ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư tuyến giáp bệnh mà tế bào ác tính (ung thư) tìm thấy mơ tuyến giáp Các tế bào ung thư phá huỷ cấu trúc bình thường tuyến giáp; xâm lấn vùng xung quanh; tế bào ung thư tách khỏi tuyến giáp theo dòng máu di đến hạch đến quan khác [1],[2],[3] Ung thư tuyến giáp thường khơng có triệu chứng lâm sàng điển hình, xét nghiệm chức tuyến giáp giới hạn bình thường Người bệnh phát nhiều tình khác như: tự phát soi gương; người khác phát bất thường vùng cổ; có số xuất triệu chứng đau cổ, hàm tai Ít gặp hơn, bệnh nhân bị khàn tiếng u chèn ép vào dây thần kinh chi phối giọng nói khó nuốt u chèn ép vào thực quản Ung thư tuyến giáp thường chẩn đoán chọc hút kim nhỏ sinh thiết làm mô bệnh học Trên lâm sàng ung thư tuyến giáp chia làm thể: Ung thư tuyến giáp thể nhú chiếm từ 70-80%, ung thư tuyến giáp thể nang chiếm từ 10-15%, ung thư tuyến giáp thể tủy chiếm từ 5-10%, ung thư tuyến giáp thể khơng biệt hóa chiếm tỷ lệ 2% [3],[4] Ung thư tuyến giáp loại gặp so với loại ung thư khác Tại Mỹ, năm 2016 số lượng bệnh nhân ung thư tuyến giáp phát gần 64.000 bệnh nhân, bệnh nhân ung thư vú 240.000 bệnh nhân (gấp lần), ung thư đại tràng 135.000 bệnh nhân mắc (gấp lần) [2] Tại Việt nam, ung thư tuyến giáp chiếm 1% loại ung thư, nhiên ung thư phổ biến ung thư quan nội tiết, tỷ lệ nữ mắc nhiều nam (thường nữ mắc gấp lần nam) [1],[3] Ở bệnh nhân ung thư tuyến giáp, tuỳ theo thể ung thư thấy biến đổi máu dấu ấn sinh học như: Thyroglobulin Anti-Thyroglobulin Thyroglobulin tổng hợp tế bào nang tuyến giáp giải phóng vào huyết với hormone tuyến giáp Triiodothyronine (T3) Thyroxine (T4), nên dấu ấn khối u đặc hiệu cho ung thư tuyến giáp loại biệt hóa ung thư tuyến giáp thể nhú, thể nang Chất kích thích sinh lý quan trọng để tổng hợp giải phóng Thyroglobulin hormone kích tuyến giáp Thyroid Stimulating Hormone (TSH) thùy trước tuyến yên Thyroglobulin sử dụng dấu ấn khối u để đánh giá hiệu điều trị ung thư tuyến giáp theo dõi tái phát ung thư tuyến giáp thể biệt hóa, thường xét nghiệm với kháng thể kháng Thyroglobulin (Anti-Thyroglobulin) Xét nghiệm Thyroglobulin thường định trước phẫu thuật định kỳ theo thời gian sau phẫu thuật tuyến giáp để đánh giá hiệu điều trị, giúp xác định xem phẫu thuật loại bỏ hết mơ ung thư chưa hay sót mơ ung thư [5],[6],[7] Điều trị ung thư tuyến giáp phẫu thuật kết hợp với xạ trị sử dụng I131 định phổ biến giới Việt nam Các dấu ấn sinh học T3, T4, TSH, Tg Anti-Tg huyết sử dụng để đánh giá kết điều trị theo dõi tình trạng tái phát khối ung thư [7],[8],[9] Tại Việt nam, chưa có nhiều nghiên cứu vấn đề này, chúng tơi thực đề tài: “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, biến đổi số dấu ấn sinh học trước sau điều trị ung thư biểu mô tuyến giáp” với mục tiêu sau: Khảo sát số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, nồng độ số dấu ấn sinh học (T3, FT4, TSH, Tg Anti-Tg) huyết bệnh nhân ung thư tuyến giáp điều trị Bệnh viện Nội tiết Trung ương Tìm hiểu mối liên quan nồng độ dấu ấn sinh học với số đặc điểm bệnh nhân đánh giá biến đổi dấu ấn sinh học huyết bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp thể biệt hóa trước sau phẫu thuật, xạ trị I-131 Chương TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Một số vấn đề ung thư tuyến giáp Ung thư tuyến giáp phát triển khơng bình thường tế bào tuyến giáp, có xu hướng tăng sinh nhanh chóng số lượng khơng thể kiểm sốt được, có khả xâm lấn có xu hướng biệt hóa Trong số trường hợp chúng có di tới quan khác Ung thư biểu mô tuyến giáp chiếm tỷ lệ 90% loại ung thư tuyến nội tiết Hầu hết ung thư biểu mô tuyến giáp xuất phát từ tế bào biểu mơ nang, số ung thư tế bào cận nang tiết calcitonin tham gia trình chuyển hóa canxi [1],[3] Theo phân loại mơ bệnh học, ung thư biểu mô tuyến giáp chia làm loại thể biệt hóa thể khơng biệt hóa Thể biệt hóa chiếm đa số (khoảng 80%) bao gồm thể nhú, thể nang, thể hỗn hợp nhú- nang Ung thư biểu mơ tuyến giáp khơng biệt hóa chiếm khoảng 15%, chủ yếu người lớn tuổi, tiến triển nhanh hay di xa, có tiên lượng xấu [10],[11] 1.1.1 Cơ chế bệnh sinh ung thư biểu mô tuyến giáp Ung thư tuyến giáp liên quan đến số chế bệnh sinh sau: * Bức xạ di truyền