Nhịp cầu Dược lâm sàng Chương 85: Tiểu không tự chủ (tiểu són) Tác giả : Eric S Rovner, Jean Wyman, and Sum Lam Dịch từ Quyển "Pharmacotherapy handbook 8th", Barbara G Wells et cộng SVD4 Hoàng Thị Thanh Nga, ĐH Dược HN (dịch) DS Võ Thị Hà (hiệu đính) Tài liệu dịch nhằm mục đích tổng hợp cho dự án viết sách "Dược điều trị" Nhịp cầu Dược lâm sàng tổ chức Tài liệu dịch CHƯA xin phép quyền từ tác giả, nhà xuất Mỹ nên tài liệu nên sử dụng với mục đích cá nhân Khơng nên chia cơng cộng hình thức Định nghĩa: Bệnh tiện khơng tự chủ (tiểu són, tên tiếng anh urinary incontinence) chứng bệnh són nước tiểu ngồi ý muốn Sinh lý bệnh:       Cơ vòng niệu đạo kết hợp trơn vân nằm bên bên ngồi niệu đạo, trì áp lực cần thiết với dòng chảy nước tiểu từ bàng quang tới, có tín hiệu sẵn sàng tiết nước tiểu Bình thường, bàng quang tiết nước tiểu ngồi xảy vòng niệu đạo mở đồng thời với tín hiệu thần kinh gây co bóp bàng quang Acetylcholine chất trung gian dẫn truyền thần kinh điều khiển trình co thắt tự động co thắt bàng quang tín hiệu thần kinh Các receptor cholinergic trơn bàng quang chủ yếu thuộc loại M2; nhiên, receptor M3 receptor chịu trách nhiệm cho co bóp làm rỗng bàng quang theo chế tiểu bình thường co bóp tự động bàng quang – yếu tố gây nên tiểu khơng tự chủ (TKTC) Vì vậy, phần lớn liệu pháp điều trị dược lý kháng muscarinic dựa đặc tính kháng M3 Tiểu tiện khơng tự chủ cường chức suy giảm chức niệu đạo, bàng quàng, hai quan Suy giảm chức niệu đạo gây bệnh "TKTC tăng áp lực" xảy vận động tập thể dục, nâng tạ, ho, hắt Cơ vòng niệu đạo khơng khả giữ nước tiểu bàng quang thể thực hoạt động thể lực Hoạt động bàng quang mức gây "TKTC cấp kỳ", có biểu tăng số lần tiểu cảm giác mót tiểu, có khơng có TKTC Cơ co thắt bàng quang hoạt động mức co thắt khơng xác giai đoạn lưu trữ nước tiểu bàng quang Cơ vòng niệu đạo hoạt động mức và/hoặc suy giảm hoạt động bàng quang gây TKTC căng đầy bàng quang Bàng quang lưu trữ nước tiểu tới khả cho phép khơng có khả xuất, làm nước tiểu rò rỉ từ bàng quang bị căng phồng qua Nhịp cầu Dược lâm sàng   vòng ngồi Các ngun nhân thơng thường làm cho vòng niệu đạo hoạt động mức bao gồm u tuyến tiền liệt lành tính; ung thư tuyến tiền liệt; phụ nữ sa bàng quang hay trình điều chỉnh mức sau phẫu thuật điều trị bệnh TKTC tăng áp lực TKTC phối hợp bao gồm kết hợp hoạt động mức bàng quang với suy giảm hoạt động niệu đạo TKTC chức không gây yếu tố đặc biệt bàng quang hay niệu đạo mà xảy bệnh nhân với tình trạng rối loạn nhận thức rối loạn vận động Nhiều thuốc làm nặng thêm tình trạng suy giảm chức tiết gây TKTC (Bảng 85-1) Bảng 85-1: Các thuốc ảnh hưởng tới chức đường tiểu Tác dụng Thuốc Tiểu nhiều lần, mót tiểu, lượng nước