BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG THUYẾT MINH ĐỀ CƯƠNG ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC CẤP CƠ SỞ Tên Đề tài: ĐÁNH GIÁ HIỆU QUẢ VÀ TÍNH AN TỒN CỦA DIENOGEST 2MG (VISANNE) TRONG ĐIỀU TRỊ LẠC NỘI MẠC TỬ CUNG Chủ nhiệm đề tài : PGS.TS Lê Hoài Chương Cơ quan chủ trì: BỆNH VIỆN PHỤ SẢN TRUNG ƯƠNG Hµ Néi, 2019 THUYẾT MINH ĐỀ TÀI NGHIÊN CỨU KHOA HỌC VÀ PHÁT TRIỂN CÔNG NGHỆ I Thông tin chung đề tài Tên đề tài Mã số Đánh giá hiệu tính an toàn Dienogest mg (Visanne) điều trị lạc nội mạc tử cung Thời gian thực Cấp quản lý (Từ tháng 7/2019 đến tháng 12/2019 ) Nhà nước Bộ Cơ sở Tỉnh Kinh phí: 10 triệu đồng Tổng số: 10 triệu đồng Trong đó, từ Ngân sách SNKH: 10 triệu đồng Thuộc Chương trình(nếu có) Chủ nhiệm đề tài Họ tên: Lê Hồi Chương Học hàm/học vị: Phó Giáo sư, tiến sỹ Chức danh khoa học: Điện thoại: 0913213411 (CQ)/ (NR) Fax: Mobile: E-mail: chuonglehoai@yahoo.com.vn Địa quan: Bệnh viện Phụ sản Trung ương, số 43- Tràng Thi – P.Hàng Bông – Q Hoàn Kiếm – TP.Hà Nội Địa nhà riêng: 17/155 phố Mai Anh Tuấn – Đống Đa – Hà Nội Cơ quan chủ trì đề tài Tên tổ chức KH&CN Bệnh viện Phụ sản Trung ương Điện thoại 024- 39346742 Fax: 024 38254638 E-mail: benhvienphusangtrunguong@gmail.com Địa chỉ: số 43- Tràng Thi – P.Hàng Bơng – Q Hồn Kiếm – TP.Hà Nội Đội ngũ cán thực đề tài : A PGS TS Lê Hoài Chương PGĐ Bệnh viện phụ sản trung ương B Thư Ký đề tài : Bs Vũ Ngân Hà Khoa Phụ Ngoại Bệnh viện Phụ sản trung ương II Nội dung KH&CN đề tài Mục tiêu đề tài Đánh giá hiệu Dienogest mg (Visanne) điều trị lạc nội mạc tử cung Tình hình nghiên cứu ngồi nước 10  Tình trạng đề tài  Mới Kế tiếp đề tài kết thúc giai đoạn trước Tổng quan tình hình nghiên cứu thuộc lĩnh vực đề tài (thể hiểu biết cần thiết tổ chức, cá nhân đăng ký chủ trì đề tài lĩnh vực nghiên cứu - nắm cơng trình nghiên cứu có liên quan đến đề tài, kết nghiên cứu lĩnh vực nghiên cứu đề tài, nêu rõ quan điểm tác giả tính xúc đề tài, ) Đặt vấn đề Lạc nội mạc tử cung bệnh thường gặp phụ nữ Ở Việt Nam giới, tỷ lệ phụ nữ bị Lạc nội mạc tử cung cao chiếm 10% phụ nữ độ tuổi sinh sản chiếm 50% phụ nữ muộn Tuy bệnh lành tính LNMTC gây nhiều lo lắng cho chị em phụ nữ, kèm theo biến chứng rối loạn kinh nguyệt, rong kinh rong huyết, thiếu máu, đau chèn ép, bí tiểu tiện… Ngồi LNMTC ảnh hưởng đến q trình thai nghén khả sinh sản người phụ nữ Có nhiều phương pháp điều trị LNMTC điều trị nội khoa, nút mạch, phẫu thuật… phẫu thuật cắt tử cung phương pháp điều trị triệt để Tuy nhiên việc cắt bỏ tử cung gây ảnh hưởng lớn đến sức khỏe tâm lý người phụ nữ Trên thực tế, có nhiều bệnh nhân bị LNMTC kích thước khối u nhỏ, chưa có biến chứng, có nguyện vọng sinh đẻ gần đến giai đoạn mãn kinh định phẫu thuật khơng đặt Trong trường hợp đó, điều trị nội khoa ưu tiên nhằm trì hỗn ngừng phát triển khối u giúp khối u thoái triển Ngoài phương pháp điều trị theo y học đại dùng hoocmon, chất đồng vận… có thuốc Vissane 2mg Sản phẩm thuốc Vissane với thành phần Dienogest xử dụng để điều trị LNMTC Với mong muốn có thêm loại thuốc để điều trị LNMTC, cần thiết phải có nghiên cứu với qui mơ lớn để có chứng khoa học hiệu