BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THANH HƯƠNG TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ DẠ DÀY LAN TỎA DI TRUYỀN CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI- 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN THỊ THANH HƯƠNG TỔNG QUAN VỀ UNG THƯ DẠ DÀY LAN TỎA DI TRUYỀN Người hướng dẫn khoa học: PGS.TS Trần Huy Thịnh Cho đề tài: Nghiên cứu đột biến gen CDH1 (E-cadherin) bệnh nhân ung thư dày lan tỏa di truyền Chuyên ngành: Hóa sinh Mã số: 62720112 CHUYÊN ĐỀ TIẾN SĨ HÀ NỘI– 2018 MỤC LỤC MỞ ĐẦU 1 Ung thư dày 1.1 Dạ dày gì? 1.2 Ung thư dày gì? 1.3 Dịch tễ học UTDD 1.4 Yếu tố nguy UTDD 1.4.1 Môi trường, lối sống 1.4.2 Trực khuẩn Helicobacter Pylori 1.4.3 Yếu tố di truyền .4 1.5 Các triệu chứng UTDD 1.6 Chẩn đoán ung thư dày 1.7 Các phương pháp điều trị UTDD 1.8 Chăm sóc theo dõi sau điều trị UTDD 1.9 Tiên lượng UTDD 1.10 Phòng bệnh UTDD Ung thư dày lan tỏa di truyền 2.1 Nguồn gốc dịch tễ học ung thư dày lan tỏa di truyền 2.2 Nguyên nhân gây ung thư dày lan tỏa di truyền 10 2.3 Chẩn đoán ung thư dày lan tỏa di truyền 11 2.4 Mối liên quan ung thư dày lan tỏa di truyền với hội chứng ung thư di truyền khác .12 2.4.1 Polyp tuyến gia đình 12 2.4.2 Hội chứng Lynch 13 2.4.3 Hội chứng Li-Fraumeni .13 2.4.4 Hội chứng Peutz-Jeghers 14 2.4.5 Hội chứng polyp người trẻ tuổi 14 2.5 Nguy ung thư ước tính liên quan đến ung thư dày lan tỏa di truyền 14 2.6 Quản lý ung thư dày lan tỏa di truyền .15 2.6.1 Tư vấn di truyền tiêu chí xét nghiệm đột biến gen CDH1 15 2.6.2 Nội soi tiêu hóa 16 2.6.3 Cắt dày dự phòng 16 Mô bệnh học ung thư dày lan tỏa di truyền 17 3.1 Dịch tễ học SRCC 18 3.2 Yếu tố nguy SRCC 18 3.3 Tiên lượng SRCC ung thư dày sớm 19 3.4 Tiên lượng SRCC UTDD tiến triển .19 3.5 Giải phẫu bệnh UTDD lan tỏa di truyền .19 3.5.1 Hình ảnh đại thể 20 3.5.2 Mô bệnh học ung thư dày lan tỏa di truyền 20 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC HÌNH Hình Ung thư biểu mơ tế bào nhẫn chỗ 21 Hình 2: Hình ảnh mơ bệnh học ung thư dày tế bào nhẫn 21 MỞ ĐẦU Trên giới Việt Nam, ung thư dày dạng ung thư phổ biến nhất, với tỷ lệ mắc tỷ lệ tử vong cao, tạo gánh nặng lớn cộng đồng Ung thư dày (UTDD) bệnh đa yếu tố, kết từ kết hợp yếu tố môi trường biến đổi di truyền Một số yếu tố môi trường ảnh hưởng đến phát triển UTDD nhiễm Helicobacter pylori (HP), chế độ ăn uống, hút thuốc lá… Nhóm bệnh UTDD có tính chất gia đình chiếm khoảng 10-30% trường hợp khoảng 1-3% trường hợp UTDD dạng lan tỏa di truyền [1] Trong gia đình có người bị UTDD lan tỏa di truyền, UTDD xuất độ tuổi tương đối trẻ Đột biến gen CDH1 nguyên nhân gây UTDD lan tỏa di truyền Cắt dày biện pháp phòng bệnh để ngăn ngừa UTDD người có đột biến gen CDH1 Chuyên đề nói rõ ung thư dày lan tỏa di truyền Ung thư dày 1.1 Dạ dày gì? Dạ dày đoạn phình to ống tiêu hóa, quan lưu trữ thức ăn Dạ dày nối phía thực quản, phía tá tràng đoàn đầu ruột non Chức dày nơi lưu trữ, nhào trộn tiêu hóa phần thức ăn 1.2 Ung thư dày gì? Khối u tình trạng tế bào tăng sinh mức, không chịu kiểm sốt thích đáng chế điều khiển bình thường thể Khối u lành tính ác tính Một khối u ác tính gọi ung thư tế bào khối u có khả xâm lấn tổ chức lân cận sau di đến hạch quan xa thể Ung thư dày xảy tế bào niêm mạc dày phát triển khơng kiểm sốt được, hình thành khối u có tế bào bất thường xâm lấn vào tổ chức bình thường lan sang phận khác Hơn 90% UTDD xuất phát từ lớp niêm mạc dày Cấu trúc lớp gồm nhiều tuyến nên ung thư xuất phát từ gọi ung thư biểu mơ tuyến 1.3 Dịch tễ học UTDD Theo số liệu GLOBOCAN 2018, UTDD loại ung thư có tỷ lệ mắc bệnh cao thứ với khoảng 1.033.000 ca mắc năm giới (chiếm 5,7%) Theo ước tính, UTDD nguyên tử vong khoảng 783.000 người, đứng thứ tất loại UT [2, 3] Hàn Quốc, Nhật Bản Mông Cổ nước có tỷ lệ mắc cao Ngược lại, khu vực Bắc Mĩ, Bắc Âu châu