tiểu nhiều Nhóm lợi tiểu, nhóm ức chế acetylcholinesterase Giãn niệu đạo TKTC tăng áp lực phụ nữ Nhóm ức chế receptor α Co thắt niệu đạo bí tiểu đàn ơng Nhóm kích thích receptor α Bí tiểu Nhóm chẹn kênh Calcium Bí tiểu giảm co thắt Nhóm giảm đau morphin TKTC chức mê, bất động Nhóm an thần - gây ngủ Tác dụng anticholinergic bí tiểu Nhóm kháng loạn thần kinh Bí tiểu Nhóm kháng cholinergic Nhóm chống trầm cảm ba vòng Tác dụng kháng cholinergic, tác dụng đối kháng α Tiểu lượng nhiều, tiểu nhiều lần, mót tiểu, giảm đau, mê Rượu Ho gây TKTC tăng áp lực khoang bụng Nhóm ức chế men chuyển Triệu chứng lâm sàng:   Các dấu hiệu triệu chứng TTKTC phụ thuộc vào đặc điểm sinh lý bệnh trình bày Bảng 85-2 Bệnh nhân bị TKTC tăng áp lực khoang bụng phàn nàn vấn đề rò rỉ nước tiểu thực hoạt động thể chất, trái với bệnh nhân TKTC cấp kì gặp vấn đề tiểu đêm TKTC vào ban đêm Tăng hoạt động vòng niệu đạo /hoặc giảm hoạt động bàng quang gặp nguyên nhân quan trọng gây tiểu khơng kiểm sốt Bệnh nhân thường có triệu chứng đầy bụng dưới, tiểu rắt, rặn tiểu, giảm lực dòng nước tiểu, tắc dòng, có dấu hiệu làm rỗng bàng quang rỗng khơng triệt để Bệnh nhân có tiểu nhiều lần, mót tiểu đau bụng Nhịp cầu Dược lâm sàng Bảng 85-2 Sự khác biệt tăng hoạt động vòng bàng quang giảm hoạt động vòng niệu đạo Hoạt động mức bàng Suy giảm hoạt động Triệu chứng quang vòng niệu đạo Có Thỉnh thoảng Mót tiểu (mạnh, đột ngột tiết ra) Có Hiếm Thường xuyên mót tiểu Có Rò rỉ nước tiểu vận động thể Khơng (ví dụ: ho, hắt hơi, nâng tạ) Lượng thường nhỏ Lượng nước tiểu rò rỉ theo đợt Lượng lớn xuất Có Khả vào toilet kịp lúc mót Khơng cực tiểu Hiếm gặp TKTC ban đêm (gây ẩm bỉm hay ga Có trải giường) Thường xuyên Hiếm gặp Tiểu đêm (thức dậy để tiểu vào ban đêm) CHẨN ĐOÁN     Bệnh nhân thường trải qua bệnh sử với đầy đủ triệu chứng điển hình, thăm khám lâm sàng (vd: thăm khám bụng để loại trừ bàng quang bị căng cứng, kiểm tra hố chậu phụ nữ để tìm kiếm chứng sa bàng quang thiếu hụt hormon, thăm khám quan sinh dục tuyến tiền liệt đàn ông), khám hệ thống thần kinh đáy chậu hệ thần kinh chi Đối với TKTC tăng áp lực, test chẩn đốn thích hợp quan sát lỗ sáo niệu đạo bệnh nhân ho gắng sức Đối với TKTC cấp kì, test chẩn đốn thích hợp khảo sát động học chức tiểu Xét nghiệm nước tiểu cấy vi khuẩn nước tiểu để loại trừ nhiễm trùng đường tiết niệu Đối với bệnh nhân tăng hoạt động vòng niệu đạo /hoặc giảm hoạt động bàng quang, xét nghiệm trực tràng kỹ thuật số hay siêu âm qua ngã trực tràng loại bỏ phì đại tuyến tiền liệt Xét nghiệm chức thận loại bỏ suy thận ĐIỀU TRỊ  Mục đích việc điều trị phục hồi chức tiểu tự chủ, giảm số lần tiểu khơng tự chủ, phòng biến chứng Điều trị không dùng thuốc   