điều trị độ an tồn Vissane Chính tiến hành nghiên cứu đề tài: Đánh giá hiệu tính an tồn Dienogest điều trị bệnh tuyến tử cung với mục tiêu sau: - Đánh giá hiệu Dienogest điều trị lạc nội mạc tử cung 10 Tổng quan tài liệu : Định nghĩa thuật ngữ : Lạc nội mạc tử cung (LNMTC) định nghĩa diện mô tuyến nội mạc tử cung (NMTC) mô đệm bên ngồi tử cung gây tình trạng viêm mạn tính, phát triển thối triển theo chu kỳ kinh nguyệt chịu ảnh hưởng nội tiết tố sinh dục [Error: Reference source not found], [Error: Reference source not found], [1], [2], [3], [4], [5], [6] 1.2.1 Triệu chứng Do có đa dạng tổn thương vị trí tổn thương nên biểu lạc nội mạc tử cung đa dạng, 15-30% lạc nội mạc tử cung tiềm tàng, khơng có triệu chứng triệu chứng [Error: Reference source not found], bệnh nhân thường khám đau muộn - Đau: Đau bụng kinh, đau mãn tính vùng chậu, đau giao hợp sâu triệu chứng hàng đầu lạc nội mạc tử cung [Error: Reference source not found], [Error: Reference source not found], nghiên cứu Bellelis (2010) [Error: Reference source not found], đau bụng kinh ảnh hưởng đến khả lao động làm việc chiếm tỉ lệ 62% phụ nữ có lạc nội mạc tử cung, tỷ lệ đau vùng chậu mãn tính 57%, giao hợp sâu đau 55% [Error: Reference source not found] Các triệu chứng LNMTC phụ thuộc vào vị trí LNMTC, lạc nội mạc tử cung sâu vùng sau xương chậu liên quan với tăng mức độ nghiêm trọng đau bụng vùng chậu mãn tính, lạc nội mạc tử cung sâu vách trực tràng – âm đạo liên quan chặt chẽ với giao hợp đau [Error: Reference source not found] Đau bụng kinh nguyên phát gái trẻ dấu hiệu gợi ý lạc nội mạc tử cung sau này, nghiên cứu Davis cộng cho thấy: thiếu nữ bị lạc nội mạc tử cung (được chẩn đoán qua nội soi sau này) có tỉ lệ tử cung co thắt lên tới 100%, đau theo chu kỳ 67%, không theo chu kỳ đau 39% [Error: Reference source not found] - Vô sinh: Các nghiên cứu rằng, có đến 50% trường hợp vơ sinh có lạc nội mạc tử cung 30% trường hợp lạc nội mạc tử cung kèm vô sinh (trong tỉ lệ vô sinh phụ nữ độ tuổi sinh sản nói chung – 10%) Do đó, trước trường hợp vơ sinh nên xem xét có lạc nội mạc tử cung hay không [Error: Reference source not found], [4] - Triệu chứng tiêu hóa: thường mơ hồ, buồn nơn, nơn, chướng bụng, khó tiêu, đau đại tiện gợi ý tổn thương LNMTC vách trực tràng âm đạo đồ Douglas, đại tiện máu gợi ý tổn thương ruột, nhiên triệu chứng tiêu hóa khơng coi đặc trưng LNMTC [Error: Reference source not found] - Các triệu chứng khác: liên quan đến vị trí LNMTC triệu chứng đường tiết niệu với tiểu tiện máu hành kinh, đau tiểu, triệu chứng đường hô hấp ho máu gặp [Error: Reference source not found], [2] Mặc dù lạc nội mạc tử cung gây nhiều triệu chứng nghiên cứu rằng, khơng có triệu chứng đủ mạnh mẽ để chẩn đoán lạc nội mạc tử cung, kết hợp nhiều triệu chứng làm tăng hội chẩn đoán lạc nội mạc tử cung Việc sớm nghĩ đến bệnh lý LNMTC từ triệu chứng lâm sàng giúp cho bệnh nhân có hội chẩn đốn sớm, tiếp cận quản lý điều trị sớm giúp cải thiện chất lượng sống [2], [4], [Error: Reference source not found] 1.2.2 Khám lâm sàng Khám lâm sàng quan trọng để chẩn đoán đánh giá tổn thương LNMTC Tuy nhiên tổn thương