BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI CHU PHƢƠNG HỒNG BƢỚC ĐẦU XÂY DỰNG MƠ HÌNH BÀO CHẾ MIẾNG DÍNH NIÊM MẠC MIỆNG VÀ ỨNG DỤNG VỚI DƢỢC CHẤT VERAPAMIL VÀ FELODIPIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ HÀ NỘI - 2019 BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI CHU PHƢƠNG HỒNG Mã sinh viên: 1401255 BƢỚC ĐẦU XÂY DỰNG MƠ HÌNH BÀO CHẾ MIẾNG DÍNH NIÊM MẠC MIỆNG VÀ ỨNG DỤNG VỚI DƢỢC CHẤT VERAPAMIL VÀ FELODIPIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Nguyễn Thị Thanh Duyên Nơi thực hiện: Bộ môn Công nghiệp Dƣợc HÀ NỘI - 2019 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, tơi xin bày tỏ kính trọng lòng biết ơn sâu sắc tới: PGS TS Nguyễn Thị Thanh Duyên Là người cô tận tình hướng dẫn, giúp đỡ, động viên tơi q trình học tập, nghiên cứu hồn thành khóa luận Tôi xin gửi lời cảm ơn đến thầy cô giáo, anh chị kĩ thuật viên môn Công nghiệp Dược; thầy cô giáo, anh chị Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia quan tâm, tạo điều kiện giúp đỡ trình làm nghiên cứu mơn Tơi xin chân thành cảm ơn Ban giám hiệu, thầy cô giáo trường Đại học Dược Hà Nội với tri thức tâm huyết truyền đạt cho kiến thức quý báu suốt thời gian học tập trường Cuối cùng, tối xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, cảm ơn người bạn, người anh, chị, em – người bên, quan tâm, động viên, giúp đỡ học tập, nghiên cứu Trường Đại học Dược Hà Nội Hà Nội, ngày 10 tháng năm 2019 Sinh viên Chu Phương Hồng MỤC LỤC LỜI CẢM ƠN ĐẶT VẤN ĐỀ .1 CHƢƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng 1.1.1 Khái niệm phân loại 1.1.2 Cấu tạo niêm mạc miệng, số vị trí kết dính niêm mạc miệng chế hấp thu 1.1.3 Ưu điểm, nhược điểm hệ điều trị kết dính niêm mạc miệng 1.1.4 Một số dạng bào chế kết dính niêm mạc miệng .4 1.2 Sơ lược màng mỏng kết dính niêm mạc miệng 1.2.1 Khái niệm, đặc điểm .5 1.2.2 Cơ chế bám dính màng mỏng lên niêm mạc miệng 1.2.3 Phương pháp bào chế 1.2.4 Một số nghiên cứu màng kết dính niêm mạc miệng 1.2.5 Một số chế phẩm màng mỏng kết dính niêm mạc miệng thị trường 11 1.3 Tổng quan felodipine .11 1.3.1 Công thức hóa học 11 1.3.2 Tính chất lý hóa độ ổn định .12 1.3.3 Dược động học 12 1.3.4 Tác dụng dược lý 12 1.3.5 Chỉ định liều dùng 12 1.3.6 Liều lượng .13 1.4 Tổng quan verapamil hydroclorid 13 1.4.1 Cơng thức hóa học 13 1.4.2 Tính chất hóa lý 13 1.4.3 Độ ổn định 13 1.4.4 Tác dụng dược lý 13 1.4.5 Đặc tính dược động học 14 1.4.6 Chỉ định .14 CHƢƠNG 2: ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 15 2.1 Nguyên liệu, thiết bị 15 2.1.1 Nguyên liệu 15 2.1.2 Thiết bị 15 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.3 Phương pháp thực nghiệm 16 2.3.1 Phương pháp lựa chọn bước sóng hấp thụ cực đại xây dựng đường chuẩn dung dịch dược chất 16 2.3.2 Phương pháp bào chế màng 17 2.3.3 Phương pháp đánh giá tiêu chất lượng màng 18 2.3.4 Phương pháp đánh giá khả giải phóng dược chất qua màng .20 2.3.5 Đánh giá giải phóng ngược dược chất qua màng EC 21 CHƢƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 22 3.1 Xây dựng đường chuẩn biểu diễn phụ thuộc mật độ quang với nồng độ dung dịch dược chất 22 3.1.1 Xây dựng đường