Bức xạ di truyền hai nhân tố quan trọng Bức xạ gây đột biến làm sinh ung thư Một số nghiên cứu cho thấy gia đình có nhiều người bị ung thư tuyến giáp liên quan đến gene bất thường [12],[13],[14], [15] Điều thấy rõ bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể tủy gia đình hội chứng đa bướu tân sinh nội tiết Trong năm gần người ta hiểu chế đột biến gen sinh ung thư biểu mơ tuyến giáp Có loại gen đột biến tạo nhóm ung thư biểu mơ tuyến giáp khác nhau: BRAF (B type Rapidly Growing Fibro Carcinomakinase), RAS (Rat Sarcoma), RET/PTC (Rearrangement during Transection/PTC), PAX8/PPAR7 (Pair box gen/Peroxisome Proliferator Activated Receptor Gamma) Phân tích thay đổi gen giúp chẩn đốn, tiên lượng điều trị Q trình sinh ung thư biểu loạt biến cố di truyền quan trọng có liên quan đến yếu tố mơi trường tình trạng thể [16], [17],[18] - Tiền xạ trị vùng cổ lúc nhỏ bệnh lành tính bị nhiễm phóng xạ - Phơi nhiễm hexachlorobenzene tetracholorodibenzo-p-dioxin - Tiền gia đình có bệnh đa bướu nội tiết, hội chứng Pendred, hội chứng Gardner hội chứng Cowden - Vùng phình giáp dịch tễ thường gặp ung thư biểu mô tuyến giáp dạng nang hay ung thư biểu mơ khơng biệt hố Ung thư biểu mô dạng nhú thường gặp vùng đầy đủ iốt - Các đột biến gene sinh ung gene đè nén tế bào ung thư ung thư tuyến giáp: + Hoạt hoá genetyrosine kinase: tái xếp gene sinh ung RET/PTC nhiễm sắc thể 10 xảy 5-35% carcinôm dạng nhú tự phát + Gia tăng biểu lộ gene sinh ung thư MET có 70% ung thư biểu mơ dạng nhú + Đột biến gene sinh ung thư RET thấy ung thư biểu mơ dạng tuỷ có tính gia đình + Gen sinh ung thư RAS đường dẫn truyền tín hiệu tế bào: đột biến RAS thường gặp ung thư biểu mô dạng nang vùng thiếu iốt + Gen đèn nén ung thư p53: đột biến điểm gen p53 làm bất hoạt hoá gen này, thấy 80% ung thư biểu mơ khơng biệt hố * Bức xạ ngồi Nguy ung thư biểu mơ tuyến giáp gia tăng bệnh nhân tiếp xúc với xạ chiếu Các kết nghiên cứu khác cho thấy có khoảng 5-10% trường hợp tiếp xúc với phóng xạ phát triển thành ung thư biểu mơ tuyến giáp, mà hầu hết ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú Nguy gia tăng bệnh nhân trẻ tuổi nữ giới thương cao nam giới, người béo phì người bình thường [12],[13],[18] * Bức xạ Những bệnh nhân dùng I-131 để chẩn đốn điều trị có nguy bị ung thư hóa Với liều điều trị, I-131 hủy diệt tế bào tuyến giáp nên nguy gây đột biến gặp Hơn nữa, bệnh nhân dùng I-131 để điều trị phần lớn người trưởng thành, trẻ em [15] * Đột biến gen Khoảng 1/3 ung thư tuyến giáp thể tủy có yếu tố gia đình [13],[14],[16] Tỷ lệ gia tăng bệnh nhân có tiền sử gia đình ung thư tuyến giáp thể tủy Bệnh nhân ung thư tuyến giáp thể tủy khoảng 50% phát triển bướu tế bào ưa Chrome (pleochromocytoma) 20-30% cường cận giáp Đột biến RET tiền thân gây ung thư thể tủy P52 gen ức chế khối u quan trọng, khiếm khuyết P52 gây nguy ung thư Đột biến gen BRAF gặp 38% ung thư dạng nhú, 83% ung thư tuyến giáp khơng biệt hóa * Vai trò Iốt Người ta nhận thấy quốc gia mà hàm lượng iốt lương thực, thực phẩm đầy đủ có 80% ung thư tuyến giáp thể biệt hóa 60-80% thể nhú Còn nước mà hàm lượng iốt thấp tỷ lệ ung thư tuyến giáp không cao, ung thư tuyến giáp thể nang thể khơng biệt hóa gặp nhiều [13] * Bệnh lý tuyến giáp Một số bệnh lý tuyến giáp yếu tố nguy cho ung thư tuyến giáp Ung thư tuyến giáp phát 5-8% bệnh nhân bị bệnh Basedow Viêm tuyến giáp mạn tính xạ trị vùng đầu cổ điều kiện thuận lợi để ung thư tuyến giáp phát triển Tiền sử có bệnh tuyến giáp lành tính có nguy bị ung thư tuyến giáp cao so với người bình thường Nguy ung thư giáp tăng 6-10 lần bệnh bướu cổ 13-33 lần với u tuyến tuyến giáp lành tính, 3-4 lần với bệnh viêm tuyến giáp Bệnh nhân bị suy giáp có nguy bị ung thư tuyến giáp [13],[17] 1.