Điều trị không dùng thuốc (vd: thay đổi cách sống, lên lịch trình vệ sinh phù hợp, biện pháp giúp phục hồi sàn chậu) cách chủ yếu để kiểm soát bệnh TKTC giai đoạn ban đầu Phẫu thuật đóng vai trò kiểm sốt giai đoạn đầu cần thực có biến chứng thứ cấp (vd: loét da nhiễm khuẩn) Mặt khác, định điều trị triệu chứng bệnh TKTC phương pháp phẫu thuật đòi hỏi bệnh nhân cam kết thay Nhịp cầu Dược lâm sàng đổi lối sống phù hợp với lựa chọn phẫu thuật tiến hành phương pháp điều trị không phẫu thuật chứng minh không hiệu Điều trị dùng thuốc  Việc lựa chọn thuốc phác đồ điều trị phụ thuộc vào loại bệnh TKTC (Bảng 85-3) Các lựa chọn điều trị dùng thuốc kết hợp với lựa chọn điều trị không dùng thuốc Hoạt động dàng quang mức: TKTC cấp kỳ Lựa chọn đầu tay điều trị TKTC cấp kỳ thuốc kháng cholinergic/chống co thắt, có tác dụng phong tỏa receptor muscarinic thuộc hệ cholinergic OXYBUTYNIN         Oxybutynin dạng bào chế giải phóng nhanh (GPN) thuốc lựa chọn đầu tay cho TKTC cấp kỳ tiêu chuẩn vàng dùng để so sánh với thuốc khác Ví vấn đề giá thuốc cao nên cân nhắc sử dụng thuốc generic Nhiều bệnh nhân ngừng sử dụng oxybutynin giải phóng nhanh tác dụng khơng mong muốn thuốc tác dụng kháng muscarinic (ví dụ: khơ miệng, tác bón, suy giảm thị lực, rối loạn nhận thức, tim đập nhanh), ức chế α-adrenergic (tụt huyết áp đứng), kháng histamine H1 (an thần, tăng cân) Oxybutynin giải phóng nhanh dung nạp tốt liều tăng dần từ không 2.5 mg x hai lần ngày tới 2.5 mg ba lần ngày sau tháng Tăng liều oxybutynin giải phóng nhanh thêm 2.5mg/ngày sau – tháng tới đạt đáp ứng mong muốn, đạt đến liều khuyến cáo tối đa 5mg ba lần ngày, đạt liều dung nạp tối đa Oxybutynin dạng bào chế giải phóng kéo dài (GPKD) dung nạp tốt so với oxybutynin GPN có hiệu giảm số lượng triệu chứng són tiểu, phục hồi khả nhịn tiểu tiện, giảm số lần tiểu ngày, tăng lượng nước tiểu xuất lần tiểu Lợi ích lớn oxybutynin GPKD đạt sau tuần sau bắt đầu liệu pháp sau tăng liều Oxybutynin hệ trị liệu qua da (QD) có hiệu tương tự hấp thu tốt oxybutynin GPN đường dùng tránh chuyển hóa bước qua gan, nguyên nhân sinh chất chuyển hóa cho gây tác dụng không mong muốn, đặc biệt khô miệng Oxybutynin dạng gel phù hợp dùng hàng ngày Chưa có liệu so sánh dạng gel với dạng khác TOLTERODINE Tolterodine, chất đối kháng cạnh tranh với receptor muscarinic, định đầu tay bệnh nhân tiểu nhiều lần, mót tiểu hay TKTC cấp kỳ Các nghiên cứu đối chứng chứng minh tolterodine hiệu giả dược có hiệu tương đương oxybutynin việc giảm số lần tiểu ngày tăng lượng nước tiểu thải Nhịp cầu Dược lâm sàng         lần tiểu Tuy nhiên, phần lớn nghiên cứu không xu hướng giảm số lượng triệu chứng bệnh TKTC ngày so sánh với giả dược