chuẩn biểu diễn phụ thuộc mật độ quang với nồng độ dung dịch felodipin 22 3.1.2 Xây dựng đường chuẩn biểu diễn phụ thuộc mật độ quang với nồng độ dung dịch verapamil 22 3.2 Đánh giá phương pháp xử lý niêm mạc má lợn 23 3.3 Khảo sát xây dựng mơ hình miếng dán kết dính niêm mạc miệng .24 3.3.1 Khảo sát ảnh hưởng số yếu tố kỹ thuật đến khả tạo màng .24 3.3.2 Bào chế màng 27 3.3.2 Bào chế màng giả dược (placebo) - HPMC 29 3.4 Bào chế miếng dính niêm mạc miệng verapamil 33 3.4.1 Khảo sát ảnh hưởng loại lượng polyme đến khả giải phóng VRM qua màng sinh học 33 3.4.2 Khảo sát ảnh hưởng PVP K30 đến khả giải phóng dược chất qua màng niêm mạc .36 3.4.3 Khảo sát ảnh hưởng chất hóa dẻo đến khả giải phóng dược chất qua màng niêm mạc 38 3.5 Bào chế màng kết dính niêm mạc Felodipine .40 3.5.1 Khảo sát ảnh hưởng HPMC E5 đến khả giải phóng FLD qua màng 40 3.5.2 Khảo sát ảnh hưởng Poloxamer 407 đến khả giải phóng FLD qua màng 41 3.6 Đánh giá số tiêu màng dính niêm mạc miệng với công thức lựa chọn 43 3.6.1 Đánh giá màng verapamil 40mg với công thức lựa chọn .43 3.6.2 Đánh giá màng felodipine 10mg với công thức lựa chọn 44 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 46 DANH MỤC KÍ HIỆU VÀ CHỮ CÁI VIẾT TẮT CA Cellulose acetat DC Dược chất DCTQ Dược chất thấm qua DĐVN Dược điển Việt Nam Đệm pH 6,5 Dung dịch đệm phosphate 6,5 Đệm pH 6,8 Dung dịch đệm phosphate 6,8 EtOH 96% Ethanol 96% FLD Felodipine NaLS Natri lauryl sulfat RSD Độ lệch chuẩn tương đối SD Độ lệch chuẩn TB Trung bình TGBD Thời gian bám dính in-vitro USP Dược điển Mỹ VRM Verapamil hydroclorid DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Một số chế phẩm màng dính niêm mạc miệng thị trường 11 Bảng 2.1 Danh mục hóa chất dung mơi 15 Bảng 3.1 Sự tương quan nồng độ felodipine độ hấp thụ quang 22 Bảng 3.2 Sự tương quan nồng độ verapamil độ hấp thụ quang 23 Bảng 3.3 Tỷ lệ DCTQ màng niêm mạc 1ml dung dịch FLD (n=6) .24 Bảng 3.4 Tỷ lệ DCTQ màng niêm mạc 1ml dung dịch VRM (n=6) .24 Bảng 3.5 Kết khảo sát ảnh hưởng áp suất sấy màng EC 25 Bảng 3.6 Kết khảo sát ảnh hưởng áp suất sấy đến màng placebo 25 Bảng 3.7 Kết khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ sấy đến màng .26 Bảng 3.8 Kết khảo sát loại EC đến đặc tính màng 27 Bảng 3.9 Thành phần công thức khảo sát màng EC (tương ứng với 100 cm2 màng) 28 Bảng 3.10 Kết đánh giá hình thức màng EC 28 Bảng 3.11 Thành phần công thức khảo sát màng placebo với loại HPMC (tương ứng 100cm2 màng) 29 Bảng 3.12 Kết khảo sát khả tạo màng placebo loại HPMC .29 Bảng 3.13 Thành phần cơng thức màng mơ hình khảo sát PVP K30 31 Bảng 3.14 Kết khảo sát ảnh hưởng PVP đến đặc tính TGBD màng 31 Bảng 3.15 Thành phần cơng thức mơ hình sử dụng Poloxamer .31 Bảng 3.16 Kết khảo sát ảnh hưởng Poloxamer đến đặc tính TGBD màng 32 Bảng 3.17 Thành phần công thức màng mơ hình khảo sát chất hóa dẻo 32 Bảng 3.18 Kết khảo sát ảnh hưởng PG đến đặc tính, TGBD màng 32 Bảng 3.19 Các công thức khảo sát màng VRM với HPMC E5 (tương ứng 100cm2) 33 Bảng 3.20 Kết khảo sát đặc tính màng verapamil sử dụng HPMC E5 33 Bảng 3.21 Kết thử tính thấm VRM qua màng niêm mạc với HPMC E5 .34 Bảng 3.22 Các công thức khảo sát