mức độ nhẹ phúc mạc đánh giá lâm sàng Khám lâm sàng không thấy dấu hiệu đặc trứng, tùy vị trí tổn thương có dấu hiệu: - Đặt mỏ vịt: cho thấy lạc nội mạc tử cung cổ tử cung với hình ảnh có u màu vàng hay xanh, hay lạc nội mạc tử cung túi Douglas dạng nang chứa dịch xanh đen - Thăm âm đạo trực tràng: đơi thấy tử cung sâu, di động, di động tử cung đau, khối dây chằng tử cung cùng, cảm giác thâm nhiễm vách trực tràng âm đạo, có u lạc nội mạc tử cung buồng trứng sờ thấy khối buồng trứng to - Vị trí khác: ngoại lệ thấy lạc nội mạc tử cung sẹo mổ thành bụng hay chỗ cắt khâu tầng sinh môn Tất dấu hiệu khám gợi ý rõ hơn, nặng vòng kinh, có tính chất chu kỳ [Error: Reference source not found] Nhìn chung, chứng giá trị khám lâm sàng để chẩn đoán lạc nội mạc tử cung yếu, nhiên khám lâm sàng hữu ích cho chẩn đốn lạc nội mạc tử cung nhanh giúp bác sĩ lâm sàng đưa định cận lâm sàng cụ thể hợp lý Khám lâm sàng có số hạn chế phụ thuộc vào kỹ kinh nghiệm bác sĩ lâm sàng, không đánh giá tổn thương LNMTC nông phúc mạc… với gánh nặng tài thấp, khám lâm sàng khuyến cáo thực cho tất bệnh nhân nghi ngờ LNMTC Với trường hợp không phù hợp cho việc thăm khám qua âm đạo (như thiếu nữ tuổi vị thành niên hay phụ nữ chưa quan hệ tình dục), nên thăm khám qua trực tràng hay sử dụng phương pháp cận lâm sàng hỗ trợ cho chẩn đoán [2] 1.2.3 Các phương pháp cận lâm sàng Việc chẩn đoán lạc nội mạc tử lần dựa tiền sử, triệu chứng dấu hiệu, kết khám lâm sàng, sau khẳng định phương pháp cận lâm sàng cuối chứng minh kiểm tra mô bệnh học mẫu bệnh phẩm thu thập trình mổ nội soi Sự kết hợp nội soi kiểm tra mô bệnh học coi tiêu chuẩn vàng để chẩn đoán lạc nội mạc tử cung, nhiên, nhiều trường hợp xuất điển hình xâm nhiễm lạc nội mạc tử cung khoang bụng coi chứng có lạc nội mạc tử cung diện [2] 1.2.3.1 Các phương pháp hình ảnh - Siêu âm: Siêu âm dễ thực nên thường định hình ảnh học chẩn đoán lạc nội mạc tử cung + Siêu âm chiều: Siêu âm mu với bàng quang đầy cho phép đánh giá tổng quan hình thái vùng tiểu khung, đặc biệt khối tổn thương nằm cao hay sau phúc mạc [Error: Reference source not found] Siêu âm qua đường âm đạo: cho thấy u LNMTC buồng trứng với hình ảnh đặc trưng khối khối echo kém, thành trơn láng, chứa dịch dạng vân mây, nang lâu ngày có hình dạng thay đổi, thành nang có góc cạnh bị dính, co kéo, thành nang trở nên dày, echo đặc [Error: Reference source not found], [Error: Reference source not found] Có nhiều nghiên cứu giá trị siêu âm qua đường âm đạo chẩn đoán u lạc nội mạc tử cung buồng trứng, tổng quan hệ thống phân tích gộp Moore cộng [Error: Reference source not found] từ 1257 phụ nữ có khối u buồng trứng, giá trị siêu âm qua đường âm đạo đánh giá so sánh với mô bệnh học, kết cho thấy, siêu âm qua đường âm đạo có độ nhạy 64-89%, độ đặc hiệu 89-100% chẩn đoán u lạc nội mạc tử cung buồng trứng [Error: Reference source not found] Siêu âm qua đường âm đạo có giá trị để chẩn đoán lạc nội mạc tử cung trực tràng, tổng quan hệ thống phân tích gộp Hudelist cộng (2011) [Error: Reference source not found] từ 1105 phụ nữ, giá trị siêu âm qua đường âm đạo chẩn đoán LNMTC trực tràng đánh giá