Phi có tỷ lệ mắc thấp [2, 3] Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi nam giới cao gấp lần nữ giới, khoảng 15,7/100.000 nam giới 7,0/100.000 người nữ giới [2, 3] Việt Nam nằm khu vực có tỷ lệ mắc UTDD cao Theo Đoàn Hữu Nghị tỷ lệ mắc UTDD nam giới 19,3/100.000 người nữ giới 9,1/100.000 người [4] UTDD nguyên nhân tử vong đứng hàng thứ (sau ung thư gan ung thư phổi) nam nữ giới [5] 1.4 Yếu tố nguy UTDD UTDD bệnh nhiều yếu tố gây nên Các yếu tố nguy có nguồn gốc từ môi trường biến đổi di truyền Tuy nhiên nhiều tranh cãi xoay quanh vấn đề Tỷ lệ mắc nhiều loại ung thư phản ánh tác động mơi trường bên ngồi, chẳng hạn vai trò chế độ ăn, rượu bia ung thư hay hút thuốc ung thư phổi Nhưng nhiều thành viên gia đình tiếp xúc chung với tác nhân gây ung thư, kích thích làm tổn hại DNA, khởi phát loại ung thư Hoặc số đột biến dòng mầm DNA khiến số cá nhân khởi phát ung thư sớm môi trường phơi nhiễm với tác nhân gây ung thư Những vấn đề gây khó khăn việc phân loại nguyên nhân yếu tố môi trường hay yếu tố di truyền Cho đến năm 90 kỷ trước, UTDD nguyên ung thư gây tử vong hàng đầu toàn giới Trong thập kỷ qua tỷ lệ giảm đáng kể nhiều nước giới [6] Điều cho thấy tác động yếu tố môi trường thay đổi theo thời gian, thay đổi vật chất di truyền phải thời gian dài 1.4.1 Môi trường, lối sống Khoa học xác định nhiều yếu tố môi trường, lối sống gây tăng nguy mắc UTDD Bài tổng quan tác giả Wang cho thấy có mối tương quan mạnh mẽ lượng muối tiêu thụ với tỷ lệ UTDD [7] Mối quan hệ hợp lý mặt sinh học, nồng độ muối cao làm tổn thương lớp niêm mạc bảo vệ dày Thức ăn nhiều nitrate loại cá, thịt chế biến sẵn, loại thức ăn xơng khói làm tăng nguy UTDD [8] Ngoài ra, nguy mắc bệnh cao 50 – 60% người có hút thuốc so với người không hút thuốc Ngược lại, ăn nhiều rau xanh, trái cây, vitamin C làm giảm nguy mắc UTDD Những chứng nhấn mạnh tầm quan trọng chế độ ăn uống UTDD 1.4.2 Trực khuẩn Helicobacter Pylori Vào năm 1983, Marshall Warren phân lập trực khuẩn Helicobacter Pylori (H.P) từ mảnh sinh thiết biểu mô dày H.P tác nhân quan trọng nhất, gặp 90% bệnh nhân UTDD [9, 10] H.P làm tổn thương niêm mạc, viêm niêm mạc dày sau gây dị sản, loạn sản ung thư Tuy nhiên, có điều đặc biệt tỷ lệ UTDD tương đối thấp nước châu Phi tỷ lệ nhiễm H.P lại cao [11] Nghiên cứu sau việc đồng nhiễm giun sán H.P chuyển đáp ứng hệ miễn dịch từ tế bào T helper sang Th2 dạng gây tổn thương giải thích phần cho tượng [12] Hút thuốc làm tăng tác dụng gây ung thư vi khuẩn H.P [13] 1.4.3 Yếu tố di truyền Hiện nay, tỷ lệ mắc UTDD bệnh nhân lớn tuổi có xu hướng giảm dần Tuy tỷ lệ mắc bệnh người trẻ hay UTDD có tiền sử gia đình mức ổn định Điều cho thấy yếu tố di truyền đóng vai trò quan trọng chế bệnh sinh số dạng UTDD, xảy khoảng 10% số bệnh nhân [14] Có nhiều gen chứng minh gây UTDD, gen thường gặp bệnh nhân UTDD CDH1, chiếm 25-30% bệnh nhân UTDD có tính chất di truyền [15] Đột biến dòng mầm CDH1 gặp UTDD rải rác khởi phát sớm (EOGC), gặp 4% số bệnh nhân 35 tuổi 1.5 Các triệu chứng UTDD Các triệu chứng bệnh UTDD giai đoạn sớm thường khơng có khơng đặc hiệu, nhầm lẫn với triệu chứng bệnh lành tính khác Các triệu chứng hay gặp giai đoạn sớm UTDD đau bụng vùng thượng vị, ợ hơi, khó tiêu, chán ăn, buồn nơn nơn Các triệu chứng tồn thân gặp giảm cân khơng rõ ngun nhân, mệt mỏi, có khơng có thiếu máu Khi bệnh giai đoạn muộn xuất triệu chứng, biến chứng suy kiệt, hẹp mơn vị, xuất huyết tiêu hóa, thủng dày hay biểu di hạch thượng đòn trái, cổ chướng 1.6 Chẩn đốn ung thư dày Tại Nhật Bản, nơi có tỷ lệ mắc UTDD cao, chương trình sàng lọc thành cơng diễn vòng 50 năm qua Một loạt xét nghiệm thử nghiệm sử dụng có nội soi tiêu hóa ống mềm Nội soi thử nghiệm thực cách sử dụng máy ảnh cuối ống dài, đưa vào cố họng bệnh nhân đưa xuống dày Các bất thường phát nội soi hình ảnh