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng chẩn đoán ung thư tuyến giáp 1.1.2.1 Đặc điểm lâm sàng Đại đa số ung thư tuyến giáp tiến triển âm thầm, chậm chạp kéo dài nên bệnh nhân thường không nhận thấy thay đổi toàn thân, lao động sinh hoạt bình thường, xuất rối loạn chỗ u chèn ép, xâm ấn (dây khó thở khơng ăn uống được), khối u hoại tử, bội nhiễm loét tình trạng tồn thân sa sút nặng Biểu lâm sàng liên quan đến thể ung thư tuyến giáp [19],[20],[21], [22] + Ung thư tuyến giáp thể nhú: Biểu ung thư tuyến giáp thể nhú khối u phình to phần cổ, khối u không đau, khản giọng chia thành mức độ khác Ung thư tuyến giáp thể nhú thường bệnh nhân bác sỹ vơ tình phát ra, tiến hành điều trị muộn dễ bị chẩn đoán nhầm khối u lành tính Tuyến giáp người bệnh ung thư tuyến giáp thể nhú không bị thay đổi số bệnh nhân xuất tình trạng cường giáp + Ung thư tuyến giáp thể nang: Phát người bệnh khối u tuyến giáp, khối u phát triển nhanh, tính chất khối u trung bình, ranh giới khơng rõ, bề mặt khơng nhẵn bóng, mức độ hoạt động tốt Khối u xâm lấn vào mô cố định liền kề phía sau tuyến giáp, biểu tình trạng khàn giọng, số bệnh nhân xuất tình trạng di + Ung thư tuyến giáp thể tủy: Khi chẩn đoán lần đầu cho bệnh nhân, biểu chủ yếu khối u cứng không đau, sưng to hạch bạch huyết cục Nếu khối u xâm lấn lên dây thần kinh cổ họng, xuất tình trạng khàn giọng Kiểm tra siêu âm khơng quan sát kích cỡ, vị trí, số lượng khối u tuyến giáp, phát tình trạng hạch bạch huyết xung quanh + Ung thư tuyến giáp khơng biệt hóa: Đại đa số bệnh nhân có khối u phần cổ trước phát bệnh khơng có tình trạng sưng to tuyến giáp, khối u cứng, tốc độ phát triển nhanh Tuyến giáp sưng to, có tình trạng di xa Người có tiền sử bị ung thư tuyến giáp lâu năm, khối u tuyến giáp phát triển to trở nên cứng đá Ung thư tuyến giáp giai đoạn đầu khơng có triệu chứng rõ rệt, sống hàng ngày phát có triệu chứng kể cần đến bệnh viện để khám kịp thời chẩn trị 1.1.2.2 Đặc điểm cận lâm sàng + Siêu âm Siêu âm phương tiện chẩn đốn hình ảnh, nhiên có giá trị gợi ý chẩn đốn ung thư tuyến giáp [1],[23],[24],[25] Khoảng 50% nhân đặc đơn độc trẻ em có nguy ung thư giáp Tùy theo loại ung thư giáp mà có hình ảnh siêu khác nhau: - Ung thư biểu mô tuyến giáp dạng nhú: Hình ảnh đa dạng, khơng đặc trưng Hình ảnh điển hình khối nhân giảm âm, với giới hạn rõ khơng đều, xung quanh khối có khối nhỏ vệ tinh khác, đặc biệt làm siêu âm ta ép mạnh đầu dò lên da, đồng thời quan sát hình siêu âm khơng thấy dẹt Đây dấu hiệu có giá trị Khi khối u vệ tinh xung quanh khối ổ tổn thương nhỏ dạng hạt nên siêu âm thường dễ bỏ qua khơng thể thấy Một số ung thư biểu mơ tuyến giáp dạng nhú có hình ảnh siêu âm nang nhỏ có nụ sùi đặc bên lòng nang, có chân bám vào thành nang Đây loại ung thư biểu mơ tuyến nang hóa dạng nhú (Papillary cystadenocarcinoma) Có thể gặp ung thư biểu mơ tuyến giáp thể nhú mà siêu âm không thấy khối u tuyến giáp thấy hình ảnh hạch cạnh tĩnh mạch cảnh hạch cổ Những trường hợp cần tìm kỹ có khối nhỏ không, đặc biệt khối giảm âm Người ta thấy khoảng 50% ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú phát thấy khối u tuyến giáp có di hạch - Ung thư biểu mơ tuyến giáp dạng nang: Khơng có hình ảnh đặc hiệu, thường có hình ảnh khối nhân đơn độc khối giảm âm thấy viền halo, thấy hình ảnh tăng âm Trong ung thư biểu mô tuyến giáp dạng nang siêu âm đánh giá hết tổn thương kèm theo, tính chất di đặc trưng ung thư hay xâm lấn mạch máu gây di lên não, thấy hạch cổ loại ung thư - Ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy: Khác với loại khác, ung thư giáp thể tủy phát triển từ tế bào cận nang tuyến gọi tế bào C, loại tế bào tiết Calcitonin Hình ảnh siêu âm, thường gặp 1/3 thùy tuyến giáp, khối giảm âm có bờ viền rõ Khi ép mạnh đầu dò lên khối khối phần nhu mơ giáp xung quanh không bị xẹp không giống khối u lành tính), có khả khối thâm nhiễm xung quanh, trí nhiều thâm nhiễm thùy tuyến giáp Di hạch cổ thấy khoảng 2/3 trường hợp Cần đặc biệt lưu ý gặp ung thư giáp thể tủy cần thiết phải kiểm tra gan dường gan phận mà loại ung thư di đến, ngược lại thể ung thư biểu mơ tuyến giáp khác di đến gan Ung thư biểu mô tuyến giáp thể tủy mà có liên quan đến yếu tố gia đình thường thấy có u tủy thượng thận kèm theo nên cần siêu âm tuyến thượng thận - Ung thư biểu mơ tuyến giáp thể khơng biệt hóa: Khi thấy hình ảnh khối u thường muộn Hình ảnh sớm tuyến giáp to lan tỏa mật độ âm không kèm theo vùng nhỏ giảm âm rải rác Hạch cổ: khoảng 90% có di hạch cổ + Chụp cắt lớp vi tính (CT Scanner) Chụp cắt lớp điện toán (computerized tomography hay CT) chụp cộng hưởng từ (magnetic resonance imaging hay MRI) phương tiện để đánh giá lan