Chương 64 Ung thư phổi Người dịch: SVD5.Lê Công Tuấn Anh, ĐH Y Dược Huế Người hiệu đính: DS Nguyễn Thị Khánh Vân, BV FV- HCM Nguồn: Pharmacotherapy Handbook 8th edition (2012), Barbara G.Wells et al, Section 11, Chapter 64, page 2763 Tài liệu dịch nhằm mục đích tổng hợp cho dự án viết sách "Dược điều trị" Nhịp cầu Dược lâm sàng tổ chức Tài liệu dịch CHƯA xin phép quyền từ tác giả, nhà xuất Mỹ nên tài liệu nên sử dụng với mục đích cá nhân Khơng chia cơng cộng hình thức Định nghĩa  Ung thư phổi khối u rắn có nguồn gốc từ tế bào biểu mô phế quản Chương phân biệt ung thư phổi tế bào nhỏ (NSCLC) ung thư phổi tế bào nhỏ (SCLC), chúng khác nguồn gốc đáp ứng điều trị Sinh lý bệnh  Ung thư biểu mô phổi phát sinh từ tế bào biểu mô phế quản bình thường trải qua nhiều tổn thương di truyền có khả biểu nhiều kiểu hình  Sự hoạt hóa proto-oncogene (gen tiền ung thư), bất hoạt hay đột biến gen triệt khối u sản xuất yếu tố tăng trưởng tự tiết (autocrine) góp phần gây tăng sinh tế bào biến đổi ác tính Các biến đổi mức độphân tử biểu mức c – KIT ung thư phổi tế bào nhỏ thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô (EGFR) ung thư phổi không tế bào nhỏ có tác động đến tiên lượng đáp ứng điều trị bệnh  Khoảng 80% ung thư phổi có nguyên nhân từ thuốc Các yếu tố nguy khác bao gồm: tiếp xúc vớicác chất gây ung thư đường hô hấp (như bụi amiang benzen ), yếu tố di truyền, tiền sử bệnh phổi (như COPD hen phế quản)  Phân loại bệnh gồm: ung thư phổi tế bào nhỏ (chiếm 15% tổng số), ung thư biểu môtuyến (chiếm 50%), ung thư biểu mơ tế bào vảy (ít 30%) ung thư biểu mô tế bào lớn Ba loại sau xếp chung nhóm ung thư biểu mơ tế bào nhỏ Biểu lâm sàng  Dấu hiệu triệu chứng ban đầu thường gặp ho, khó thở, đau ngực hay khó chịu, có ho máu Nhiều bệnh nhân có kèm triệu chứng toàn thân chán ăn, sụt cân, mệt mỏi  Ung thư phổi gây tổn thương thần kinh nếudi lên não, gây đau xương, gãy xương thứ cấp di đến xương tác động đến gan gây rối loạn chức gan  Hội chứng cận ung thư thường kèm với ung thư phổi gồm: chứng suy mòn (suy giảm thể chất lẫn tinh thần), tăng canxi huyết, hộichứng tăng tiết ADH quámức hội chứng Cushing Những hội chứng dấu hiệu khối u ác tính tiềm ẩn Chẩn đoán  Chụp X – quang ngực, siêu âm nộiphế quản, chụp cắt lớp (CT scan), chụp chiếu xạ positron (PET) phương pháp chẩn đoán có giá trị Kỹ thuật kết hợp chụp cắt lớp phát xạ (PET/CT) cho độ xác cao chẩn đốn ung thư phổi khơng tế bào nhỏ so với CT hay PET đơn độc  đặcđiểm bệnh học ung thư phổiđược xácđịnh thông quakiểm tra tế bào học mẫuđờm và/ sinh thiết khối u nội soi phế quản, nội soi trung thất (mediastinoscopy), sinh thiết phổi qua da sinh thiết phổi hở (open – lung biopsy)  Tất bệnh nhân cần phải thăm khám thực thể bệnh sử kỹ lưỡng để xác định dấu hiệu triệu chứng khối u chính, mứcđộ lây lan, di căn, hội chứng cận ung thư, khả chịu đựng phẩu thuật hay hóa trị liệu Giai đoạn  Tổ chức Y tế giới xây dựng hệ thống phân chia giai đoạn TNM dựa kích thước phạmvi khối u (T), xuất hạch