viêm, vết loét, ung thư hay ổ xuất huyết… Nội soi kết hợp bấm sinh thiết vùng tổn thương nghi ngờ làm mơ bệnh học cho phép chẩn đốn xác nhất, đồng thời tránh bỏ sót ung thư sớm Chẩn đoán giai đoạn UTDD dựa chủ yếu vào cắt lớp vi tính siêu âm nội soi Việc xác định xâm nhập ung thư vào thành dày lan truyền đến hạch bạch huyết quan trọng chẩn đoán giai đoạn bệnh, điều trị tiên lượng Một số xét nghiệm quan trọng khác áp dụng siêu âm nhằm phát di hạch bạch huyết hay chụp PET loại trừ lây lan đến phận khác gan, phổi… Gần đây, nghiên cứu xác minh việc sử dụng xét nghiệm máu sử dụng để sàng lọc UTDD Xét nghiệm phân tích diện enzym máu tỷ lệ Pepsinogen I/II huyết thanh, nồng độ thấp bệnh nhân có nguy bị viêm tẹo day dày UTDD Tuy nhiên nhiều nghiên cứu liên quan đến xét nghiệm để xác định giá trị 1.7 Các phương pháp điều trị UTDD Cho tới nay, phẫu thuật phương pháp điều trị UTDD chủ yếu, đóng vai trò triệt Các phương pháp phẫu thuật triệt UTDD kể đến cắt dày chuẩn (cắt 2/3 dày + vét hạch D2), cắt dày không chuẩn, cắt dày biến đổi…[16] Phẫu thuật thường định cho bệnh nhân giai đoạn I-III điều trị triệu chứng giai đoạn muộn Mặc dù phẫu thật cần thiết điều trị UTDD, thường khơng đủ để đạt mục tiêu điều trị bệnh nhiều trường hợp Nếu bệnh nhân UTDD phát sớm điều trị phẫu thuật tỉ lệ sống năm cao Tuy nhiên, hầu hết bệnh nhân UTDD phát muộn, khối u xâm lấn vào lớp sâu thành dày xâm lấn vào hạch bạch huyết Vì vậy, ngồi điều trị phẫu thuật cần kết hợp với phương pháp khác hóa trị, điều trị đích xạ trị 13 tuyến, số thành viên khác khơng Nghiên cứu chứng minh thành viên gia đình với kiểu hình có đột biến dòng mầm, số thành viên khác khơng biểu kiểu hình khơng có đột biến, gọi đột biến tách biệt với kiểu hình Nguy mắc UTDD bệnh nhân bị hội chứng GAPPS chưa xác định rõ [37] 2.4.2 Hội chứng Lynch (ung thư đại tràng không polyp di truyền) Hội chứng Lynch hội chứng ung thư đường tiêu hóa di truyền phổ biến nhất, gây đột biến gen gen sửa chữa không phù hợp với DNA Ung thư đại trực tràng, ung thư nội mạc tử cung buồng trứng khối u ác tính phổ biến để phát triển người có hội chứng Lynch Theo nghiên cứu Capelle cộng (2010), người mang đột biến gây hội chứng Lynch có nguy cao mắc UTDD, đặc biệt bệnh nhân có đột biến MLH1 MLH2 [38] 2.4.3 Hội chứng Li-Fraumeni Hội chứng Li-Fraumeni lần đầu mô tả vào năm 1969 hội chứng có khuynh hướng gây ung thư Nghiên cứu tác giả Li thể hội chứng có nguy gây ung thư ung thư mô mềm, ung thư vú, ung thư phổi khối u ác tính khác thường xảy trẻ em vị thành niên [39] Hội chứng Li-Fraumeni đột biến gen TP53, gen ức chế khối u, nguy số bệnh ung thư khác như: bệnh bạch cầu, ung thư biểu mô đám rối mạch mạc, khối u não, ung thư biểu mô vỏ thượng thận, ung thư đại trực tràng ung thư dày [40] Giống ung thư dày lan tỏa hội chứng Lynch, hội chứng Li-Fraumeni thường gặp bệnh nhân có gốc châu Á, gây tăng nguy mắc UTDD [41] Hiện khơng có hướng dẫn sàng lọc UTDD bệnh nhân có đột biến TP53 tỷ lệ đột biến số bệnh nhân UTDD chưa nghiên cứu 14 2.4.4 Hội chứng Peutz-Jeghers Hội chứng Peutz-Jeghers gây đột biến gen STK11 (hoặc LKB1) Bệnh nhân bị hội chứng Peutz-Jeghers có nguy mắc ung thư vú, đại trực tràng, phổi, ruột non, buồng trứng, tinh hoàn dày tăng lên đáng kể [42] Các bệnh nhân thường phát có polyp dày Năm 2000, nghiên cứu phân tích cộng gộp 210 bệnh nhân Peutz-Jeghers, có 29% nguy mắc UTDD đến 64 tuổi [43] Tuy nhiên gặp hội chứng nên chiếm phần nhỏ ca UTDD 2.4.5 Hội chứng polyp người trẻ tuổi Hôi chứng polyp người trẻ tuổi đột biến gen BMPR1A SMAD4, đặc trưng polyp đường tiêu hóa Báo cáo mối liên quan UTDD với hội chứng polyp người trẻ tuổi từ Đại học Lowa vào năm 1975 [44] Qua hệ, với 21 thành viên gia đình, bao gồm người xuất polyp dày chưa trưởng thành người bị ung thư dày xâm lấn [44] Vẫn gia đình đó, theo dõi cập