màng VRM với HPMC E15 (tương ứng 100cm2) 34 Bảng 3.23 Kết khảo sát đặc tính màng verapamil sử dụng HPMC E15 35 Bảng 3.24 Kết thử tính thấm VRM qua màng niêm mạc với HPMC E15 .35 Bảng 3.25 Các công thức khảo sát màng VRM với PVP K30 (tương ứng 100 cm2) 36 Bảng 3.26 Kết khảo sát đặc tính màng verapamil với PVP 37 Bảng 3.27 Kết thử tính thấm VRM qua màng niêm mạc với PVP 37 Bảng 3.28 Các công thức khảo sát màng VRM với PG (tương ứng 100cm2màng) 38 Bảng 3.29 Kết thử tính thấm VRM qua màng niêm mạc với PG 38 Bảng 3.30 Các công thức khảo sát màng VRM với PEG 400 (tương ứng 100cm2) 38 Bảng 3.31 Kết thử tính thấm VRM qua niêm mạc với PEG 400 39 Bảng 3.32 Các công thức khảo sát màng FLD với HPMC E5 (tương ứng 100cm2) 40 Bảng 3.33 Kết khảo sát đặc tính màng FLD sử dụng HPMC E5 40 Bảng 3.34 Kết thử tính thấm FLD qua màng niêm mạc với HPMC E5 .41 Bảng 3.35 Các công thức khảo sát màng FLD với Poloxamer (tương ứng 100 cm2) 41 Bảng 3.36 Kết khảo sát đặc tính màng FLD với Poloxamer 407 42 Bảng 3.37 Kết thử tính thấm FLD qua màng niêm mạc với Poloxamer 407 42 Bảng 3.38 Thành phần công thức màng verapamil (tương ứng 100 màng 2x2 cm) 43 Bảng 3.39 Kết đánh giá số tiêu màng verapamil lựa chọn 43 Bảng 3.40 Tỷ lệ DCTQ ngược qua màng EC màng verapamil lựa chọn 44 Bảng 3.41 Thành phần công thức màng FLD (tương ứng 100 màng 2x2cm) .44 Bảng 3.42 Kết đánh giá số tiêu màng FLD lựa chọn .44 Bảng 3.43 Tỷ lệ DCTQ thấm ngược qua màng EC màng felodipin lựa chọn .45 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ Hình 3.1 Đồ thị biểu diễn tương quan mật độ quang nồng độ felodipin 22 Hình 3.2 Đồ thị biểu diễn tương quan mật độ quang nồng độ verapamil 23 Hình 3.3 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ DCGP màng VRM với HPMC E5………….34 Hình 3.4 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ DCTQ màng VRM với HPMC E15……… 35 Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ DCTQ màng VRM với PVP K30………….37 Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ DCTQ màng VRM với chất hóa dẻo PG .38 Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ DCTQ màng VRM với PEG 400 39 Hình 3.8 Đồ thị biết diễn tỷ lệ DCTQ màng FLD với HPMC E5 41 Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ DCTQ màng FLD với Poloxamer 407 .42 Bảng 3.26 Kết khảo sát đặc tính màng verapamil với PVP Khả Cơng thức Đặc tính màng tạo màng Dễ Phẳng, suốt, linh hoạt V7 Dễ Phẳng, suốt, linh hoạt V7.1 Dễ Phẳng, suốt, màng dễ hút ẩm màu trắng đục V7.2 Kết thử giải phóng dược chất qua màng niêm mạc má lợn trình bày bảng hình sau: Bảng 3.27 Kết thử tính thấm VRM qua màng niêm mạc với PVP 0,5h 1h 2h 3h 4h 5h 6h Công thức 32,81 47,36 65,23 73,22 82,39 89,48 93,14 V7 31,49 45,19 58,57 70,05 78,15 85,23 88,31 V7.1 31,33 39,63 55,83 68,26 73,34 77,64 80,33 V7.2 Tỉ lệ dược chất thấm qua (%) 100 80 60 V7 V7.1 40 V7.2 20 0 Thời gian (giờ) Hình 3.5 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ DCTQ màng VRM với PVP K30 Nhận xét bàn luận: - Khi tăng lượng PVP K30 mức độ thấm dược chất qua màng giảm: lượng PVP tăng lên 1,0 mg/cm2 tỷ lệ DCTQ giảm xuống 80,33%; lượng PVP 0,25 mg/cm2 tỷ lệ DCTQ thời điểm cao (93,14%) - PVP K30 polyme, làm tăng số trương nở màng dược chất VRM, làm giảm nồng độ dược chất đơn vị thể tích, dẫn tới VRM nhiều thời gian để khuếch tán khỏi màng hơn, làm kéo dài thời gian giải phóng dược chất Trong đó: cơng thức V7 cho màng có đặc điểm hình thức đạt, TGBD đạt, khả kiểm sốt giải phóng tốt nhất, tỷ lệ DCTQ cao (93,14%) Kết luận: Chọn công thức V7 để tiếp tục khảo sát 37 3.4.3 Khảo sát ảnh hưởng chất hóa dẻo đến khả giải phóng dược chất qua màng niêm mạc Nhằm mục đích tìm hiểu ảnh hưởng chất hóa dẻo đến tính thấm dược chất qua màng niêm mạc, tiến hành sử dụng công thức V7 làm công thức tăng tỉ lệ chất hóa dẻo sử dụng PG PEG 400 từ 25% đến 40% so với lượng polyme 3.4.3.1 Khảo sát chất hóa dẻo PG Thành phần cơng thức sử dụng chất hóa dẻo PG trình bày ảng sau: Bảng 3.28 Các công thức khảo sát màng VRM với PG (tương ứng 100cm2màng) Công thức V7 V7.3 V7.4 25% PG* (%) 30% 40% Ghi chú: thành phần cố định: VRM: 1,0g; HPMC E15: 1,0g; PVP K30: 0,25g, dung môi H 2O:EtOH(1:4): 50ml (*) lượng PG phần trăm so với khối lượng polyme sử dụng Kết thử tính thấm VRM qua màng niêm mạc trình bày bảng hình sau: Bảng 3.29 Kết thử tính thấm VRM qua màng niêm mạc với PG 0,5h 1h 2h 3h 4h 5h 6h Công thức 32,81 47,36 65,23 73,22 82,39 89,48 93,14 V7 V7.3 V7.4 33,65 37,59 49,92 52,20 67,25 69,79 74,19 75,01 83,59 83,09 89,43 86,56 93,21 92,75 Tỉ lệ dược chất thấm qua (%) 100 80 60 V7 V7.3 V7.4 40 20 0 Thời gian (giờ) Hình 3.6 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ DCTQ màng VRM với chất hóa dẻo PG 3.4.3.2 Khảo sát chất hóa dẻo PEG 400 Thành phần công thức sử dụng chất hóa dẻo PEG 400 trình bày bảng sau: Bảng 3.30 Các công thức khảo sát màng VRM với PEG 400 (tương ứng 100cm2) Công thức V7 V7.5 V7.6 25% PEG 400* (%) 30% 40% Ghi chú: thành phần cố định gồm: VRM: 1,0g; HPMC E15: 1,0g; PVP: 0,25g, dung môi H2O:EtOH(1:4): 50ml (*) lượng PEG 400 phần trăm khối lượng polyme sử dụng công thức Kết thử tính thấm dược chất qua màng niêm mạc trình bày bảng hình sau: 38 Bảng 3.31 Kết thử tính thấm VRM qua niêm mạc với PEG 400 0,5h 1h 2h 3h 4h 5h 6h Công thức 33,08 46,73 59,35 74,03 82,12 88,67 90,31 V7.5 36,20 49,07 60,50 76,94 81,46 89,17 90,56 V7.6 38,63 51,40 62,15 75,02 84,14 87,89 91,20 V7.7 Tỉ lệ dược chất thấm qua (%) 100 80 60 V7.5 V7.6 40 V7.7 20 0 Thời gian (giờ) Hình 3.7 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ DCTQ màng VRM với PEG 400 Nhận xét, bàn luận: Trong khoảng giới hạn nghiên cứu hai chất hóa dẻo PG PEG 400: khơng thấy khác biệt đáng kể khả kiểm soát giải phóng DC hai loại chất hóa dẻo; tăng lượng chất hóa dẻo tăng nhẹ tỷ lệ DCGP khoảng thời gian 2-3 đầu, nhiên tăng rõ ràng tăng nhiều chất hóa dẻo; sau thay đổi nhỏ khơng đáng kể Cấu trúc phân thử PG PEG 400 có nhiều nhóm OH nên vào đầu giúp tăng cường khả hydrat hóa màng, tăng mức độ trương nở màng, làm tăng giải phóng dược chất tư màng; vào sau, màng trưởng nở đến mức độ định khiến trình giải phóng dược chất ổn định lại giống Ngồi tăng mức độ trương nở màng giới hạn giúp tăng bám dính sinh học màng tăng thâm nhập vào cấu trúc protein biểu mơ niêm mạc Trong đó: màng V7.3 có hình thức đẹp, độ mềm