Tolterodine chuyển hóa gan qua CYP 2D6 3A4 Vì vậy, q trình chuyển hóa thuốc bị suy giảm dùng thuốc ức chế CYP 3A4, bao gồm thuốc fluoxetine, sertraline, fluvoxamine, kháng sinh nhóm macrolid, chống nấm nhóm azole, nước bưởi ép Tác dụng phụ phổ biến tolterodine khơ miệng, khó tiêu, đau đầu, táo bón khơ mắt Lợi ích lớn tolterodine khơng thể tác dụng phụ tới tuần sau bắt đầu điều trị tăng liều thuốc Fesoterodine fumarate tiền thuốc tolterodine sử dụng thay cho thuốc đầu tay điều trị cho bệnh nhân TKTC cấp kỳ MỘT SỐ THUỐC KHÁC ĐIỀU TRỊ BỆNH TKTC CẤP KỲ Trospium chloride GPN, ammonium hóa trị bốn, kháng cholinergic, mạnh giả dược tương đương với oxybutynin IR tolterodine IR Tuy nhiên, nghiên cứu lâm sàng bị giới hạn tập trung vào thông số dược động học hệ tiết niệu (cystometric) nhiều tiêu lâm sàng, có lợi ích chắn nhỏ so sánh với giả dược chế phẩm GPKD Uống thuốc bụng đói Trospium chloride gây tác dụng phụ kháng cholinergic phổ biến bệnh nhân 75 tuổi Solifenacin succinate darifenacin chất đối kháng thụ thể M1, M2, M3 hệ cholinergic Các chất không tạo ưu điểm rõ ràng so với thuốc kháng cholinergic khác chất có tác dụng chọn lọc tuyến tiết niệu thử nghiệm tiền lâm sàng Các chất thể tác dụng tương tự chất kháng cholinergic không chọn lọc người gây khô miệng tác dụng kháng cholinergic khác Các tương tác thuốc xảy chất ức chế CYP 3A4 sử dụng đồng thời với solifenacin succinate chất ức chế CYP 2D6 hay CYP 3A4 sử dụng đồng thời với darifenacin Một số thuốc khác, bao gồm thuốc chống trầm cảm ba vòng, propantheline, flavoxate, hyoscyamine, dicyclomine hydrochloride mang lại hiệu điều trị thấp, khơng an tồn, hay chưa nghiên cứu đầy đủ Bệnh nhân bị TKTC cấp kỳ thể tích tồn đọng sau tiểu cao cần điều trị phương pháp đặt ống thông tiểu ngắt quãng với tiểu thường xuyên lần đặt ống thông tiểu Suy giảm chức niệu đạo: TKTC tăng áp lực Mục tiêu điều trị TKTC tăng áp lực cải thiện khả đóng kín niệu đạo cách kích thích thụ thể α-adrenergic trơn niệu đạo cổ bàng quang gần đầu niệu đạo, cải thiện cấu trúc hỗ trợ nằm biểu mô niệu đạo, tăng tác dụng serotonin norepinephrine phản ứng hóa sinh tiểu ESTROGEN Nhịp cầu Dược lâm sàng           Từ lâu, estrogen dùng chỗ toàn thân dược trị liệu điều trị bệnh TKTC tăng áp lực Trong thử nghiêm mở, estrogen sử dụng theo đường uống, tiêm bắp, đường âm đạo hay dùng hệ trị liệu qua da Dù dùng theo đường nào, estrogen làm thay đổi thông số hệ tiết niệu, áp lực đóng niệu đạo tối đa, độ dài niệu đạo chức năng, tỉ số chuyển đổi áp lực Kết bốn thử nghiệm so sánh giả dược – thuốc đối chứng không cho kết khả quan, nhận thấy khơng có tác dụng hệ tiết niệu hay tác dụng dược lý rõ ràng sử dụng estrogen đường uống so với