nhật đến năm 1998, với 117 thành viên hệ, có 29 thành viên có tiền sử bị hội chứng polyp chưa đến tuổi trưởng thành, 16 thành viên (chiếm 55%) phát triển thành ung thư đường tiêu hóa, có thành viên (14%) bị UTDD Mặc dù số liệu hạn chế gặp hội chứng khó khẳng định chẩn đốn chắn, nguy UTDD người mắc hội chứng polyp người trẻ tuổi ước tính khoảng 21% hướng dẫn đề nghị sàng lọc nội soi đường tiêu hóa 12 – 15 tuổi Cũng hội chứng khác, hội chứng polyp người trẻ tuổi gặp, nên chiếm phần nhỏ tất ca UTDD 2.5 Nguy ung thư ước tính liên quan đến ung thư dày lan tỏa di truyền Không phải tất có đột biến gen CDH1 ung thư dày lan tỏa di truyền phát triển thành ung thư Ở người có đột biến gen CDH1, nguy mắc UTDD lan tỏa ước tính 67 – 70% nam giới 56 – 83% nữ giới độ tuổi 80 [31] Nguy tích lũy ung thư 15 vú nữ giới có đột biến gen CDH1 khoảng 39 – 52% sau 80 tuổi Nguy tăng đáng kể người đến tuổi 80 Mặc dù số nghiên cứu gần cho thấy có liên quan đột biến ung thư đại tràng chứng lại không cho thấy đột biến gen CDH1 di truyền làm tăng nguy mắc ung thư 2.6 Quản lý ung thư dày lan tỏa di truyền 2.6.1 Tư vấn di truyền tiêu chí xét nghiệm đột biến gen CDH1 Tư vấn di truyền phần cần thiết việc quản lý HDGC Nó bao gồm việc phân tích phả hệ gia đình với ba hệ xác nhận mô bệnh học ung thư dày lan tỏa Q trình tư vấn khơng bao gồm đánh giá di truyền mà liên quan đến chuyên ngành khác ngoại khoa, nội tiêu hóa vấn đề dinh dưỡng Xét nghiệm di truyền nên bắt đầu có thành viên gia đình bị bệnh Rất trường hợp ung thư dày lan tỏa báo cáo gia đình có thành viên bị bệnh trước 18 tuổi, nguy UTDD lan tỏa trước 20 tuổi thấp [45] Xét nghiệm di truyền sử dụng thành viên 18 tuổi, nhiên với lứa tuổi 18 tuổi cần xem xét lại tuổi khởi phát sớm bệnh ung thư gia đình bị HDGC Các tiêu chí hội IGCLC đưa để chọn bệnh nhân có nguy ung thư dày gia đình để làm xét nghiệm đột biến gen CDH1 là: Gia đình có từ người trở lên bị ung thư dày lứa tuổi, có trường hợp chẩn đốn ung thư dày lan tỏa, trường hợp ung thư dày lan tỏa chẩn đốn trước 40 tuổi, gia đình có trường hợp bị ung thư dày lan tỏa ung thư vú thùy, có trường hợp chẩn đốn trước 50 tuổi Ngồi trường hợp chẩn đốn UTDD mà mơ bệnh học xuất tế bào nhẫn có xâm nhập tế bào nhẫn đến quan lân cận với UTDD lan tỏa nên xem xét việc làm xét nghiệm di truyền xảy trường hợp UTDD lẻ tẻ [46] 16 Các nghiên cứu cho thấy tỷ lệ phát đột biến gen CDH1 25 – 30%, có 4% trường hợp đột biến có đoạn lớn gen CDH1 mà không phát giải trình tự DNA thơng thường, mà cần xác định phương pháp MLPA 2.6.2 Nội soi tiêu hóa Kiểm tra định kỳ nội soi tiêu hóa khuyến cáo cho người mang đột biến gen CDH1 mà không muốn cắt dày dự phòng, cho người có nguy cao mà chưa làm sàng lọc di truyền, cho thành viên gia đình HDGC mà khơng có đột biến gen CDH1 Các đối tượng cần thực nội soi dày, sinh thiết vùng niêm mạc bất thường, làm xét nghiệm H.P Mặc dù chưa thấy mối liên quan nhiễm H.P với HDGC, tỷ lệ nhiễm H.P người mang đột biến gen cần phải ghi lại; H.P lại yếu tố nguy gây UTDD Nội soi cho phép kiểm tra trực tiếp sinh thiết vùng nghi ngờ Nhưng HDGC khó phát giai đoạn đầu, tổn thương có khuynh hướng lây lan rộng mà khơng xuất khối u Vì mẫu mô bệnh học cần phải đánh giá nhà chuyên khoa với loại hình 2.6.3 Cắt dày dự phòng Cắt dày dự phòng lựa chọn để loại bỏ nguy tiến triển thành ung thư dày thành viên mang đột biến gen CDH1 Tiên lượng phương pháp cắt dày dự phòng tốt Tỷ lệ tử vong ước tính cho sau cắt dày dự phòng – 4% so với nguy mắc bệnh lâu dài 80% Các vấn đề sau phẫu thuật cắt dày bao gồm đau bụng sau ăn, đầy bụng, khó tiêu, khơng dung nạp lactose, hấp thu chất béo, chứng hôi miệng…[47] [48] Thời gian tối ưu cắt dày dự phòng người mang đột biến gen CDH1 điều tranh cãi Tuy nhiên nghiên cứu 17 đồng thuận cá nhân làm xét nghiệm di truyền có đột biến gen