dẻo linh hoạt tốt, khả kiểm sốt giải phóng dược chất tốt: tỷ lệ DCTQ thời điểm đồng thời điểm cao (trên 90%) Vì vậy: cơng thức màng V7.3 (với lượng VRM:1,0g; polyme sử dụng HPMC E15, tỉ lệ lượng HPMC E15/VRM: 1,0; tỉ lệ PVP K30/VRM: 2/10, tỉ lệ PG/polyme: 30%) công thức chất lượng cho màng kết dính niêm mạc miệng verapamil 40mg 39 3.5 Bào chế màng kết dính niêm mạc Felodipine Felodipine thuộc nhóm dược chất khó tan, tính thấm tốt thuộc phân loại sinh dược học nhóm 2; vậy, cơng thức màng nghiên cứu thêm chất diện hoạt Poloxame 407 để tăng khả giải phóng dược chất khỏi màng 3.5.1 Khảo sát ảnh hưởng HPMC E5 đến khả giải phóng FLD qua màng Thành phần công thức sử dụng HPMC E5 trình bày bảng sau: Bảng 3.32 Các cơng thức khảo sát màng FLD với HPMC E5 (tương ứng 100cm2) Công thức F1 F2 F3 F4 Felodipine (g) 0,25 0,25 0,25 0,25 HPMC E5 (mg) 0,5 0,75 1,0 2,0 H2O: EtOH 96° (1:4) (ml) 40 40 50 70 Ghi chú: thành phần cố định gồm: PVP K30: 0,25g; Poloxamer 407: 0,25g; tỉ lệ PG/polymer: 25% Kết thu khả tạo màng, TGBD màng trình bày bảng sau: Bảng 3.33 Kết khảo sát đặc tính màng FLD sử dụng HPMC E5 Cơng Khả Hình thức màng thức tạo màng F1 Khó Màng tạo thành nhiều phần không liên tục, màng xốp dễ vỡ Bề mặt phẳng, màng mỏng mềm dẻo, dễ gãy gập, F2 Dễ khơng có bọt khí F3 Dễ Bề mặt phẳng, mềm dẻo, khơng có bọt khí F4 Dễ Bề mặt gợn sóng, màng dày, mềm dẻo, khơng có bọt khí Nhận xét: - Cơng thức màng F1 khơng tạo màng liên tục, cấu trúc giòn, dễ vụn màng tách khuôn - Công thức F2 tạo màng thành liên tục nhiên màng cứng, mềm dẻo, dễ tạo thành để lại vết nếp gấp màng thao tác, độ bền màng - Hai công thức F3, F4 dễ tạo màng, màng liên tục, khơng bị giòn vụn màng Tuy nhiên màng F4 lượng HPMC lớn gây tăng độ nhớt dẫn đến polyme bị co kéo tụ lại tạo gợn sóng vân cá bề mặt màng bay dung môi, đồng thời màng dày độ linh hoạt, mềm dẻo F3 Chọn ba công thức F2, F3, F4 để tiếp tục đánh giá tính thấm FLD qua màng Kết thử tính thấm DC qua màng niêm mạc má lợn ba màng F2, F3, F4 trình bày bảng hình sau: 40 Bảng 3.34 Kết thử tính thấm FLD qua màng niêm mạc với HPMC E5 Công thức 0,5h 1h 2h 3h 4h 5h 6h 27,17 51,46 61,19 69,53 76,00 83,64 85,19 F2 25,31 43,82 57,24 68,22 76,45 82,02 84,35 F3 18,52 39,02 51,16 63,68 70,71 76,26 75,44 F4 Tỉ lệ dược chất thấm qua (%) 100 80 60 F2 40 F3 F4 20 0 Thời6gian (giờ) Hình 3.8 Đồ thị biết diễn tỷ lệ DCTQ màng FLD với HPMC E5 Nhận xét: tăng lượng HPMC E5 giúp giảm khả giải phóng dược chất khỏi màng, thời điểm giờ: màng F4 có tỷ lệ DCTQ thấp (75,44%), màng F2 có tỷ lệ DCTQ cao (85,19%) nhiên hình thức màng không đạt màng cứng, mềm dẻo, độ bền kém; màng F3 có tỷ lệ DCTQ tương đối cao (84,35%) hình thức đạt yêu cầu Khi tăng lượng polyme sử dụng, nồng độ dược chất đơn vị thể tích giảm, khiến chênh lệch nồng độ FLD màng môi trường giảm, đồng thời lượng polyme tăng khiến quãng đường di chuyển FLD khuếch tán sang mơi trường; đó, tăng lượng polyme làm kéo dài thời gian giải phóng dược chất từ màng Vì vậy: chọn cơng thức F3 để tiếp tục khảo sát 3.5.2 Khảo sát ảnh hưởng Poloxamer 407 đến khả giải phóng FLD qua màng Với mục đích cải thiện khả kiểm sốt giải phóng dược chất, sử dụng