bạch huyết vùng (N), di hay chưa (M)  Một hệ thống đơn giản thường sử dụng để so sánh cách điều trị Giai đoạn I gồm khối u phổi, khơng có lây lan bạch huyết, giai đoạn II gồm khối u lớn với hạch bạch huyếtquanh phế quản bên rốn phổi, giai đoạn III có xuất cáchạch bạch huyết vùng nơi khác tham gia giai đoạn IV gồm khối u di xa  Cách phân chia giai đoạn sử dụng rộng rãi cho ung thư phổi tế bào nhỏ Loại ung thư giới hạn hạn chế bên khoang ngực gói gọn cổng phóng xạ đơn Các thể bệnh khác xếp vào loại mở rộng Điều trị 6.1 Ung thư phổi không tế bào nhỏ a Mục tiêu điều trị: Giai đoạn bệnh, bệnh lý kèmtheo khả thực hoạt động sống hàng ngày định đến việc lựa chọn phương phápđiều trị Mục đích điều trị- chữa khỏi hay chăm sócgiảm nhẹ- có ảnh hưởng đếnđộ mạnhcủa liệu pháp b Khuyến cáo cho hóa trị liệu, xạ trị phẫu thuật  Bệnh chưa di (giai đoạn IA,IB,IIA) thườngcó tiên lượng tốt phẫuthuật phương pháp điều trị kết hợp với xạ trị và/ hóa trị liệu bổ trợ (sau phẫu thuật – bảng 64-1) Các điều trị bổ trợ lựa chọn nói chung chưa qn Bảng 64-1: Phác đồ hóa trị liệu phổ biến cho ung thư phổi Ung thư phổi không tế bào nhỏ Carboplatin/ Carboplatin AUC 6mg/ml/phút ngày paclitaxel/ Paditaxel 200mg/m2 IV ngày bevacizumab Bevacizumab 15mg/kg IV ngày Lặp lại chu kì tuần tiếp tục dùng bevacizumab đến có tiến triển Carboplatin/ Carboplatin AUC 5mg/ml/phút ngày pemetrexed Pemetrexed 500mg/m2 IV ngày Lặp lại chu kì tuần Cetuximab/ Cetuximab 400mg/m2 IV liều ngày 1, sau 250mg/m2 IV hàng cisplatin/ tuần vinorelbine Cisplatin 80mg/m2 IV ngày Vinorelbine 25mg/m2 IV vào ngày 1, ngày Lặp lại chu kì tuần Cisplatin/ Cisplatin 75mg/m2 IV ngày paclitaxel (CP) Paclitaxel 175mg/m2 tIV 24 vào ngày Lặp lại chu kì 21 ngày Hoặc Cisplatin 80mg/m2 IV ngày Paclitaxel 175mg/m2IV ngày Lặp lại chu kì 21 ngày Gemcitabine/ Gemcitabine 1000mg/m2 IV ngày 1, 8, 15 cisplatin (GC) Cisplatin 100mg/m2 IV ngày Lặp lại chu kì 28 ngày Gemcitabine/ Gemcitabine 1200mg/m2 vào ngày 1, cisplatin Cisplatin 80mg/m2 IV ngày (GCq21) Lặp lại chu kì 21 ngày Hoặc Gemcitabine 1250mg/m2 ngày 1, Cisplatin 80mg/m2 IV ngày Lặp lại chu kì 21 ngày Docetaxel/ Docetaxel 75mg/m2 IV ngày cisplatin (DC) Cisplatin 75mg/m2 IV ngày Lặp lại chu kì 21 ngày Paclitaxel/ Paclitaxel 225mg/m2IV ngày carboplatin Carboplatin AUC IV ngày (PCb) Lặp lại chu kì 21 ngày Hoặc Paclitaxel 175mg/m2 IV ngày Carboplatin AUC IV ngày Lặp lại chu kì 21 ngày, chu kì Vinorelbine/ Vinorelbine 25mg/m2 IV tuần cisplatin (VC) Cisplatin 100mg/m2 IV ngày Lặp lại chu kì 28 ngày Hoặc Vinorelbine 30mg/m2 IV ngày ngày Cisplatin 80mg/m2 IV ngày Lặp lại chu kì 21 ngày Etoposide/ Etoposide 100mg/m2 IV ngày 1,2 cisplatin (EP) Cisplatin 100mg/m2 IV ngày Lặp lại chu kì 28 ngày Vinorelbine/ Vinorelbine 25mg/m2 IV ngày gemcitabine Gemcitabine 1000mg/m2 ngày (VG) Lặp lại chu kì 21 ngày Paclitaxel/ Paclitaxel 175mg/m2IV ngày gemcitabine Gemcitabine 1250mg/m2 ngày 1, (PG) Lặp lại chu kì 21 ngày Gemcitabine/ Gemcitabine 1000mg/m2 IV ngày docetaxel (GD) Docetaxel 100mg/m2 IV ngày Lặp lại chu kì 21 ngày Paclitaxel/ Paclitaxel 135mg/m2 IV ngày vinorelbine (PV) Vinorelbine 25mg/m2 IV ngày Lặp lại chu kì 14 ngày, chu kì Ung thư phổi tế bào nhỏ Etoposide/ Cisplatin 80mg/m2 IV ngày cisplatin (EP) Etoposide 100mg/m2 IV ngày 1, Lặp lại chu kì tuần Hoặc Cisplatin 60mg/m2 IV ngày Etoposide 120mg/m2 IV ngày 1,2 Lặp lại chu kì tuần Cisplatin/ Cisplatin 60mg/m2 IV ngày irinotecan (IP) Irinotecan 60mg/m2 IV ngày 1, 8, 15 Lặp lại chu kì tuần Hoặc Cisplatin 30mg/m2 IV ngày Irinotecan 65mg/m2 IV ngày Lặp lại chu kì tuần  Bệnh nhân giai đoạn IIB IIIA trải qua phẫu thuật Hóa trị liệu hỗ trợ (adjuvant chemotherapy) phương phápđiều trị chuẩn Một số trung tâm sử dụng hoá xạ trị hỗ trợ trước phẫu thuât (neoadiuvant chemoradiation) không xem phương pháp chuẩn Đối với trường hợp bệnh tiến triển chỗ khơng thể cắt bỏ (nonresectable) chữa trị kết hợp phác đồ dựa cisplatin xạ trị  Bốn đến sáu chu kì hóa trị phácđồ hai thuốc (doublet chemotherapy) với cisplatin carboplatin kết hợp docetaxel, gemcitabine, paclitaxel, pemetrexed, vinorelbine (xem bảng 64-1) khuyến cáo phác đồ hóa trị kéo dài thời gian sống đầu tay bệnh nhân giai đoan III, IV, không thểcắt bỏ khối u Phácđồ hai thuốc dựa Cisplatin cải thiện thời gian chất lượng sống cho bệnh nhân so sánh với chăm sóc hỗ trợ tốt cácphácđồhố trịmột thuốc chưa có phối hợp thuốc tỏ cóưu cả; khả dung nạpđối với cácđộc tính điều trị cóthể quyếtđịnhđến lựa chọn bác sĩ  Phác đồ kết hợp thuốc không platium (ví dụ: gemcitabine- paclitaxel gemcitabine- docetaxel) khuyến cáo lựa chọnđầu tay cho ung thư phổi không tế bào nhỏ lan rộng bệnh nhân có chống định với platin (cisplatin carbolatin)  Docetaxel, pemetrexed, vàthuốc ức chế thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô đường uống, erlotinib lựa chọn cho bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn III, IV khơng thể cắt bỏ họ có đáp ứng tốt sau đợtđiều trị với phác đồđầu tay  Cetuximab, kháng thể đơn dòng gắn với phần ngoại bào thụ thể yếu tố tăng trưởng biểu mô, kết hợp với cisplatin vinorelbinekéo dài thời gian sống trung bình thêm tháng bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ lan rộng  Bevacizumab, kháng thểđơn dòng nhân bảntái tổ hợp, có tác dụngtrung hòa yếu tố tăng trưởng nội mạc mạch máu Sự kết hợp bevacizumab với carboplatin- paclitaxel khuyến cáo cho ung thư phổi không tế bào nhỏ tiến triển, dạng tế bào không vảy, bệnh nhân khơng có lịch sử ho máu, khơng di lên thần kinh trung ương không dùng thuốc chống đông máu  Xạ trị “xoa dịu” (palliative radiation therapy) kết hợp hóa trị giúp kiểm sốt bệnh chỗ tồn thể, đồng thời làm giảm triệu chứng liên quan Phương pháp, liệu trình, liều lượng xạ trị tốiưu lúc kết hợp với hóa trị chưa xác định 6.2 Ung thư phổi tế bào nhỏ a Mục tiêu điều trị:  Mục tiêu chữa khỏi kéo dài sống, theo yêu cầu đợt hóa trị liệu kết hợp mạnh b Phẫu thuật xạ trị  Vai trò phẫu thuật ung thư phổi tế bào nhỏ chưa rõ ràng  Ung thư phổi tế