CDH1 nên phẫu thuật cắt dày dự phòng phát hình ảnh nội soi Tuy nhiên thời gian hoạt động thay đổi tùy theo nhu cầu, tuổi tác, thể trạng tâm lý bệnh nhân Trong ung thư dày lan tỏa di truyền, tế bào ung thư xâm lấn dạng lan tỏa, tiến triển âm thầm thời gian dài Điều giải thích nhiều cá nhân sau tiến hành cắt dày dự phòng làm sinh thiết dày phát có khối u giai đoạn T1N0, mà khơng có dấu hiệu hay triệu chứng UTDD [49] Gần với hiểu biết sâu HDGC, đặc biệt ung thư tế bào nhẫn, sau phát nội soi sinh thiết, bệnh nhân cần tư vấn nhằm phẫu thuật cắt dày dự phòng tuổi tác Bệnh nhân mang đột biến gen CDH1 với kết sinh thiết dày bình thường nên tư vấn cắt dày dự phòng sau có kết di truyền 20 tuổi [45] Nhờ hiểu biết sâu tiến triển ung thư niêm mạc HDGC, chờ bệnh nhân trưởng thành tiến hành phẫu thuật Cắt dày dự phòng biện pháp phòng bệnh hiệu quả, nhiên lại chịu chi phối tâm lý, sức khỏe cá nhân, cam kết gia đình việc định thời điểm phẫu thuật Do cần có liên kết nhiều chuyên khoa với ngoại khoa, di truyền, nội soi… để tư vấn trước phẫu thuật cho bệnh nhân Trong tương tai, với hiểu biết sâu bất hoạt gen CDH1 thứ phát, nhà nghiên cứu tìm phương pháp điều trị dự phòng hóa chất [47] Mô bệnh học ung thư dày lan tỏa di truyền UTDD vấn đề lớn sức khỏe cộng đồng, nguyên nhân gây tử vong đứng thứ ba bệnh ung thư giới Mặc dù tỷ lệ mắc 18 UTDD thập kỷ gần có xu hướng giảm, tỷ lệ ung thư biểu mô tế bào nhẫn lại tăng lên Sự gia tăng ung thư biểu mô tế bào nhẫn (SRCC) UTDD giải thích thay đổi phân loại mơ bệnh học để mô tả phân biệt UTDD Trước SRCC phân loại UTDD khuếch tán theo phân loại Lauren (1965) [50] Ngày SRCC xác định theo phân loại WHO, ung thư biểu mô liên kết 3.1 Dịch tễ học SRCC Từ có phác đồ điều trị H.P, tỷ lệ mắc UTDD giảm Tuy nhiên tỷ lệ mắc SRCC lại tăng lên Dịch tễ học yếu tố nguy khác biệt đáng kể so với loại UTDD khác Ví dụ: SRCC thường xảy phụ nữ nhiều hơn, xảy bệnh nhân trẻ hơn, với độ tuổi trung bình 55 – 61 tuổi [51], phân bố dân tộc không rõ ràng Trong nghiên cứu gần với 1000 bệnh nhân bị UTDD cho thấy SRCC phổ biến người da đen, châu Á – Thái Bình Dương, người Mỹ da đỏ, thổ dân Alaska nhóm dân tộc gốc Tây Ban Nha [51] Một nghiên cứu lớn gần nước châu Á, SRCC tìm thấy 15% bệnh nhân Hàn Quốc, 10% bệnh nhân Nhật Bản – 15% bệnh nhân Trung Quốc [52] [53], nghiên cứu gần từ Hoa Kỳ nước châu Âu tỷ lệ SRCC 25 – 30% [51] 3.2 Yếu tố nguy SRCC Yếu tố nguy ung thư biểu mơ tế bào nhẫn (SRCC) khác so với SRCC Các trường hợp SRCC nhiều yếu tố gây nên như: nhiễm H.P dẫn đến viêm dày mạn tính gây UTDD Tuy nhiên SRCC vai trò H.P gây nhiều tranh cãi Vai trò yếu tố nguy khác UTDD chế độ ăn nhiều thực phẩm bảo quản muối, hút thuốc lá, béo phì… khơng nghiên cứu kỹ SRCC SRCC kết hợp với đột biến gen CDH1 – gen mã hóa protein bám dính tế bào biểu mơ nguyên nhân dẫn đến ung thư dày lan tỏa di truyền 19 3.3 Tiên lượng SRCC ung thư dày sớm UTDD sớm, theo mô tả Hiệp hội Ung thư dày Nhật Bản khối u giới hạn lớp niêm mạc lớp niêm mạc có hay khơng có di [54] Tiên lượng SRCC báo cáo nghiên cứu tương đương tốt ung thư khác dày Trong nghiên cứu lớn UTDD sớm 1520 bệnh nhân so sánh tiên lượng SRCC với khơng phải SRCC, bệnh nhân SRCC có tỷ lệ sống tốt so với ung thư khác dày [55] Trong số nghiên cứu tiên lượng SRCC với SRCC, ba nghiên cứu cho thấy tiên lượng SRCC tốt so với dạng ung thư khác dày UTDD sớm [52] [56], hai nghiên cứu cho thấy tiên lượng hai nhóm UTDD sớm tương tự [57] [58] Kết giải thích SRCC khối u bị giới hạn lớp niêm mạc có hạch bạch huyết xâm lấn dạng ung thư dày SRCC 3.4 Tiên lượng SRCC UTDD tiến triển Ngược lại với UTDD giai đoạn sớm, tiên lượng tỷ lệ sống năm SRCC UTDD tiến triển thấp đáng kể so với dạng ung thư dày SRCC [59] Tuy nhiên vài nghiên cứu nhỏ khác lại khơng kết luận SRCC có tiên lượng xấu [60] Vì tiên lượng