rộng ung thư tuyến giáp vào cấu trúc lân cận di hạch [26],[27], [28] CT có chất cản quang iod cho thấy hình ảnh chi tiết tuyến giáp đánh giá di hạch tốt MRI Hạn chế CT dùng chất cản quang iod làm ngăn cản khả hấp thu iod xạ hình sau gây độc giáp trạng trường hợp sử dụng chất cản quang iod liều cao bệnh nhân có cường giáp tiềm ẩn MRI có ưu điểm khơng dùng chất cản quang iod không độc hại phóng xạ cho thấy rõ tuyến giáp cấu trúc lân cận + Xét nghiệm tế bào Chọc hút tế bào kim nhỏ phương tiện lựa chọn hàng đầu để đánh giá nhân giáp Xét nghiệm thực khối u tuyến giáp hạch cổ (nếu có); xét nghiệm tế bào thường có độ nhạy độ đặc hiệu cao 90% Ở thể lỏng, chọc dò dễ dàng dẫn tới chẩn đoán u nang hay túi máu Nếu nhân đặc, u tuyến lành ung thư biểu mô Một số trường hợp sinh thiết được, chẩn đốn xác định nhuộm hố mơ miễn dịch để chẩn đốn [29],[30],[31] giáp bị phá hủy hoàn toàn iod phóng xạ, tiết TSH bị chẹn hồn tồn hormon giáp ngoại sinh liều cao, viêm giáp mạn tính Hashimono thể teo + Trong phần lớn bệnh lý tuyến giáp khác, nồng độ Tg huyết bình thường tăng Nồng độ Tg tăng bệnh cường giáp, viêm tuyến giáp cấp, bán cấp, ung thư tuyến giáp - Vì nồng độ Tg huyết tăng nhiều bệnh lý tuyến giáp nên định lượng Tg có giá trị để chẩn đốn loại trừ ung thư tuyến giáp Tuy nhiên việc bổ sung nồng độ Tg huyết vào thông tin lâm sàng tế bào học làm tăng độ đặc hiệu chẩn đoán ung thư tuyến giáp trước phẫu thuật, tức làm giảm chẩn đốn dương tính giả - Định lượng Tg huyết sau phẫu thuật cắt toàn tuyến giáp (trong ung thư giáp) cho phép đánh giá sớm sau phẫu thuật: + Tuyến giáp cắt bỏ tồn khơng có di căn: Tg không phát huyết (ngay nồng độ TSH huyết tăng cao) + Nếu tuyến giáp chưa cắt hồn tồn và/hoặc có di Tg tồn huyết Một gam tuyến giáp bình thường tương đương với nồng độ Tg huyết 1ng/ml nồng độ TSH bình thường đạt khoảng 0,5ng/ml nồng độ TSH < 0,1 mU/l + Khi Tg huyết mức phát điều trị Lthyroxin thay đổi nồng độ Tg huyết cho phép đánh giá thay đổi khối lượng u Nếu điều trị L- thyroxin cần ngừng tuần 72 sau kích thích TSH tái tổ hợp người (rhTSH) để tăng độ nhạy chẩn đoán u sót lại tái phát Sau kích thích rhTSH, nồng độ Tg huyết tăng lên 5-20 lần * Vai trò Tg chẩn đốn, đánh giá hủy mô giáp theo dõi tái phát di sau điều trị Sự diện nồng độ Tg huyết phản ánh gián tiếp mức độ nặng nhẹ, tồn nhiều hay mơ ung thư tuyến giáp mức độ di bệnh sau phẫu thuật [45],[46],[47],[48] Xét nghiệm Tg để theo dõi bệnh nhân UTTG cần thiết Với bệnh nhân nên kiểm tra Tg năm 1-2 lần Nếu Tg tăng cao TSH tăng chắn ung thư tái phát di Như coi Tg chất điểm lý tưởng với UTTG thể biệt hố thể Tg có mơ giáp Sau mơ giáp bình thường cắt bỏ huỷ hồn tồn liều huỷ diệt I-131 có mặt Tg báo hiệu tồn khối u Với lý đó, người ta lấy tiêu Tg huyết để đánh giá kết điều trị xạ hình tồn thân âm tính Trong UTBMTG biệt hố mức Tg máu tăng cao Tg cao UTTG thể nang có di phổi xương Trong UTTG thể tuỷ thể bất thục sản Tg mức độ bình thường khơng hoạt động mô tuyến giáp Sau mổ cắt tuyến giáp điều trị I-131 để huỷ tế bào mơ giáp lành sót lại, Tg tăng lên báo hiệu có tái phát di ung thư tuyến giáp Tg thông số có giá trị theo dõi tái phát ung thư [48],[49], [50] Mức Tg dao động tới 50% kháng thể kháng huyết kit chuẩn dùng sở khác Do đó, Tg phải đo sở từ đầu Mặt khác, không phân biệt Tg mô lành hay mô ung thư nên việc xác định Tg tốt thực sau huỷ mô giáp Từ số liệu thu xây dựng mức Tg mà Tg huyết cao mức cần thiết phải điều trị I-131 * Phương pháp định lượng Tg Đây xét nghiệm thường sử dụng sau phẫu thuật sau điều trị bệnh nhân UTTG I-131.Tg chất điểm đánh giá tái phát UTTG tình trạng di xa theo dõi bệnh nhân sau điều trị [51] Kít ELSA-hTG- IRMA để định lượng Tg huyết hãng CIS Bio International Trong gồm có: - Kháng thể đơn dòng kháng hTG phủ sẵn lên chất tổng hợp ELSA cố định đáy ống nghiệm - Kháng thể đơn dòng kháng hTG đánh dấu I-125 - Các ống chuẩn hTG từ 0; 1,5; 5; 15; 50; 150; 500 ng/ml - Ống kiểm tra có nồng độ hTG 10 ng/ml - Máy lắc, máy trộn, máy ly tâm - Máy đo hoạt độ phóng xạ, chuyển mẫu tự động PC-RIA-MAS 12 giếng, kèm máy vi tính xử lý số liệu theo chương trình WHO 1.2.2.2 Kháng thể kháng Thyroglobulin (Anti-Tg) Antithyroglobulin (Anti-Tg) phân tử có kích