bào nhỏ nhạy cảm với xạ trị Xạ trị kết hợp hóa trị thườngdùng để điều trị ung thư phổi tế bào nhỏ giới hạn Trị liệu theo phương thức kết hợp ngăn cản khối u chỗ tái phát khả kéo dài sống không đáng kể so với phương pháp dùng hóa trị  Xạ trị sử dụng để ngăn ngừa điều trị di não, điều thường xảy với ung thu phổi tế bào nhỏ Chiếu xạ hộpsọ dự phòng dùng cho bệnh nhân nhóm giới hạn mở ng để giảm nguy di não Chiếu xạ sọ dự phòng số tác nhân khác có thểảnh hưởngđến rối loạn thần kinh trí tuệ  Xạ trị theo kèm hóa trị khuyến cáo cho bệnh nhân có triệu chứng di não Dexamethasone thuốc chống co giật sử dụngđể kiểm soát triệu chứng ngăn ngừa động kinh c Hóa trị liệu  Hóa trị liệu kết hợp đồng thờivới xạ trị khuyến cáo cho ung thư phổi tế bào nhỏ dạng giới hạn mở rộng phácđồ hoá trị thuốc cho hiệu phácđồ hai thuốc (kết hợp thuốc)  Phác đồ sử dụng nhiều cisplatin carboplatin kết hợp với etoposide Irinotecan dùng chung với cisplatin đem lại hiệu (bảng 64-1) Tỷ lệ đáp ứng thời gian sống nói chungthường cao nhóm bệnh giới hạn so với nhóm bệnh mở rộng  Ung thư phổi tế bào nhỏ tái phát thường nhạy cảm với hóa trị liệu Nếu tái phát sau tháng, thuốc khuyến cao là: gemcitabine, topotecan, irinotecan, paclitaxel, doxotaxel, CAV (cyclophosphamide,doxorubicin vincristine) vinorelbine  Bệnh nhân ung thư phổi tế bào nhỏ tái phát vòng tháng sau sử dụng phácđồ trị liệuđầu tay, xem khó điều trị hố trị có khả đáp ứng với phácđồ thay d Đánh giá kết điều trị  Đáp ứng khối u hóa trị ung thư phổi khơng tế bào nhỏ nên đánh giá cuối chu kì thứ thứ cuối chu kì sau Bệnh nhân với bệnh ổn định, đáp ứng mục tiêu, có thun giảm kích thước khối u nên tiếp tục điều trị tới chu kì Bệnh nhân ung thưdạng tế bào khơng vảy có đáp ứng nên xem xét điều trị trì với pemetrexed  Hiệu phácđồđiều trịđầutay cho ung thư tế bào nhỏ nên xác định sau chu kì hóa trị Nếu bệnh không đáp ứng hay tiến triển, nên ngưng điều trị đổi qua phác đồ hóa trị liệu khơng đề kháng chéo (non- cross- resistant regimen) Nếu có đáp ứng nên tiếp tục đến chu kì  Tăng cườngtheo dõiđiều trịở tất bệnh nhân ung thư phổiđể tránh độc tính thuốc liên quan đến xạ trị Những bệnh nhân thường có vấn đề sức khỏe cần ý đặc biệt  Nên tham khảo tài liệu để xử lý độc tính thường gặp kèm với đợt hóa trị liệu mạnh điều trị ung thư phổi Xem chương 137, ung thư phổi, tác giả: Deborah A Frieze and Val R Adams, để biết thêm chi tiết chủ đề ... mạnh b Ph u thuật xạ trị  Vai trò ph u thuật ung thư ph i tế bào nhỏ chưa rõ ràng  Ung thư ph i tế bào nhỏ nhạy cảm với xạ trị Xạ trị kết hợp hóa trị thư ngdùng để điều trị ung thư ph i tế... và/ hóa trị liệu bổ trợ (sau ph u thuật – bảng 64-1) Các điều trị bổ trợ lựa chọn nói chung chưa qn Bảng 64-1: Ph c đồ hóa trị liệu ph biến cho ung thư ph i Ung thư ph i không tế bào nhỏ Carboplatin/... Ung thư ph i gây tổn thư ng thần kinh nếudi lên não, gây đau xương, gãy xương thứ cấp di đến xương tác động đến gan gây rối loạn chức gan  Hội chứng cận ung thư thường kèm với ung thư ph i