SRCC UTDD tiến triển chưa thống Một số báo cáo cho thấy tiên lượng tồi tệ, vài nghiên cứu khác cho diện SRCC UTDD yếu tố dự báo độc lập 3.5 Giải phẫu bệnh UTDD lan tỏa di truyền Ung thư biểu mô dày bệnh không đồng nhất, phản ánh đa dạng phương pháp phân loại mô bệnh học khác Phổ biến là sử dụng tiêu chuẩn phân loại theo WHO Laurén Theo tiêu chuẩn Lauren chia mô bệnh học UTDD thành loại chính: loại lan 20 tỏa, loại ruột loại hỗn hợp UTDD dạng ruột cho thấy có thành phần ống tuyến với mức độ khác biệt UTDD lan tỏa thường có tế bào hình nhẫn, nên gọi ung thư biểu mơ tế bào nhẫn 3.5.1 Hình ảnh đại thể Ở bệnh nhân mang đột biến gen CDH1, không phát tổn thương mắt thường nội soi dày sờ nắn Độ dày niêm mạc dày bệnh nhân bình thường Trong nghiên cứu Charlton cộng sự, miêu tả mô bệnh học dày 10 bệnh nhân có đột biến gen CDH1 Cả 10 trường hợp khơng có chứng ung thư biểu mô nội soi sinh thiết trước phẫu thuật [61] Trong số trường hợp, quan sát mắt thường qua nội soi khơng phát tổn thương, kiểm tra kĩ thấy mảng trắng sau định hình Formali thành dày ung thư biểu mô tế bào nhẫn 3.5.2 Mô bệnh học ung thư dày lan tỏa di truyền Bệnh lý đột biến gen CDH1 mà không biểu triệu chứng lâm sàng đại diện cho mơ hình ung thư Đặc điểm quan trọng bệnh ung thư xâm lấn nhiều ổ mà khơng có tổn thương hàng loạt khơng có triệu chứng Trong mẫu cắt dày giai đoạn đầu ung thư dày lan tỏa di truyền, đặc trưng diện từ vài đến hàng trăm ổ có chứa tế bào nhẫn giai đoạn T1a, chưa có di hạch Phần lớn ổ xuất rải rác, với tế bào ung thư không hoạt động Những tế bào nhỏ phóng to phía bề mặt niêm mạc dày có hình ảnh giống nhẫn Hình ảnh mô học đánh giá tiến triển HDGC bắt đầu ung thư biểu mô tế bào nhẫn chỗ, tương ứng với diện tế bào hình nhẫn màng đáy, sau xâm nhập tế bào nhẫn bên biểu mơ màng đáy 21 Hình (A) Ung thư biểu mô tế bào nhẫn chỗ: tuyến với màng ngun vẹn lót tế bào hình nhẫn, với hạt nhân siêu sắc khử cực (B) Sự xâm nhập tế bào hình nhẫn bên biểu mơ (đầu mũi tên) (C) Ung thư biểu mô tế bào nhẫn xâm lấn giai đoan T1a Hình 2: Hình ảnh mơ bệnh học ung thư dày tế bào nhẫn TÀI LIỆU THAM KHẢO Corso, G D Marrelli, and F Roviello, Familial gastric cancer and germline mutations of E-cadherin Ann Ital Chir, 2012 83(3) 177-82 Bray, F et al Global cancer statistics 2018: GLOBOCAN estimates of incidence and mortality worldwide for 36 cancers in 185 countries CA: A Cancer Journal for Clinicians 0(0) Ferlay, J et al Cancer incidence and mortality worldwide: sources, methods and major patterns in GLOBOCAN 2012 Int J Cancer, 2015 136(5) E359-86 Đoàn Hữu Nghị, T.N.T Trịnh Quang Diện, Bùi Ánh Tuyết, Đặc điểm lâm sàng mô bệnh học UTDD sớm bệnh viện K giai đoạn 2002 2004 Chuyên đề ung bướu học-Hội thảo phòng chống ung thư thành phố Hồ Chí Minh lần thứ 7, 2005 205-209 Ngoan le, T N.T Lua, and L.T Hang, Cancer mortality pattern in Viet Nam Asian Pac J Cancer Prev, 2007 8(4) 535-8 Bertuccio, P et al Recent patterns in gastric cancer: a global overview Int J Cancer, 2009 125(3) 666-73 Wang, X.Q P.D Terry, and H Yan, Review of salt consumption and stomach cancer risk: Epidemiological and biological evidence World J Gastroenterol, 2009 15(18) 2204-13 Lee, S.A et al Effect of diet and Helicobacter pylori infection to the risk of early gastric cancer J Epidemiol, 2003 13(3) 162-8 Plummer, M et al Global burden of gastric cancer attributable to Helicobacter pylori Int J Cancer, 2015 136(2) 487-90 10 Uemura , N, et al, Helicobacter pylori Infection and the Development of Gastric Cancer New England Journal of Medicine, 2001 345(11) 784-789 11 Leung, W.K, Ng, E.K.W, Sung, J.J.Y, Tumors of the Stomach Textbook of gastroenterology, 2009 1026-1053 12 Holcombe, C, Helicobacter pylori: the African enigma Gut, 1992 33(4) 429-31 13 Gonzalez, C.A and L Lopez-Carrillo, Helicobacter