thước lớn Anti-Tg tự kháng thể, globulin miễn dịch thuộc nhóm IgG Anti-Tg phát khoảng 10% người lớn bình thường, 50-60% bệnh nhân Basedow [52],[53] Anti-Tg có khoảng 30% bệnh nhân UTTG, giảm dần đến khơng định lượng bệnh thối lui Anti-Tg cao nguy UTTG tái phát cao Định lượng Anti-Tg tiến hành đồng thời với Tg có ý nghĩa mơ giáp huỷ hết Xác định đồng thời Tg Anti-Tg cần thiết để tránh trường hợp âm tính giả Tg Phân tử Tg tế bào tuyến giáp tiết nên bình thường hệ miễn dịch thể không sinh kháng thể chống lại phân tử Tg Vì lý đó, tế bào tuyến giáp tổng hợp phân tử Tg có cấu trúc bất thường, hệ miễn dịch thể nhận diện Tg kháng nguyên lạ nên sinh kháng thể chống lại phân tử Tg, anti-Tg * Vai trò Anti-Tg theo dõi tái phát di sau điều trị Định lượng nồng độ Tg, antiTg huyết xét nghiệm để phát tổn thương tái phát di Hầu hết thống ý kiến cho Tg tăng cao dấu hiệu mơ ung thư tái phát di Trong phần lớn trường hợp bệnh nhân có Tg antiTg cao thường phát tổn thương xạ hình tồn thân với I-131 Theo kết nghiên cứu số tác giả ngồi nước có khoảng 1/3 trường hợp khơng có phù hợp giá trị Tg kết xạ hình tồn thân với I-131 Tg tăng cao xạ hình tồn thân lại khơng phát thấy tổn thương [54],[55],[56], [57],[58] Theo số tác giả điều do: - Mức TSH thời điểm làm xạ hình chưa đạt mức yêu cầu (cần cao 30 mU/l) bệnh nhân dùng thuốc cản quang hay ăn thức ăn chứa nhiều iod - Do khối u sót lại với kích thước nhỏ, khơng đủ để xác định xạ hình - Các tế bào ung thư thay đổi tính biệt hố nên khơng bắt I-131 Ngược lại có khoảng 1-2% số bệnh nhân có Tg bình thường xạ hình lại dương tính (có ổ tập trung hoạt tính phóng xạ) Điều số tác giả giải thích giảm chức tổ chức khối u 1.2.2.3 Sự liên quan anti-Tg Tg Ngồi việc định lượng Tg huyết việc định lượng anti-Tg cần thiết có xuất anti-Tg máu lượng Tg giảm kết hợp Tg với anti-Tg Do đó, cho kết Tg âm tính giả Mai Trọng Khoa cộng tiến hành đánh giá liên quan Tg anti Tg bệnh nhân ung thư tuyến giáp sau phẫu thuật cắt giáp toàn điều trị I-131 [6],[46],[59] Số liệu cho thấy số bệnh nhân có Tg cao anti-Tg cao chiếm 29,3%, tỷ lệ cao thấy trường hợp có TgAb cao mà Tg bình thường 51,2% Tg antiTg cao Có tỷ lệ lớn Tg anti-Tg có mối liên quan nghịch với nhau, Tg bình thường anti-Tg cao ngược lại Vì cần đồng thời định lượng Tg anti-Tg huyết để giảm tỷ lệ Tg âm tính giả [6],[46],[59] 1.2.3 Kháng thể kháng thyroid peroxidase (anti- TPO) kháng thể kháng thụ thể TSH (TRab) 1.2.3.1 Anti-TPO Men thyroid peroxidase (TPO) tế bào tuyến giáp sản xuất có vai trò quan trọng phản ứng xúc tác để tổng hợp nên hormon tuyến giáp [1] Men nằm đỉnh tế bào tuyến giáp, nơi tiếp xúc với lòng nang tuyến.Trong trình phát triển, tế bào sinh thay tế bào nang giáp già cỗi, nang giáp già cỗi bị phá hủy, giải phóng TPO vào máu Bình thường ln có lượng TPO định máu hệ miễn dịch thể khơng coi kháng ngun nên khơng sinh kháng thể chống lại.Vì lý đó, có thay đổi cấu trúc phân tử TPO dẫn tới hệ miễn dịch thể nhận diện kháng nguyên lạ sản xuất kháng thể chống lại phân tử TPO, anti- TPO Anti- TPO thường dương tính tăng trong: Khoảng 90% trường hợp bệnh nhân bị viêm tuyến giáp tự miễn Khoảng 75% trường hợp bệnh nhân mắc bệnh Basedow Anti-TPO dương tính khoảng 10% người bình thường Vai trò TPO anti-TPO đề cập để dự báo ung thư tuyến giáp tiên lượng ung thư tuyến giáp Với bệnh nhân có nồng độ TPO anti-TPO cao dự báo tình trạng viêm tuyến giáp chuyển ung thư tuyến, dự báo tiên lượng ung thư tuyến giáp nhóm bệnh nhân ung thư tuyến giáp có nồng độ TPO anti-TPO thấp [60],[61],[62] 1.2.3.2 Kháng thể kháng lại thụ thể TSH tế bào tuyến giáp (TRab: TSH recetor autoantibody) TRab tự kháng thể, tác động lên receptor tiếp nhận TSH bề mặt tế bào tuyến giáp Có loại TRab là: + TRSab (TSH receptor stimulating autoantibody) có tác dụng kích thích tế tuyến giáp làm tăng tổng hợp giải phóng hormon giáp + TRBab (TSH receptor blocking autoantibody) có tác dụng ức chế hoạt động tổng hợp giải phóng hormon tuyến giáp Bình thường thể khơng sinh TRab, bệnh Basedow số bệnh lý khác có viêm ung thư tuyến giáp, xuất TRab gây kích thích tuyến giáp làm tăng tổng hợp giải phóng hormon tuyến giáp [63],[64] Hình 1.2 Vai trò TSHR anti-TSHR Ab trình viêm [60] 1.2.4 