buộc thắt tĩnh mạch Những thủ thuật nội soi điều trị dẫn tới biến chứng sẹo thực quản chí thủng thực quản Một số loại thuốc sử dụng để làm giảm áp lực máu vào tĩnh mạch cửa terlipressin, somatostatin octreotide Đối với bệnh nhân có nguy cao bị xuất huyết giãn tĩnh mạch thực quản, chẹn beta không chọn lọc kết hợp với thắt búi giãn tĩnh mạch thực quản khuyến cáo nhằm ngăn chặn xuất huyết xảy bệnh nhân [49] Hội chứng gan - phổi: Hội chứng gan- phổi ba bệnh gan, tăng chênh lệch (gradient) động mạch phế nang bệnh nhân thở khơng khí phòng giãn mạch máu phổi dẫn đến shunt phải- trái phổi Hội chứng cho thất bại gan bị bệnh để lọc chất làm giãn mạch phổi máu Bệnh nhân thường có khó thở khử oxy động mạch tư đứng hồi phục tư nằm Siêu âm tim có tăng độ cản quang thử nghiệm sàng lọc nhạy để 31 phát shunt phổi, chụp nhấp nháy phổi tiêm albumin kết khối lớn đặc hiệu dùng để xác định chẩn đoán Trị liệu y học thất bại shunt giải ghép gan Chuyển hướng lưu lượng máu từ tĩnh mạch cửa (TIPS) giảm triệu chứng bệnh nhân đợi ghép gan [49] Ghép gan Ghép gan định trường hợp bị bệnh gan mạn tính tiến triển khơng thể hồi phục, suy gan tối cấp số bệnh chuyển hóa thiếu hụt chuyển hóa gan Chống định tuyệt đối bao gồm nhiễm khuẩn, bệnh ác tính (trừ carcinoma tế bào gan nhỏ gan bị xơ), bệnh tim phổi tiến triển (trừ shunt động- tĩnh mạch phổi tăng áp cửa xơ gan), nhiễm HIV thiếu hiểu biết bệnh nhân Chống định tương đối bao gồm huyết khối tĩnh mạch mạc treo cửa, viêm gan B mạn tính có nhân lên virus người lạm dụng thuốc rượu Những người nghiện rượu cần kiêng rượu tháng Ghép gan nên cân nhắc bệnh nhân có trạng thái chức xấu, tăng bilirubin, giảm albumin, rối loạn đông máu nặng, cổ trướng ngoan cố, chảy máu giãn tĩnh mạch tái diễn, bệnh não nặng Tỷ lệ sống sót năm cao khoảng 80% ghi nhận Ung thư biểu mô tế bào gan, viêm gan B C, hội chứng Budd Chiari xảy gan ghép nhìn chung bệnh gan mạn tính khác khơng xảy Ức chế miễn dịch đạt dùng cyclosporin tacrolimus, corticosteroid azathioprin, bị phức tạp nhiễm trùng, suy thận, rối loạn thần kinh, thải bỏ mảnh gan ghép, bít tắc mạch rò rỉ mật 4.2.2 Điều trị nguyên nhân gây viêm gan mạn Đối với viêm gan thuốc rượu, việc điều trị nguyên nhân chủ yếu bao gồm loại trừ tránh phơi nhiễm với nguyên nhân điều trị tình trạng xơ gan 32 Đối với viêm gan mạn gây virus viêm gan tự miễn, điều trị nguyên nhân trở nên đặc biệt quan trọng, giúp hạn chế diễn biến trình xơ gan gây biến chứng Đối với tình trạng nhiễm virus viêm gan: Viêm gan B mạn tính Mục tiêu việc điều trị nguyên nhân viêm gan B mạn tính làm giảm bệnh tật tử vong liên quan đến HBV Thành cơng việc trì giảm tải lượng HBV liên quan mật thiết tới bình thường hóa ALT huyết thanh, HBeAg