pylori, nutrition and smoking interactions: their impact in gastric carcinogenesis Scand J Gastroenterol, 2010 45(1) 6-14 14 La Vecchia, C, et al, Family history and the risk of stomach and colorectal cancer Cancer, 1992 70(1) 50-5 15 Stone, J, et al, Low frequency of germline E-cadherin mutations in familial and nonfamilial gastric cancer Br J Cancer, 1999 79(11-12) 1935-7 16 Japanese Gastric Cancer, A, Japanese gastric cancer treatment guidelines 2014 (ver 4) Gastric Cancer, 2017 20(1) 1-19 17 Miceli, R, et al, Adjuvant chemotherapy for gastric cancer: current evidence and future challenges World J Gastroenterol, 2014 20(16) 4516-25 18 Van Cutsem, E, et al, Gastric cancer Lancet, 2016 388(10060) 2654-2664 19 Goldgar, D.E, et al, Systematic population-based assessment of cancer risk in first-degree relatives of cancer probands J Natl Cancer Inst, 1994 86(21) 1600-8 20 Kaurah P, H.D, Hereditary Diffuse Gastric Cancer GeneReviews® [Internet] 2002 Nov [Updated 2018 Mar 22]: Seattle (WA): University of Washington, Seattle; 1993-2018 21 Kunz K.R, D.J, Appelman H.D , The identification of a novel familial gastric cancer syndrome Gastroenterology, 1994 106 A406 22 Richards, F.M, et al, Germline E-cadherin gene (CDH1) mutations predispose to familial gastric cancer and colorectal cancer Hum Mol Genet, 1999 8(4) 607-10 23 Oliveira, C, et al, Genetic screening for familial gastric cancer Hered Cancer Clin Pract, 2004 2(2) 51-64 24 Oliveira, C, R Seruca, and F Carneiro, Genetics, pathology, and clinics of familial gastric cancer Int J Surg Pathol, 2006 14(1) 21-33 25 Kaurah, P, et al, Founder and recurrent CDH1 mutations in families with hereditary diffuse gastric cancer JAMA, 2007 297(21) 2360-72 26 Oliveira, C, R Seruca, and F Carneiro, Hereditary gastric cancer Best Pract Res Clin Gastroenterol, 2009 23(2) 147-57 27 Wu, H, et al, Stomach carcinoma incidence patterns in the United States by histologic type and anatomic site Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 2009 18(7) 1945-52 28 Guilford, P, et al, E-cadherin germline mutations in familial gastric cancer Nature, 1998 392(6674) 402-5 29 Guilford, P, B Humar, and V Blair, Hereditary diffuse gastric cancer: translation of CDH1 germline mutations into clinical practice Gastric Cancer, 2010 13(1) 1-10 30 Oliveira, C, et al, Germline CDH1 deletions in hereditary diffuse gastric cancer families Hum Mol Genet, 2009 18(9) 1545-55 31 Hansford, S, et al, Hereditary Diffuse Gastric Cancer Syndrome: CDH1 Mutations and Beyond JAMA Oncol, 2015 1(1) 23-32 32 Lynch, H.T, et al, Gastric cancer: new genetic developments J Surg Oncol, 2005 90(3) 114-33; discussion 133 33 Majewski, I.J, et al, An alpha-E-catenin (CTNNA1) mutation in hereditary diffuse gastric cancer J Pathol, 2013 229(4) 621-9 34 van der Post, R.S, et al, Hereditary diffuse gastric cancer: updated clinical guidelines with an emphasis on germline CDH1 mutation carriers J Med Genet, 2015 52(6) 361-74 35 Hu, B, et al, Gastric cancer: Classification, histology and application of molecular pathology J Gastrointest Oncol, 2012 3(3) 251-61 36 Worthley, D.L, et al, Gastric adenocarcinoma and proximal polyposis of the stomach (GAPPS): a new autosomal dominant syndrome Gut, 2012 61(5) 774-9 37 Li, J, et al, Point Mutations in Exon 1B of APC Reveal Gastric Adenocarcinoma and Proximal Polyposis of the Stomach as a Familial Adenomatous Polyposis Variant Am J Hum Genet, 2016 98(5) 830-842 38 Capelle, L.G, et al, Risk and epidemiological time trends of gastric cancer in Lynch syndrome carriers in the Netherlands Gastroenterology, 2010 138(2) 487-92 39 Li, F.P and J.F Fraumeni, Jr, Soft-tissue sarcomas, breast cancer, and other neoplasms A familial syndrome? Ann Intern Med, 1969 71(4) 747-52 40 Bougeard, G, et