giả dược CÁC CHẤT KÍCH THÍCH THỤ THỂ α-ADRENERGIC Nhiều thử nghiệm lâm sàng mở ủng hộ việc sử dụng nhiều chất kích thích thụ thể α-adrenergic TKTC tăng áp lực Việc kết hợp thuốc kích thích thụ thể α-adrenergic với thuốc thuộc nhóm estrogen có phần làm tăng tác dụng dược lý đáp ứng hệ tiết niệu so sánh với liệu pháp trị liệu đơn thành phần Chống định sử dụng chất bao gồm cao huyết áp, loạn nhịp nhanh, bệnh động mạch vành, bệnh tâm phế mạn, cường giáp, suy thận, glaucom góc đóng DULOXETINE Duloxetine, chất ức chế tái hấp thu đồng thời serotonin norepinephrine định cho trường hợp trầm cảm bệnh đau thần kinh đái tháo đường, cấp phép nhiều quốc gia để điều trị TKTC tăng áp lực, không cấp phép cho định Mỹ Người ta cho duloxetine làm thuận lợi q trình hoạt hóa phản ứng giao cảm bàng quang, tăng trương lực vòng niệu đạo ngồi niệu đạo giai đoạn trữ nước tiểu Sáu nghiên cứu giả dược – thuốc đối chứng duloxetine giảm tần suất triệu chứng TKTC số lần tiểu ngày, tăng thời gian hai lần tiểu, cải thiện điểm số chất lượng sống Những lợi ích thể rõ ràng qua phân tích thống kê, thể lâm sàng mức độ vừa phải Để tránh tương tác thuốc, thầy thuốc lâm sàng cần cẩn thận kê đơn duloxetin đồng thời với chất kích thích ức chế CYP 2D6 1A2 Các tài liệu tác dụng khơng mong muốn làm q trình tn thủ điều trị gặp khó khăn Các biểu khơng mong muốn thuốc bao gồm buồn nôn, đau đầu, chứng ngủ, táo bón, khơ miệng, hoa mắt chóng mặt, mệt mỏi, buồn ngủ, nôn ỉa chảy TKTC đầy bàng quang (overflow incontinence) TKTC đầy bàng quang thứ phát tăng sản tuyến tiền liệt lành tính hay ác tính phải điều trị thuốc (xem chương 66 chương 83) Nhịp cầu Dược lâm sàng Bảng 85-3: Các lựa chọn điều trị dùng thuốc bệnh nhân TKTC Loại Nhóm thuốc Thuốc – Liều dùng Ghi Oxybutynin GPN: 2.5-5 mg, 2-4 lần Tác nhân kháng cholinergic định ngày đầu tay (oxybutynin tolterodine thường Oxybutynin GPKD: 5-30 mg sử dụng) ngày Oxybutynin QD: 3.9 mg/ngày, dùng 1-2 lần tuần Oxybutynin dạng gel: túi(100mg) Tác nhân kháng dùng da ngày cholinergic Tolterodine GPN: 1-2mg lần/ngày Tolterodine LA: 2-4mg/ngày Trospium chloride GPKD: Hoạt 60mg/ngày Solifenacin: 5động 10mg/ngày bàng Darifenacin: 7.5 -15 mg/ngày quang Fesoterodine: -8mg/ngày mức Imipramine, doxepin, nortriptyline, Các thuốc chống trầm cảm ba vòng thường Thuốc chống desipramine (25-100mg uống dành riêng cho bệnh nhân bị bệnh khác trầm cảm vòng lúc ngủ) mắc kèm (ví dụ: trầm cảm, đau rối loạn thần kinh) Được kết hợp với kem estrogen bôi Hiệu không đáng kể; số tác dụng phụ Estrogen dùng âm đạo (0.5g) ba lần tuần gặp kem nhẫn đặt âm đạo chỗ (chỉ sử dụng tháng Lặp lại liệu trình triệu cho bệnh nhân chứng tái phát sử dụng nữ viêm niệu đạo estradiol