công thức F3 làm với polymer sử dụng HPMC E5, tỉ lệ HPMC/FLD 4,0; thay đổi tỉ lệ Poloxamer (tỉ lệ Poloxamer/FLD thay đổi từ 2/5 - 6/5) Thành phần công thức sử trình bày bảng sau: Bảng 3.35 Các công thức khảo sát màng FLD với Poloxamer (tương ứng 100 cm2) F3.4 Công thức F3 F3.1 F3.2 F3.3 Poloxamer 407 (g) 0,25 0,0 0,1 0,313 0,5 Ghi chú: thành phần cố định: FLD: 0,25g; HPMC E5: 1,0g; tỉ lệ PG/polyme: 25%; PVP K30: 0,25g; dung môi H2O:EtOH (1:4): 50ml 41 Kết đánh giá đặc tính màng trình bày bảng sau: Bảng 3.36 Kết khảo sát đặc tính màng FLD với Poloxamer 407 Hình thức Công thức F3, F3.1, F3.2, F3.3 Phẳng, màng trong, mềm dẻo, khơng có bọt khí Màng khơng liên tục, cấu trúc giòn xốp dễ vụn màng F3.4 Tiến hành thử tính thấm FLD qua màng niêm mạc cơng thức F3, F3.1, F3.2, F3.3 Kết thử tính thấm FLD qua màng niêm mạc trình bày bảng hình sau: Bảng 3.37 Kết thử tính thấm FLD qua màng niêm mạc với Poloxamer 407 Công thức 0,5h 1h 2h 3h 4h 5h 6h 25,31 43,82 57,24 68,22 76,45 82,02 84,35 F3 13,49 25,80 39,32 45,37 48,24 48,91 51,18 F3.1 19,65 37,12 49,89 62,18 70,93 74,94 75,11 F3.2 27,42 47,53 61,89 73,82 78,89 85,03 86,73 F3.3 Tỷ lệ dược chất thấm qua (%) 100 80 F3 60 F3.1 40 F3.2 F3.3 20 0 gian (giờ)7 Thời Hình 3.9 Đồ thị biểu diễn tỷ lệ DCTQ màng FLD với Poloxamer 407 Nhận xét: - Khi tăng lượng Poloxamer 407 so với dược chất (poloxamer/FLD tăng từ 0-5/4 công thức F3.1, F3.2, F3, F3.3) giúp cải thiện đáng kể đến tính thấm FLD màng niêm mạc: tỷ lệ DCTQ thời điểm tăng từ 51,18% (F3.1) lên 86,73% (F3.3) Bàn luận: - Poloxamer 407 chất diện hoạt giúp tăng khả thấm ướt FLD, tạo lớp áo thân nước bao quanh phân tử FLD giúp cải thiện mức độ tốc độ hòa tan FLD, qua tăng khả giải phóng FLD khỏi màng dược chất, giúp FLD thấm qua màng niêm mạc nhanh Kết luận: Công thức F3.3 cơng thức cho lượng FLD giải phóng sau cao (86,73%), đặc tính hình thức đạt Như công thức F3.3 công thức tối chất lượng mẫu nghiên cứu màng dính niêm mạc miệng FLD 42 3.6 Đánh giá số tiêu màng dính niêm mạc miệng với cơng thức lựa chọn 3.6.1 Đánh giá màng verapamil 40mg với công thức lựa chọn 3.6.1.1 Bào chế đánh giá số tiêu chất lượng màng Verapamil Tiến hành bào chế màng VRM với quy mô mẻ 100 màng 2x2 cm, tương ứng khuôn 8x8 cm, màng chứa 40 mg VRM: màng dược chất V7.3 màng EC E4 Cơng thức trình bày bảng sau: Bảng 3.38 Thành phần công thức màng verapamil (tương ứng 100 màng 2x2 cm) Màng Thành phần Khối lƣợng (g) Ver.HCl 4,0 HPMC E15 4,0 PVP K30 1,0 Màng dƣợc chất PG 1,2 H2O : EtOH 96% (1:4) 200 ml EC 6,0 DEP 2,4 Màng EC EtOH 96% 120 ml Đánh giá số tiêu chất lượng, kết thu trình bày Bảng 3.19 Bảng 3.39 Kết đánh giá số tiêu màng verapamil lựa chọn Chỉ tiêu Kết Hình thức Phẳng, nhẵn, màng trong, mềm dẻo, khơng có bọt khí Khối lượng (n=10) 174,4 ± 3,2 mg 97,4% 101,2% 96,8% Độ đồng hàm 99,6% 98,5% 99,1% lượng TB: 98,8% (đạt) SD: ± 1,45% Màng dược chất 166,07 ± 1,65 µm Độ dày (phụ lục PL9) Màng verapamil 285,12 ± 7,88 µm pH bề mặt 6,55 Độ bền gấp > 300 lần Độ bền kéo 189,5 ± 2,7 % TGBD > Nhận xét: màng verapamil với màng dược chất bào chế theo công thức V7.3 màng EC E4: có hình thức, hàm lượng, đồng hàm lượng đạt, tiêu