BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THU HNG Đánh giá KếT QUả ĐIềU TRị Bổ TRợ U MÔ ĐệM ĐƯờNG TIÊU HóA (GIST) BằNG IMATINIB bÖnh viÖn k ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II HÀ NỘI - 2018 BỘ Y TẾ TRNG I HC Y H NI NGUYN THU HNG Đánh giá KếT QUả ĐIềU TRị Bổ TRợ U MÔ ĐệM ĐƯờNG TIÊU HóA (GIST) BằNG IMATINIB bệnh viện k Chuyên ngành: UNG THƯ Mã số:CK 62722301 ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN BÁC SĨ CHUYÊN KHOA CẤP II Người hướng dẫn khoa học: PGS TS NGUYỄN TUYẾT MAI HÀ NỘI – 2018 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AFIP Armed Forces Institute of Pathology (Viện nghiên cứu giải phẫu bệnh Hoa Kì) AJCC American Joint Commitee on Cancer ASCO (Hiệp hội ung thư Hoa Kì) American Society of Clinical Oncology BC BCH BN CT ĐƯHT ĐƯMP ECOG (Hội ung thư lâm sàng Hoa Kỳ) Bạch cầu Bạch cầu hạt Bệnh nhân Computed Tomography (Chụp cắt lớp vi tính) Đáp ứng hồn tồn Đáp ứng mợt phần Eastern Co-operative Oncology Group ESMO (Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư) European Society for Medical Oncology FDA (Hiệp Hội ung thư nội khoa châu Âu) Food and Drug Administration (Cơ quan quản lý thực phẩm dược phẩm Hoa GISTs Kỳ) Gastro-Intestinal Stromal Tumors HMMD HST MRI NCCN (U mô đệm dày ruột hay u mơ đệm đường tiêu hóa) Hóa mơ miễn dịch Huyết sắc tố Magnetic Resonance Imaging (Chụp cộng hưởng từ) National Comprehensive Cancer Network NIH OS PDGFRA (Mạng lưới ung thư quốc gia Hoa Kỳ) National Institute of Health (Viện Sức khỏe Hoa Kỳ) Overall Survival (Sống thêm tồn bợ) Platelet-derived growth factor receptor PET/CT PFS PT RECIST (Yếu tố phát triển phụ thuộc tiểu cầu) Positron Emission Tomography/Computed Tomography Progression Free Survival (Sống thêm không bệnh tiến triển) Phãu thuật Response Evaluation Creteria In Solid Tumors RECIST (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng với khối u đặc) Response Evaluation Creteria In Solid Tumors TC UICC (Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng với khối u đặc) Tiểu cầu International Union for Cancer Control UTBM WHO (Hiệp hợi quốc tế phòng chống ung thư) Ung thư biểu mô World Health Orgnization (Tổ chức Y tế giới) MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN .3 1.1.Dịch tễ học nguyên nhân 1.1.1 Dịch tễ học 1.1.2 Nguyên nhân yếu tố nguy 1.2 Chẩn đoán 1.2.1 Lâm sàng 1.2.2 Xét nghiệm cận lâm sàng 1.2.3 Mô bệnh học, HMMD bệnh học phân tử 10 1.2.4 Chẩn đoán giai đoạn 13 1.2.5 Chẩn đoán phân biệt 13 1.3 Điều trị 14 1.3.1 Nguyên tắc điều trị 14 1.3.2 Điều trị phẫu thuật 14 1.3.3 Điều trị bổ trợ imatinib 16 1.4 Thuốc sử dụng nghiên cứu – imatinib 18 1.4.1 Thuốc nghiên cứu 18 1.4.2 Cơ chế tác dụng 18 1.4.3 Dược động học 18 1.4.4 Liều lượng cách dùng .18 1.4.5 Chỉ định điều trị GISTs 19 1.4.6 Tác dụng phụ xử trí tác dụng phụ imatinib 19 1.5 Các cơng trình nghiên cứu giới nước điều trị bổ trợ imatinib cho BN GISTs sau phẫu thuật 21 1.5.1 Các nghiên cứu giới 21 1.5.2 Các nghiên cứu nước 24 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 25 2.1 Đối tượng nghiên cứu .25 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn BN 25 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ BN 25 2.2 Phương pháp nghiên cứu 25 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .25 2.2.2 Cỡ mẫu 25 2.3 Các bước tiến hành 26 2.3.1 Ghi nhận các đặc điểm lâm