dạng nhẫn đặt âm đạo viêm âm (2mg/nhẫn), thay sau 90 ngày đạo) cần thiết 40-80 mg/ngày (một hai lần sử Mặc dù không FDA thông qua, dụng) duloxetine liệu pháp điều trị đầu tay; Duloxetine phần lớn phản ứng khơng mong muốn giảm theo thời gian, cần hỗ trợ bệnh nhân giai đoạn đầu sử dụng thuốc Pseudoephedrine (15 – 60mg ba lần Pseudoephedrine phenylephrine ngày) sử dụng với thức ăn, thuốc thay thuốc đầu tay phụ TKTC nước sữa nữ khơng có chống định dùng thuốc (đặc Kích thích αkhi Phenylephrine (10 mg bốn lần biệt tăng huyết áp); phenylpropanolamine adrenergic tăng áp ngày) thuốc ưu tiên sử dụng nhóm tới lực tận lúc bị loại khỏi thị trường Mỹ năm 2000 Xem estrogen (bên trên) Sử dụng Bị xem thay hiệu tốt có viêm niệu đạo chất kích thích α-adrenergic duloxetine viêm âm đạo thiếu hụt estrogen Kết hợp chất kích thích α-adrenergic với Estrogen estrogen đạt hiệu cao dùng kích thích α-adrenergic đơn độc phụ nữ mãn kinh Nhịp cầu Dược lâm sàng 25 – 100mg lúc ngủ Imipramine TKTC đầy Nhóm bàng cholinergic quang     Imipramine liệp pháp không bắt buộc liệu pháp đầu tay khơng có tác dụng đầy đủ Bethanechol (25 – 50mg ba Tránh sử dụng bệnh nhân bị hen phế quản bốn lần ngày) uống lúc đói (khi có bệnh tim Chỉ sử dụng thời dày rỗng) gian ngắn Không sử dụng tiêm tĩnh mạch tiêm bắp nguy tim mạch đe dọa tính mạng phản ứng nghiêm trọng hệ tiêu hóa ĐÁNH GIÁ CÁC KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ Loại bỏ tất dấu hiệu triệu chứng bệnh TKTC khơng thể Vì vậy, mục tiêu thực tế cần thiết lập cho trị liệu Trong trình giám sát kéo dài bệnh TKTC, cần theo dõi triệu chứng lâm sàng gây phiền hà cho bệnh nhân cụ thể Có thể sử dụng công cụ bảng câu hỏi sử dụng nghiên cứu bệnh TKTC kết hợp đếm số lượng trị liệu sử dụng (ví dụ: miếng dán) để theo dõi lâm sàng bệnh nhân Các phác đồ điều trị bệnh TKTC thường có tác dụng phụ gây khó chịu cần phát cẩn thận Các tác dụng phụ cần thiết phải hiệu chỉnh liều; sử dụng phương án thay (ví dụ: dùng kẹo singum khơng đường, ngậm kẹo cứng không đường hay sử dụng chất thay nước bọt bị ADR khô miệng), hay phải ngừng sử dụng thuốc ... triệu chứng bệnh TKTC ph ơng ph p ph u thuật đòi hỏi bệnh nhân cam kết thay Nhịp cầu Dược lâm sàng đổi lối sống ph hợp với lựa chọn ph u thuật tiến hành ph ơng ph p điều trị không ph u thuật... giải ph ng kéo dài (GPKD) dung nạp tốt so với oxybutynin GPN có hiệu giảm số lượng triệu chứng són tiểu, ph c hồi khả nhịn tiểu tiện, giảm số lần tiểu ngày, tăng lượng nước tiểu xuất lần tiểu. .. gây tiểu khơng kiểm sốt Bệnh nhân thường có triệu chứng đầy bụng dưới, tiểu rắt, rặn tiểu, giảm lực dòng nước tiểu, tắc dòng, có dấu hiệu làm rỗng bàng quang rỗng khơng triệt để Bệnh nhân có tiểu