khác: độ dày, pH bề mặt, độ bền kéo, độ bền gấp, TGBD phù hợp với đặc điểm sử dụng màng 3.6.1.2 Đánh giá khả giải phóng ngược VRM qua màng EC Đánh giá sơ đánh giá giải phóng ngược dược chất vào khoang miệng theo đường thấm ngược qua màng EC Tiến hành thoe mực 2.3, kết tỷ lệ 43 DCTQ ngược qua màng EC trình bày bảng sau: Bảng 3.40 Tỷ lệ DCTQ ngược qua màng EC màng verapamil lựa chọn 0,5 Thời gian (giờ) 0,45 0,76 0,88 0,98 1,20 1,51 2,74 Tỷ lệ DCTQ (%) Nhận xét: Dược chất giải phóng ngược qua màng EC (< 3%), chứng tỏ màng EC có khả hạn chế dược chất giải phóng vào khoang miệng, tăng cường thuốc giải phóng theo chiều vào niêm mạc 3.6.2 Đánh giá màng felodipine 10mg với công thức lựa chọn 3.6.2.1 Bào chế đánh giá số tiêu chất lượng màng FLD Tiến hành bào chế màng FLD với quy mô mẻ 100 màng 2x2 cm, màng chứa 10 mg FLD: màng dược chất F3.3 màng EC E4 tiến hành theo phương pháp mục 2.4 Thành phần cơng thức trình bày bảng sau: Bảng 3.41 Thành phần công thức màng FLD (tương ứng 100 màng 2x2cm) Màng Thành phần Khối lƣợng (g) Felodipine 1,0 HPMC E5 4,0 PVP K30 1,0 Màng dƣợc chất PG 1,0 Poloxamer 407 1,25 H2O : EtOH 96° (1:4) 200 ml EC 6,0 DEP 2,4 Màng EC EtOH 96° 120 ml Đánh giá số tiêu chất lượng, kết thu trình bày bảng sau: Bảng 3.42 Kết đánh giá số tiêu màng FLD lựa chọn Chỉ tiêu Kết Hình thức Bề mặt phẳng, nhẵn, màng trong, mềm dẻo, khơng có bọt khí Khối lượng (n=10) 153,6 ± 4,1 mg 98,1% 102,1% 98,7% Độ đồng hàm 100,4% 99,3% 96,2% lượng TB: 99,1% (đạt) SD: ± 1,84% Màng dược chất 154,41 ± 3,23 µm Độ dày (phụ lục PL10) Màng felodipin 251,90 ± 8,56µm pH bề mặt 6,83 Độ bền gấp > 300 lần Độ bền kéo 146,2 ± 3,7 % TGBD > 44 Nhận xét: Màng bào chế theo cơng thức F3.3 có hình thức, hàm lượng, đồng khối lượng hàm lượng đạt, tiêu khác: độ dày, pH bề mặt, độ bền kéo, độ bền gấp, TGBD phù hợp với đặc điểm sử dụng màng 3.6.2.2 Đánh giá khả giải phóng ngược dược chất qua màng EC Đánh giá sơ đánh giá giải phóng ngược dược chất vào khoang miệng theo đường thấm qua màng EC Tiến hành theo mục 2.3, kết tỷ lệ DCTQ thấm qua màng EC trình bày bảng sau: Bảng 3.43 Tỷ lệ DCTQ thấm ngược qua màng EC màng felodipin lựa chọn 0,5 Thời gian (giờ) 0,42 0,62 0,82 0,98 1,12 1,28 1,53 Tỷ lệ DCTQ (%) Nhận xét: Dược chất giải phóng ngược qua màng EC (< 2%), chứng tỏ màng EC có khả hạn chế dược chất giải phóng vào khoang miệng, tăng cường thuốc giải phóng theo chiều vào niêm mạc Vì vậy: màng verapamil với màng EC E4, màng dược chất V7.3 màng felodipin với màng EC E4, màng dược chất F3.3 cơng thức có chất lượng tốt cho tùng dược chất: đặc điểm đặc tính màng hình thức cảm quan, khả bám dính, tiêu (pH bề mặt, độ dày, hàm lượng đồng hàm lượng) đạt yêu cầu phù hợp với đặc điểm sử dụng màng, khả kiểm soát dược chất tốt, hạn chế lượng dược chất thấm ngược khoang miệng 45 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT KẾT LUẬN Sau thời gian nghiên cứu thực nghiệm bào chế màng dính niêm mạc miệng giải phóng kéo dài, khóa luận đạt kết sau: - Đã khảo sát mơ hình miếng dán kết dính niêm mạc miệng: ảnh hưởng loại polyme HPMC (E5, E15, K4M, K15M), tỷ lệ HPMC với dược chất, PVP K-30, số chất hóa dẻo; đến đặc tính màng, thời