Calcitonin Calcitonin hormon peptide tiết tế bào C cạnh nang (the parafollicular C cells) tuyến giáp Calcitonin polypeptide có khối lượng phân tử 3500 Da, gồm 32 gốc acid amin, chứa cầu nối disulphide (-S-S-) acid amin 7, liên kết hóa học định hoạt động sinh học calcitonin Gen mã hóa calcitonin nằm nhánh ngắn chromosome Vai trò sinh học calcitonin chưa hoàn toàn sáng tỏ Các tế bào C sử dụng thụ thể calci tương tự (the same calcium receptor) thụ thể calci tế bào tuyến cận giáp (parathyroid cells) mức độ calci máu cao yếu tố kích thích sinh lý học chúng Calcitonin dấu ấn ung thư sử dụng để chẩn đoán, đánh giá đáp ứng điều trị theo dõi tái phát ung thư tuyến giáp thể tủy (medullary thyroid cancer medullary thyroid carcinoma: MTC) [66],[67] Calcitonin sử dụng để sàng lọc ung thư tuyến giáp thể tuỷ thành viên gia đình người bị đa u nội tiết loại (multiple endocrine neoplasia type 2: MEN 2), 70-95% người bị MEN 2A có nguy phát triển thành ung thư tuyến giáp thể tuỷ [68],[69] Giá trị bình thường (tham chiếu) calcitonin huyết đo kỹ thuật miễn dịch hóa phát quang nam < 18,2 pg/mL nữ < 11,5 pg/mL Trong đánh giá hiệu điều trị, chẳng hạn sau phẫu thuật loại bỏ tuyến giáp thành công, mức calcitonin thường giảm xuống mức thấp Nếu mức độ calcitonin giảm vừa phải sau phẫu thuật có nghĩa phần mơ sản xuất calcitonin tồn tại, cần theo dõi calcitonin theo thời gian Nếu mức độ calcitonin tăng lên, có khả ung thư tuyến giáp thể tuỷ tái phát Hình 1.3 Cơ chế sinh học phân tử ung thư tuyến giáp [65] 1.3 Các nghiên cứu nước liên quan đến vấn đề nghiên cứu 1.3.1 Các nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư biểu mô tuyến giáp Năm 2016, Cox C cộng [70] nghiên cứu đặc điểm ung thư biểu mô tuyến giáp, kết điều trị 634 bệnh nhân ung thư tuyến giáp Mỹ Nhóm bệnh nhân có 41% tuổi < 50, 27% tuổi từ 65 trở lên, tỷ lệ nam chiếm 41% nữ chiếm 59% Trong số 634 bệnh nhân có 85% bệnh nhân điều trị phẫu thuật, 15% bệnh nhân điều trị nội khoa Những bệnh nhân ung thư tuyến giáp có kích thước khối u tăng dần theo tuổi, tỷ lệ mổ giảm dần theo tuổi có ý nghĩa thống kê, p< 0,01 Kích thước khối u bệnh nhân nữ bé nhóm bệnh nhân nam, nhiên tỷ lệ BN nữ phẫu thuật cao BN nam, p< 0,001 Shi RL cộng (2016), công bố kết nghiên cứu 80565 bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp khơng biệt hố [71] Có 60,9% bệnh nhân từ 45 tuổi trở lên, 39,1% bệnh nhân < 45 tuổi Tỷ lệ nam nghiên cứu 22,8% nữ 77,2% Có 22,5% bệnh nhân có di hạch lympho, 83,6% bệnh nhân phẫu thuật cắt hoàn toàn gần hoàn toàn tuyến giáp, 48,3% bệnh nhân chiếu xạ, tỷ lệ tử vong 0,8% Trong số bệnh nhân ung thư tuyến giáp, tổn thương mô bệnh học cho thấy: ung thư biểu mô 65,7%, ung thư biểu mô biến thể nang 28,4% ung thư nang tuyến 5,9% Kích thước khối loại ung thư đa dạng, nhóm BN ung thư biểu mơ kích thước khối u từ 1-10 mm chiếm tỷ lệ cao 71,8%, nhóm BN khối u có kích thước 11-20 mm chiếm 67,5%, từ 21-30 61,6%, từ 31-40 chiếm 53%, từ 41-50 chiếm 51,9 từ 51 mm trở lên chiếm 51,1%, p< 0,001 Với bệnh nhân nữ cho thấy tỷ lệ BN có khối u kích thước từ 1-10 mm chiếm tỷ lệ cao giảm dần đến nhóm BN có kích thước khối u to từ 51 mm trở lên có ý nghĩa, p< 0,001, không thấy khác biệt BN nam Tuổi cao, kích thước khối u lớn liên quan đến tiên lượng di hạch bệnh nhân Thời gian sống ngắn liên quan đến kích thước lớn mức độ di hạch bệnh nhân ung thư tuyến giáp khơng biệt hố nói chung ung thư biểu mơ nói riêng Lee HS cộng năm 2016 [72] cơng bố kết nghiên cứu nhóm mối liên quan số nhân trắc kết điều trị 456 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp với 310 bệnh nhân nữ Kết cho thấy tuổi trung bình 41,2 tuổi, BMI trung bình 22,6, có 15,5% bệnh nhân thừa cân béo phì, kích thước khối u 0,8 ± 0,54 cm, có 80% bệnh nhân giai đoạn I TNM, 0,3% giai đoạn II 19,7% giai đoạn III, có 31,3% bệnh nhân u có nhiều nang, 18,4% bệnh nhân thuỳ, 23,2% u xâm lấn Chưa thấy khác biệt đặc điểm nhóm bệnh nhân có BMI bình thường thừa cân béo phì Khơng nhận thấy ảnh hưởng BMI lên kết phẫu thuật ung thư biểu mô tuyến giáp Nghiên cứu yếu tố nguy di hạch lympho mức bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp, Yang J cộng (2016) cho nhiều yếu tố có vai trò tiến triển bệnh lý