so sánh với mô bệnh học, kết cho thấy, siêu âm qua đường âm đạo có độ nhạy 91% (88,1-93,5); độ đặc hiệu 98% (96,7-99,0); giá trị chẩn đốn dương tính 98% (96,7-99,6); giá trị chẩn đốn âm tính 95% (92,1-97,7) chẩn đốn lạc nội mạc tử cung trực tràng [Error: Reference source not found] + Siêu âm chiều: Giá trị siêu âm 3D việc chẩn đoán lạc nội mạc tử cung đánh giá nghiên cứu loạt ca Pascual cộng (2010) [Error: Reference source not found] với 39 phụ nữ nghi ngờ lạc nội mạc tử cung vách trực tràng âm đạo, sử dụng tiêu chuẩn vàng để chẩn đốn nội soi mơ bệnh học, kết thu siêu âm 3D có độ nhạy 89,5% (95% CI: 73,3- 94,5), độ đặc hiệu 94,7% (95%CI: 78,6-99,7), nhiên, độ lưu hành lạc nội mạc tử cung vách trực tràng âm đạo lên tới 50%, giá trị siêu âm 3D chẩn đoán LNMTC vách trực tràng – âm đạo chưa rõ ràng - Chụp cổng hưởng từ Chụp cộng hưởng (MRI) từ cho phép đánh giá tổng quan vùng chậu với độ đặc hiệu độ nhạy cao, giúp phát LNMTC thể sâu, thể adenomyosis, đánh giá đầy đủ vị trí mức độ tổn thương, thường dùng để đánh giá trước phẫu thuật mức độ xâm lấn, quan bị xâm lấn (ruột, bàng quang) giúp chản đoán phân biệt với u khác Năm 2006, CNGOF [Error: Reference source not found] khuyến cáo MRI kỹ thuật chọn để đánh giá tổn thương sâu sâu phúc mạc, năm 2010 hai hiệp hội LNMTC Hoa Kỳ [5] Canada [6] khuyến cáo mở dụng sử dụng MRI, kỹ thuật hình ảnh thứ hai, sử dụng nghi ngờ LNMTC sâu, nhiên, siêu âm qua đường âm đạo thực chuyên gia kinh nghiệm giúp tránh nhiều định MRI không cần thiết Giá trị chụp cộng hưởng từ (MRI) việc chẩn đoán lạc nội mạc tử cung sâu sau phúc mạc nghiên cứu Stratton cộng [Error: Reference source not found] với 44 phụ nữ nghi ngờ LNMTC, sử dụng tiêu chuẩn vàng chẩn đoán LNMTC nội soi ổ bụng mô bệnh học Kết cho thấy cộng hưởng từ có độ nhạy 69%, độ đặc hiệu 75% chẩn đoán lạc nội mạc tử cung phúc mạc Như giá trị MRI chẩn đoán lạc nội mạc tử cung sâu sau phúc mạc chưa rõ ràng - Các phương pháp khác: Soi đại tràng, chụp đại tràng cản quang: áp dụng cho LNMTC sâu thâm nhiễm vào ruột, vách trực tràng âm đạo gây đại tiện khó, giao hợp đau Soi bàng quang: định nước tiểu có máu liên quan đến chu kỳ kinh 1.2.3.2 Xét nghiệm - Định lượng CA-125: CA 125 tăng cao số bệnh lý phụ khoa – có lạc nội mạc tử cung đề xuất dấu ấn sinh học ứng cử viên cho chẩn đoán bệnh lý này, nhiên, chứng nghiên cứu CA 125 có giá trị chẩn đốn LNMTC Mol cộng [Error: Reference source not found] thực tổng quan hệ thống phân tích gộp để đánh giá giá trị lâm sàng huyết CA-125 việc chẩn đoán LNMT với 2.131 bệnh nhân trải qua phẫu thuật nội soi đau và/hoặc vơ sinh, kết thu được: phổ biến nội mạc tử cung từ 19 đến 86%; CA125 có độ nhạy 4-100%, độ đặc hiệu 38-100% việc chẩn đoán LNMTC, đường cong ROC cho thấy 10 • Hiệu chống tăng sinh mô nội mạc bao gồm thay đổi yếu tố bệnh sinh bệnh giảm tăng sinh tế bào, giảm bộc lộ mức độ yếu tố tăng trưởng thần kinh Thử nghiệm Phase đánh giá Dienogest adenomyosis: Thiết kế nghiên cứu Hiệu • Giảm đau so với trước điều trị ( mức độ đau, độ nặng, thay đổi thuốc giảm đau , thay đổi VAS ) thời điểm cuối điều trị (16 weeks) Khác biệt có ý nghĩa thống kê (P