sàng,cận lâm sàng trước điều trị .26 2.3.2 Tiến hành điều trị với imatinib 27 2.3.3 Đánh giá kết điều trị .29 2.4 Các tiêu, tiêu chuẩn áp dụng nghiên cứu 30 2.4.1 Phương pháp đánh giá sống thêm 30 2.4.3 Phân đợ đợc tính 31 2.5 Thu thập xử lý số liệu 31 2.6 Vấn đề đạo đức nghiên cứu 33 Chương 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 35 3.1 Đặc điểm BN nhóm nghiên cứu .35 3.1.1 Tuổi .35 3.1.2 Giới .35 3.1.3 Lý khám bệnh 35 3.1.4 Vị tríu nguyên phát .35 3.1.5 Kết mô bệnh học 36 3.2 Kết điều trị .36 3.2.1 Thời gian sống thêm .36 3.2.2 Tác dụng không mong muốn (độc tính) 37 Chương 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN .38 DỰ KIẾN KẾT LUẬN 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1: Phân loại mức độ nguy GISTs theo NIH cải biên - 2008 17 Bảng 3.1 Lý khám bệnh 35 Bảng 3.2 Vị trí u nguyên phát 35 Bảng 3.3 Kết mô bệnh học 36 Bảng 3.4 Đặc điểm u .36 Bảng 3.5 : Đợc tính lâm sàng imatinib .37 Bảng 3.6: Đợc tính hệ tạo huyết Imatinib 37 DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Sơ đồ đường truyền tín hiệu gen c-KIT PDGFRA ĐẶT VẤN ĐỀ U mơ đệm đường tiêu hóa - Gastro Intestinal Stroma Tumors (GISTs) khối u trung mô đường tiêu hóa có nguồn gốc từ tế bào thành ống tiêu hóa hay tế bào Cajal[1],[2],[3],[4] Khối u mơ đệm lành tính ác tính Khối u GIST xuất vị trí ống tiêu hóa Dạ dày vị trí hay gặp với tỉ lệ 60-70%, tỉ lệ bệnh biểu tá tràng- ruột non 20-30%, đại trực tràng 5%, thực quản các phần khác 5% Bệnh chiếm 0,2% các bệnh lý đường tiêu hóa với tỷ lệ mắc bệnh khoảng 1,5/100.000 dân[5],[6],[7] Theo thống kê, hàng năm Hoa Kì có tới 5000 ca mắc [8] Trên giới, trước năm 1990, GISTs thường chẩn đoán nhầm sarcoma phần mềm sarcoma trơn, sarcoma mỡ… hình thái tế bào hai loại khá giống Năm 1998, Hirota, Kindlom cợng tìm kháng ngun tế bào gốc GISTs: KIT tyrosine kinase (CD117)[9],[10] Từ mở một cuộc cách mạng chẩn đoán điều trị GISTs[7] Hiện nay, chẩn đoán GISTs dựa vào triệu chứng lâm sàng, các xét nghiệm cận lâm sàng nợi soi ống tiêu hóa, chụp cắt lớp vi tính, chụp cợng hưởng từ ổ bụng, Xét nghiệm mô bệnh học nhuộm HMMD tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán bệnh Về mặt điều trị, phẫu thuật phương pháp điều trị triệt [2],[3],[11] Trước năm 2001,GISTs điều trị phẫu thuật đơn Hóa chất xạ trị khơng hiệu quả, tỷ lệ đáp ứng thấp dao động khoảng 10%[12] Tỷ lệ tái phát sau phẫu thuật cao, 30-50% vòng năm đầu Với tiến bợ y học, thuốc điều trị đích imatinib (Glivec) đời tạo một kỉ nguyên điều trịGISTs Thuốc chứng minh hiệu điều trị GISTs giai đoạn muộn Trong năm gần đây, imatinib áp dụng điều trị bổ trợ 12 tháng cho bệnh nhân GIST sau phẫu thuật, giúp tăng thời gian sống thêm không bệnh thời gian sống thêm tồn bợ [13] Với nỗ lực tối ưu hóa hiệu điều trị thuốc, các tác giả tiến hành nghiên cứu tăng thời gian điều trị bổ trợ imatinib lên 36 tháng Kết từ nghiên cứu pha III, nhãn mở đa trung tâm (SSG XVIII/AIO) cho thấy điều trị imatinib bổ trợ 36 tháng giúp kéo dài thời gian sống thêm không bệnh đáng kể so với 12 tháng điều trị Hơn thế, 36 tháng điều trị bổ trợ kéo dài có ý nghĩa thời gian sống tồn bợ so với nhóm điều trị imatinib 12 tháng [14] Vì vậy, từ năm 2008, điều trị bổ trợ imatinib 36 tháng xem liệu pháp điều trị chuẩn cho bệnh nhân GIST phẫu thuật hướng dẫn thực hành châu Âu Hoa Kỳ,…Tại bệnh viện K, thuốc điều trị bổ trợ 36 tháng cho bệnh nhân GISTs sau phẫu thuật từ năm 2009 [15] Cho tới chưa có nghiên cứu đánh giá lợi ích sống thêm các tác dụng phụ điều trị bổ trợ imatinib 36 tháng bệnh nhân GIST phẫu thuật Chính vậy, chúng tơi thực đề tài nhằm mục tiêu: Mô tả số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng u mô đệm đường tiêu hóa (GISTs) phẫu thuật có CD 117 (+), điều trị imatinib bổ trợ 36 tháng Bệnh viện K Đánh giá kết điều trị nhóm bệnh nhân số yếu tố liên quan 18 Miettinen M., Makhlouf H., Sobin L H et al (2006), Gastrointestinal stromal tumors of the jejunum and ileum: a clinicopathologic, immunohistochemical, and molecular genetic study of 906 cases before imatinib with long-term follow-up, Am J Surg Pathol 30(4), tr 477-89 19 Huang H Y., Li C F., Huang W W et al (2007), A modification of NIH consensus criteria to better distinguish the highly lethal subset of primary localized gastrointestinal stromal tumors: a subdivision of the original high-risk group on the basis of outcome, Surgery 141(6), tr 748-56 20 Hatzaras I., Palesty J., Abir F et al (2007), Small-bowel tumors: Epidemiologic and clinical characteristics of 1260 cases from the connecticut tumor registry, Archives of Surgery 142(3), tr 229-235 21 Rutkowski P., Gronchi A., Hohenberger P et al (2013), Neoadjuvant imatinib in locally advanced gastrointestinal stromal tumors (GIST): the EORTC STBSG experience, Ann Surg Oncol 20(9), tr 2937-43 22 Hassanzadeh-Rad A., Yousefifard M., Katal S et al (2015), The value of F-Fluorodeoxyglucose positron emission tomography for prediction of treatment response in gastrointestinal stromal tumors: A systematic review and meta-analysis, J Gastroenterol Hepatol 23 Agaimy A and Wunsch P H (2009), Lymph node metastasis in gastrointestinal stromal tumours (GIST) occurs preferentially in young patients < or = 40 years: an overview based on our case material and the literature, Langenbecks Arch Surg 394(2), tr 375-81 24 Joensuu H (2008), Risk stratification of patients diagnosed with gastrointestinal stromal tumor, Hum Pathol 39(10), tr 1411-9 25 Corless C L., Ballman K V., Antonescu C R et al (2014), Pathologic and molecular features correlate with long-term outcome after adjuvant therapy of resected primary GI stromal tumor: the ACOSOG Z9001 trial, J Clin Oncol 32(15), tr 1563-70 26 Dematteo R P., Ballman K V., Antonescu C R et al (2009), Adjuvant imatinib mesylate after resection of localised, primary gastrointestinal stromal tumour: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial, Lancet 373(9669), tr 1097-104 27 Van Glabbeke M., Verweij J., Casali P G et al (2006), Predicting toxicities for patients with advanced gastrointestinal stromal tumours treated with imatinib: a study of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer, the Italian Sarcoma Group, and the Australasian Gastro-Intestinal Trials Group (EORTC-ISG-AGITG), Eur J Cancer 42(14), tr 2277-85 28 Casali P G., Le Cesne A., Poveda Velasco A et al (2015), Time to Definitive Failure to the First Tyrosine Kinase Inhibitor in Localized GI Stromal Tumors Treated With Imatinib As an Adjuvant: A European Organisation for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group Intergroup Randomized Trial in Collaboration With the Australasian Gastro-Intestinal Trials Group, UNICANCER, French Sarcoma Group, Italian Sarcoma Group, and