không với phát kháng thể kháng HBe cải thiện mặt giải phẫu bệnh [47] Khỏi virus học tức ức chế virus máu, giảm kháng nguyên, ổn định sinh hóa dù ngưng điều trị Theo hướng dẫn Bộ y tế Việt Nam (2014), việc điều trị định bệnh nhân xác định mắc HBV miễn dịch hoạt động (immune – active), tức là: • ALT tăng lần giá trị bình thường có chứng xác nhận có xơ hóa gan tiến triển/xơ gan ALT mức Và • HBV-DNA ≥ 105 copies/ml (20.000 IU/ml) HBeAg (+) HBVDNA ≥ 104 copies/ml (2.000 IU/ml) HBeAg (-) Cũng theo hướng dẫn điều trị này, điều trị cụ thể bao gồm: Tenofovir (300mg/ngày) entecavir (0,5 mg/ngày) Lamivudine (100mg/ngày) sử dụng cho người bệnh xơ gan bù, phụ nữ mang thai Adefovir dùng phối hợp với lamivudine có kháng thuốc Đối với interferon (IFN) peg-interferon (PegIFN): Peg–IFNα, IFNα (Peg-IFNα-2a liều 180mcg/tuần; Peg-IFNα-2b liều 1,5mcg/kg/tuần; IFNα liều triệu IU/ngày 10 triệu IU/lần -3 lần/tuần, tiêm 33 da từ 6-12 tháng Cần theo dõi tác dụng khơng mong muốn thuốc để xử trí kịp thời) ưu tiên sử dụng trường hợp phụ nữ muốn sinh con, đồng nhiễm viêm gan virus D, không dung nạp thất bại điều trị với thuốc ức chế chép HBV đường uống [39] Xem xét ngừng thuốc ức chế chép HBV uống khi: Trường hợp HBeAg (+): sau 6-12 tháng có chuyển đổi huyết HBeAg HBV-DNA ngưỡng phát Trường hợp HBeAg (-): HBV-DNA ngưỡng phát lần xét nghiệm liên tiếp cách tháng Viêm gan C mạn tính Mục tiêu việc điều trị HCV ngăn ngừa tiến triển bệnh, giảm nguy diễn biến thành xơ gan ung thư gan, dự phòng lây nhiễm cộng đồng Về mặt virus học, mục tiêu loại trừ virus khỏi thể tức tải lượng virus RNA ngưỡng phát tuần thứ 12 (SVR 12) SVR 24 phác đồ có Peg-interferon (Peg-IFN) [40] Theo hướng dẫn điều trị viêm gan C Bộ y tế Việt Nam (2016), bệnh nhân điều trị khi: • • HCV RNA (+) anti-HCV dương tính Điều trị dựa xét nghiệm kiểu gen, chống định, tương tác thuốc bệnh kèm • Nếu khơng xác định kiểu gen sử dụng phác đồ cho kiểu gen Điều trị tiêu chuẩn bao gồm sử dụng thuốc kháng virus trực tiếp (DAA), phác đồ có Peg-IFN nên lựa chọn thay [40] Hướng dẫn đưa loại thuốc bao gồm DAA phác đồ chi tiết, bảng đây: 34 Bảng 3.1 Các thuốc sử dụng để điều trị viêm gan C Việt Nam Tên thuốc Dạng bào chế Liều dùng 180µg/lần/tuần, tiêm da bụng, Peginterferon Bơm dung dịch 0,5ml chứa 180 µg, (PegIFN) α 2a 135 µg, 90 µg Peginterferon Lọ bột bơm tiêm chứa 100 µg, (PegIFN) α 2b 80 µg, 50µg bụng, 12-24 tuần (giảm liều có tác dụng bất lợi) Ribavirin (RBV) Viên nang 200, viên nén 400 500mg 1000 mg cho người 75kg; 1200mg cho người 75kg; uống hàng ngày 12, 24 tuần tùy phác đồ (giảm liều có tác dụng bất lợi) Sofosbuvir (SOF) Viên nén 400mg viên/ngày, uống, buổi sáng (khơng sử dụng cho người bệnh có mức lọc cầu thận