al, Revisiting Li-Fraumeni Syndrome From TP53 Mutation Carriers J Clin Oncol, 2015 33(21) 2345-52 41 Ariffin, H, et al, Frequent occurrence of gastric cancer in Asian kindreds with Li-Fraumeni syndrome Clin Genet, 2015 88(5) 450-5 42 Chun, N and J.M Ford, Genetic testing by cancer site: stomach Cancer J, 2012 18(4) 355-63 43 Giardiello, F.M, et al, Very high risk of cancer in familial Peutz-Jeghers syndrome Gastroenterology, 2000 119(6) 1447-53 44 Stemper, T.J, T.H Kent, and R.W Summers, Juvenile polyposis and gastrointestinal carcinoma A study of a kindred Ann Intern Med, 1975 83(5) 639-46 45 Blair, V, et al, Hereditary diffuse gastric cancer: diagnosis and management Clin Gastroenterol Hepatol, 2006 4(3) 262-75 46 Oliveira, C, et al, Role of pathology in the identification of hereditary diffuse gastric cancer: report of a Portuguese family Virchows Arch, 2005 446(2) 181-4 47 Fitzgerald, R.C, et al, Hereditary diffuse gastric cancer: updated consensus guidelines for clinical management and directions for future research J Med Genet, 2010 47(7) 436-44 48 Cisco, R.M, J.M Ford, and J.A Norton, Hereditary diffuse gastric cancer: implications of genetic testing for screening and prophylactic surgery Cancer, 2008 113(7 Suppl) 1850-6 49 Norton, J.A, et al, CDH1 truncating mutations in the E-cadherin gene: an indication for total gastrectomy to treat hereditary diffuse gastric cancer Ann Surg, 2007 245(6) 873-9 50 Lauren, P, The Two Histological Main Types of Gastric Carcinoma: Diffuse and So-Called Intestinal-Type Carcinoma An Attempt at a HistoClinical Classification Acta Pathol Microbiol Scand, 1965 64 31-49 51 Taghavi, S, et al, Prognostic significance of signet ring gastric cancer J Clin Oncol, 2012 30(28) 3493-8 52 Kwon, K.J, et al, Clinicopathological characteristics and prognosis of signet ring cell carcinoma of the stomach Gastric Cancer, 2014 17(1) 43-53 53 Zu, H, et al, Clinicopathologic characteristics and prognostic value of various histological types in advanced gastric cancer Int J Clin Exp Pathol, 2014 7(9) 5692-700 54 Association, J.G.C, Japanese classification of gastric carcinoma Gastric Cancer, 2011 14 101-112 55 Ha, T.K, et al, Indication for endoscopic mucosal resection in early signet ring cell gastric cancer Ann Surg Oncol, 2008 15(2) 508-13 56 Jiang, C.G, et al, Clinicopathologic characteristics and prognosis of signet ring cell carcinoma of the stomach: results from a Chinese monoinstitutional study J Surg Oncol, 2011 103(7) 700-3 57 Kim, D.Y, et al, Clinicopathological characteristics of signet ring cell carcinoma of the stomach ANZ J Surg, 2004 74(12) 1060-4 58 Gronnier, C, et al, Is the negative prognostic impact of signet ring cell histology maintained in early gastric adenocarcinoma? Surgery, 2013 154(5) 1093-9 59 Li, C, et al, Advanced gastric carcinoma with signet ring cell histology Oncology, 2007 72(1-2) 64-8 60 Kunisaki, C, et al, Therapeutic strategy for signet ring cell carcinoma of the stomach Br J Surg, 2004 91(10) 1319-24 61 Charlton, A, et al, Hereditary diffuse gastric cancer: predominance of multiple foci of signet ring cell carcinoma in distal stomach and transitional zone Gut, 2004 53(6) 814-20 ... Ung thư dày lan tỏa di truyền 2.1 Nguồn gốc dịch tễ học ung thư dày lan tỏa di truyền 2.2 Nguyên nhân gây ung thư dày lan tỏa di truyền 10 2.3 Chẩn đoán ung thư dày lan tỏa di truyền. .. lên bị ung thư dày lứa tuổi, có trường hợp chẩn đoán ung thư dày lan tỏa 2) Một trường hợp ung thư dày lan tỏa chẩn đoán trước 40 tuổi 3) Gia đình có trường hợp bị ung thư dày lan tỏa ung thư vú... liên quan ung thư dày lan tỏa di truyền với hội chứng ung thư di truyền khác Khoảng 10% ung thư biểu mô dày có yếu tố gia đình, có – 3% gây hội chứng UTDD di truyền Bao gồm hội chứng: Ung thư dày