Spanish Group for Research on Sarcomas, J Clin Oncol 33(36), tr 4276-83 29 Nghĩa Bùi Trung (2010), Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết điều trị phẫu thuật u mơ đệm đường tiêu hóa (GIST) Bệnh viện Hữu nghị Việt Đức, Luận văn thạc sĩ Y học, Luận văn thạc sỹ Y học, Trường Đại học Y Hà Nội, Hà Nội 30 Yeh C N., Chen Y Y., Tseng J H et al (2011), Imatinib Mesylate for Patients with Recurrent or Metastatic Gastrointestinal Stromal Tumors Expressing KIT: A Decade Experience from Taiwan, Transl Oncol 4(6), tr 328-35 31 Institute National Institutes of Health - National Cancer (2009), The NCI Common Terminology Criteria for Adverse Event PHỤ LỤC CHỈ SỐ TỒN TRẠNG (PS) THEO ECOG 0: Hoạt đợng bình thường 1: Bị hạn chế hoạt đợng nặng, lại làm việc nhẹ 2: Đi lại khơng làm các việc, hồn tồn chăm sóc thân, phải nghỉ ngơi 50% thời gian thức 3: Chỉ chăm sóc thân tối thiểu, phải nghỉ 50% thời gian 4: Phải nằm nghỉ hồn tồn PHÂN LOẠI ĐỘC TÍNH THEO WHO – 2000 Bảng Phân độ độc tính thuốc với hệ thống tạo máu Độ độc tính Độ Độ Độ Độ Độ Bạch cầu (109/l) ≥4 - 3,9 - 2,9 - 1,9 20 lần BT < 1,5 lần BT 1,5-3 lần BT 3,1-6 lần BT > lần BT BT BT BT TIÊU CHUẨN ĐÁNH GIÁ CÁC BIẾN CỐ BẤT LỢI PHIÊN BẢN (CTCAE) 4.0 CỦA VIỆN UNG THƯ QUỐC GIA HOA KỲ NĂM 2009 Bảng 3.Phân độ độc tính thuốc hệ tiêu hóa Độ độc tính Độ Độ Độ Độ Độ Tác dụng phụ Buồn nôn Khơng Nơn Khơng Tiêu chảy Có thể ăn lần/24 Khơng 2-3 lần/ngày Khó ăn 2-5 lần 4-6 lần/ngày ăn 6-10lần >10lần 7-9 10 lần/ngày lần/ngày Bảng Phân độ tác dụng không mong muốn hệ xương khớp Độ độc tính Tác Độ Độ Độ Độ Đau trung bình, Đau nghiêm trọng, hạn chế các hoạt hạn chế các hoạt đợng sinh hoạt đợng chăm sóc hàng ngày Đau trung bình, thân Đau nghiêm trọng, hạn chế các hoạt hạn chế các hoạt động sinh hoạt động chăm sóc thân Triệu chứng hàng ngày Triệu chứng dụng phụ Bình Đau khớp thườn Đau nhẹ g Bình Đau thườn Đau nhẹ g Rối loạn thần Bình mức đợ nhẹ, trung bình, hạn kinh cảm giác thườn bất thường chế các hoạt ngoại vi g cảm giác, di động sinh hoạt cảm hàng ngày Triệu chứng nghiêm trọng, hạn chế các hoạt đợng chăm sóc thân Bảng Phân độ độc tính da Độc tính Độ Nổi ban Khơng Độ Độ Độ Độ Nổi ban dạng Nổi ban dạng chấm Ban dạng chấm, Viêm tróc chấm hay mụn lan toả hồng ban, mụn mảng mụn, hồng ban kèm theo ngứa mủ bọng da Khô da Không Hồng ban Không Ngứa Không Hội Không chứng bàn tay, bàn chân Thay đổi Khơng móng Thay đổi Không sắc tố da Nhiễm Không khuẩn lan toả không các triệu triệu chứng chứng khác hay tróc vảy chỗ vùng khác 5/50HPF Không đọc rõ E14 Đánh giá mức độ nguy cơ: không, _ Rất thấp, _ Thấp, _ trung bình, _ nguy cao, Ác tính/di căn, _ Không đánh giá E15 Kỹ thuật lấy bệnh phẩm: Sinh thiết kim, Sinh thiết qua nội soi, Qua mổ thăm dò * Phẫu thuật: E16 Cách thức phẫu thuật Sinh thiết làm GPB Phẫu thuật cắt bỏ khối u (16.1Tên: ) Phẫu thuật di (16.2 Cụ thể: ) 16.3 Phẫu thuật khác: Không xác định loại PT E16.4 Nơi mổ: E16.5 ngày mổ: / / E.17 Vị trí khối U: , _ không xác định E18 KT khối u: _ x cm E19 Trọng tâm khối U: Một trọng tâm, Nhiều trọng tâm, Không mô tả E19.1 Số lượng trọng tâm: , E19.2 KT trọng tâm khối u: F CHẨN ĐOÁN: F1 Chẩn đoán chung: GIST, Biểu hiên: _ F1.1 Vị trí u mạc treo: _ F2 Gia đoạn bệnh: (TNM): T _ N _M _ Giai đoạn F2.1 Khối u nguyên phát (pT) pTX: Không thể đánh giá khối u ngun phát pT0: khơng có chứng khối u nguyên phát pT1: Khối u