Nghiên cứu thực 220 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp, với tuổi trung bình 41 tuổi 37,3% bệnh nhân từ 45 tuổi trở lên, tỷ lệ nữ 76,8%, kích thước khối u trung bình 21,4 mm, tỷ lệ u có kích thước > 10 mm 77,3% Có 80,0% bệnh nhân có khối u xâm lấn, 45,0% xâm lấn tuyến giáp, viêm tuyến giáp lympho chiếm 21,8%, có 80,5% bệnh nhân có di hạch trung tâm, 12,3% bệnh nhân di hạch mức Khi nghiên cứu yếu tố liên quan đến nguy di hạch mức 5, tác giả nhận thấy, tuổi giới khơng có mối liên quan này, nhiên kích thước khối u lớn > 10 mm, khối u xâm lấn vùng xung quanh tuyến giáp, di hạch lympho bên có liên quan đến vấn đề này, p< 0,05 [73] Tác giả Đinh Xuân Cường (2010) “Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học kết điều trị ung thư tuyến giáp bệnh viện K” cho thấy: bệnh gặp chủ yếu lứa tuổi 31-50 tuổi, chiếm 48,9%, tỷ lệ nữ/nam 2,75/1 Triệu chứng u và/hoặc hạch chiếm đa số (98,7%) Tỷ lệ di hạch lần đầu cao có 54,7%, chủ yếu hạch nhóm cảnh Mô bệnh học: UTTG thể nhú chiếm đa số (89,3%), thể nang 5,8%, thể tủy thể biệt hóa chiếm tỷ lệ thấp 4,9% Kết điều trị: tỷ lệ bn sống năm 85,6% , tỷ lệ tí phát u % 13,3, tỷ lệ tái phát hạch 14,7% [74] 1.3.2 Những nghiên cứu hormone tuyến giáp marker sinh học He LZ cộng (2016) nghiên cứu 1400 BN có khối u tuyến giáp các biểu lâm sàng xét nghiệm chức tuyến giáp, tự kháng thể hình ảnh siêu âm Tác giả cho thấy nồng độ TSH cao đáng kể bệnh nhân UTTG so với bướu giáp lành tính Có gia tăng nồng độ TSH với kích thước khối u ngày tăng (p< 0,001) Anti Tg tăng liên quan với tăng nguy bệnh ác tính (p=0,029) Hình ảnh siêu âm tuyến giáp: số nhân < 3, giảm âm, bờ không rõ, tăng sinh mạch, vi vôi hóa sử dụng để dự đốn nguy UTTG [75] Neshandar Asli I năm 2014 [76], nghiên cứu hồi cứu 500 bệnh nhân UTTG thể biệt hóa từ 2003-2010, Trong có 149 bệnh nhân có định lượng Tg, anti Tg, TSH, xạ hình tồn thân I131 Đối chiếu lâm sàng xét nghiệm thấy có mối liên quan: tỷ lệ nữ chiếm 83%, nam 17%, tuổi trung bình 40 ± 15 tuổi, Tg trung bình 91,7 ± 169,2 ng / mL, Tg TB cao bệnh nhân phải nhập nhiều lần so với BN nhập viện lần (p=0,026), Tg trung bình nhóm bệnh nhân điều trị I131 với liều 7,4 GBq thấp có giá trị thấp nhóm khác TgAb TB: 250 ± 893 U / mL có 34,9% bn có TgAb >100 UI/ml TSH TB: 64,8 ± 61,5 μU / mL Giá trị trung bình TgAb TSH khơng có khác biệt nhóm nghiên cứu Các bn xạ hình tồn thân có di có tần số nhập viện nhiều phải điều trị I131 với liều cao (p 0,05; < 0,001; > 0,05 Gong W cộng năm 2016 [78] nghiên cứu mối liên quan tỷ lệ tế bào BC đa nhân lympho máu ngoại vi với giai đoạn TMN 161 bệnh nhân ung thư biểu mô tuyến giáp Tỷ lệ bệnh nhân có tuổi từ 45 trở lên chiếm 57%, có 74% bệnh nhân nữ, tiểu cầu trung bình 230,91 ± 62,62 G/L, hemoglobin trung bình 139,1 ± 31,00 g/L, nồng độ TSH trung bình 1,95 ± 1,3 mUI/ml, kích thước khối u trung bình 1,04 ± 0,76 cm, có 39% bệnh nhân di hạch lympho 27% u nhiều nang Phân tích đa biến cho thấy tỷ lệ tế bào BC đa nhân/ BC lympho (NLR) tương quan với kích thước lớn khối u, giai đoạn nặng, mức độ di hạch bệnh nhân tuổi từ 45 trở lên, p< 0,01 Zeng R cộng 2016 [79] nghiên cứu yếu tố nguy ung thư biểu mô tuyến cộng động người Trung quốc Nghiên cứu thực 1198 bệnh nhân chia làm nhóm: nhóm bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến gồm 578 bệnh nhân nhóm chứng gồm 620 bệnh nhân có bệnh tuyến giáp lành tính Tuổi trung bình nhóm bệnh nhân ung thư biểu mô 42 tuổi, thấp nhóm chứng (tuổi trung bình 50,11 tuổi) có ý nghĩa thống kê, p< 0,01 Số bệnh nhân nam nhóm ung thư biểu mơ tuyến 92 bệnh nhân, nữ 486 bệnh nhân Tỷ lệ BN nữ di hạch thấp nam, nhiên viêm tuyến giáp Hashimoto viêm tuyến giáp lympho nhóm bệnh nhân nữ lại cao nam có ý nghĩa, p< 0,05 Khi so sánh số đặc điểm bệnh nhân nhóm ung thư biểu mô tuyến bệnh nhân bệnh tuyến giáp lành tính cho kết sau: nhóm BN ung thư tỷ lệ BN tuổi từ 45 tuổi trở lên cao hơn, tỷ lệ BN có nồng độ TSH > 5,5 mU/L cao hơn, nồng độ TGAb > 30 UI/ml cao hơn, nồng độ TPOAb > 20 UI/ml cao hơn, nồng độ TRAb> UI/ml cao hơn, nồng độ TG > 20 µg/L thấp nhóm bệnh nhân có bệnh tuyến giáp lành tính có ý nghĩa, p< 0,05 Về số đặc điểm hình thái khối u cho thấy nhóm bệnh nhân ung thư biểu mơ có tỷ lệ bệnh nhân có nang giáp thấp hơn, adenoma tuyến cao hơn, bệnh viêm tuyến giáp Hashimoto viêm tuyến giáp lympho cao nhóm bệnh nhân bệnh tuyến giáp lành tính có ý nghĩa, p< 0,05 Khi phân tích đa biến cho thấy bệnh nhân ung thư biểu mơ liên quan có ý nghĩa đến tuổi > 45, kích thước khối u > cm, liên quan đến nồng độ TG, TGAb TRAb, p< 0,001 Li C cộng năm 2016 [80] nghiên cứu marker đánh giá chức tuyến giáp tự kháng thể bệnh nhân ung thư tuyến giáp có biệt hố Nghiên cứu thực 420 bệnh nhân có tuổi trung bình 42,8 tuổi, 74,3% bệnh nhân nữ, ung thư biểu mô thể nhú 93,6%, kích thước khối u trung bình 1,9 cm (trong có 70,7% bệnh nhân có khối u kích thước từ cm trở lên), 47,9% khối u nhiều nang, 46,7% bệnh nhân có khối u xâm lấn nang, có 58,8% bệnh nhân có LNM trung tâm 44,1% bệnh nhân có LNM ngoại vi Nồng độ hormone kháng thể liên quan máu trung bình là: T3: 1,6 ± 0,8 ng/mL, T4: 84,1 ± 22,9 ng/mL, TSH: 2,1 ± 1,5 mUI/mL, Tg: 21,3 ± 24,6 ng/mL, TgAb: 1,6 ± 1,5 ng/mL, TMAb: 1,3 ± 1,2 ng/mL Khi so sánh nồng độ chất với số đặc điểm bệnh nhân ung thư tuyến giáp biệt hố cao cho thấy: nhóm bệnh nhân có kích thước khối u từ cm trở lên có nồng độ TSH, TgAb TMAb thấp nhóm bệnh nhân có khối u kích thước < cm, p< 0,05 Bệnh nhân ung thư tuyến giáp có xâm lấn nang có nồng độ T3 T4 thấp hơn, nồng độ TSH TgAb cao nhóm bệnh nhân ung thư khơng xâm lấn nang, p< 0,05 Bệnh nhân ung thư nhiều nang có nồng độ TgAb TMAb cao nhóm bệnh nhân ung thư đơn nang, p< 0,05 Bệnh nhân ung thư có hạch LNM trung tâm có nồng độ TSH TgAb huyết cao nhóm ung thư khơng có LNM trung tâm, p< 0,05 Bệnh nhân ung thư có LNM ngoại vi bên có TSH TMAb cao nhóm khơng có LNM ngoại vi bên, p< 0,01 Những nghiên cứu cho thấy bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp có thay đổi nồng độ hormone tuyến giáp TSH marker sinh học Tg, TPO… 1.3.3 Nghiên cứu điều trị theo dõi sau mổ cắt ung thư biểu mô tuyến giáp Shin HJ cộng nghiên cứu từ 2006-2011, theo dõi di hạch bạch huyết bệnh nhân UTTG thể nhú cách đo Tg qua chọc hút kim nhỏ (FNA-TG) định lượng antiTg huyết Khi anti Tg dương tính việc chẩn đốn di hạch qua FNA FNA-Tg không khác biệt Nhưng antiTg huyết âm tính FNA-Tg cho phép chẩn đốn di hạch bạch huyết tốt phương pháp FNA đơn [81] Jauculan MC cộng 2016 [82] phân tích số yếu tố liên quan đến tái phát ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú Philipin Thực nghiên cứu 145 bệnh nhân từ 19 tuổi trở lên ung thư biểu mô tuyến giáp thể nhú phẫu thuật cắt gần hoàn toàn hoàn tồn tuyến giáp Có 51 bệnh nhân tái phát chiếm 35,17%, theo dõi năm Các yếu tố nguy đánh giá liên quan đến tái phát là: tuổi, giới, tiền sử gia đình, hút thuốc lá, kích thước khối u, di hạch, nồng độ Tg, anti-Tg, sản phẩm ức chế THS liệu pháp điều trị xạ Kết cho thấy, nhóm bệnh nhân ung thư gồm 145 người có tuổi trung bình 39,74, 10,34% bệnh nhân nam, 1,38% bệnh nhân có tiền sử gia đình, 6,21% hút thuốc, đường kính khối u trung bình 2,2 cm, 17,34% u nhiều nang, có 63,4% bệnh nhân điều trị xạ với thời gian bắt đầu trung bình tháng sau phẫu thuật Khi so sánh nhóm tái phát khơng tái phát cho thấy có yếu tố sau ảnh hưởng, nồng độ Tg ≤ ng/mL, chất ức chế tiết TSH < 0,27 mU/L, liệu phát điều trị tái phát thấp (13,73% so với 90,43%) Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ tái phát sau mổ cắt tuyến giáp nhóm bệnh nhân ung thư biểu mơ tuyến giáp cao không điều trị xạ sau mổ Các yếu tố tiên lượng tái phát tuổi cao, kích thước khối u lớn, di hạch Các marker sinh học Tg, TPO có vai trò đánh giá tiên lượng tái phát sống số thể ung thư biểu mô tuyến giáp ... nhiều nghiên cứu vấn đề này, chúng tơi thực đề tài: Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, biến đổi số dấu ấn sinh học trước sau điều trị ung thư biểu mô tuyến giáp với mục tiêu sau: Khảo sát số đặc điểm. .. trò dấu ấn sinh học chẩn đoán theo dõi sau điều trị ung thư biểu mô tuyến giáp 1.2.1 Đặc điểm dấu ấn sinh học: T3, FT3,T4, FT4, TSH Q trình tổng hợp vai trò hormone tuyến giáp ung thư tuyến giáp. .. ung thư tuyến giáp, tổn thư ng mô bệnh học cho thấy: ung thư biểu mô 65,7%, ung thư biểu mô biến thể nang 28,4% ung thư nang tuyến 5,9% Kích thư c khối loại ung thư đa dạng, nhóm BN ung thư biểu