gian bám dính in-vitro - Đã bào chế màng verapamil 40mg 2x2cm, dính niêm mạc miệng giải phóng kéo dài phương pháp bay dung môi Gồm lớp màng HPMC chứa dược chất lớp màng EC + Khảo sát ảnh hưởng số yếu tố công thức (loại lượng HPMC E5, E15; lượng PVP K30, lượng chất hóa dẻo: PG, PEG 400) đến tính thấm VRM qua màng niêm mạc má lợn Đưa công thức chất lượng tốt cho màng verapamil dính niêm mạc miệng giải phóng kéo dài sau + Đánh giá số tiêu màng bào chế được: hình thức đạt, hàm lượng đồng hàm lượng đạt, TGBD đạt giờ, số: độ dày, pH bề mặt phù hợp với tính chất sử dụng màng - Đã bào chế màng felodipine 10 mg 2x2cm, dính niêm mạc miệng giải phóng kéo dài phương pháp bay dung môi Gồm lớp màng chưa dược chất lớp màng EC + Khảo sát ảnh hưởng số yếu tố công thức (lượng HPMC E5; lượng Poloxamer 407) đến tính thấm FLD qua màng niêm mạc má lợn Đưa cơng thức có chất lượng tốt cho màng FLD dính niêm mạc miệng giải phóng kéo dài + Đánh giá số tiêu màng bào chế được: hình thức đạt, hàm lượng đồng hàm lượng đạt, TGBD đạt giờ, số: độ dày, pH bề mặt phù hợp với tính chất sử dụng màng ĐỀ XUẤT - Khảo sát thêm loại chất diện hoạt khác áp dụng cho màng felodipin - Nghiên cứu độ ổn định lý hóa màng felodipine verapamil kế dính niêm mạc miệng 46 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu nƣớc 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19 20 21 22 23 Bộ Y tế (2018), Dược điển Việt Nam V, pp 410-412, 973 Bộ Y tế (2018), Dược thư quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, pp 650-652, 1465-1467 Bộ Y tế (2012), Dược lý học (tập 1), pp 12-14 Bộ Y tế (2007), Hóa Dược (tập 1), Nhà xuất Y học, pp 180-181 Nguyễn Hữu Hùng (2012), Nghiên cứu bào chế màng piloxicam rã nhanh miệng, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội Phan Trọng Thanh (2017), Nghiên cứu bào chế màng propranolol dính niêm mạc miệng, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội Trần Văn Thắng (2016), Nghiên cứu bào chế màng propranolol dính niêm mạc miệng giải phóng kéo dài, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Đại học Dược Hà Nội Abruzzo Angela, Bigucci Federica, et al (2012), "Mucoadhesive chitosan/gelatin films for buccal delivery of propranolol hydrochloride", Carbohydrate polymers, 87(1), pp 581-588 Ahmed E Aboutaleb Aly A Abdel-Rahman, Eman M Samy, and Marwa G El-Naggar (2013), "Formulation and evaluation of verapamil hydrochloride buccoadhesive tablets", Unique journal of pharmaceutical and biological sciences, 1(3), pp 48-57 Caon Thiago, Jin Liang, et al (2015), "Enhancing the buccal mucosal delivery of peptide and protein therapeutics", Pharmaceutical research, 32(1), pp 1-21 Castán H, Ruiz MA, et al (2015), "Design, development and characterization of buccal bioadhesive films of Doxepin for treatment of odontalgia", Drug delivery, 22(6), pp 869-876 Kulkarni U., Mahalingam R., et al (2010), "Porcine buccal mucosa as in vitro model: effect of biological and experimental variables", J Pharm Sci, 99(3), pp 1265-77 Kusum Devi V., Saisivam S., et al (2003), "Design and evaluation of matrix diffusion controlled transdermal patches of verapamil hydrochloride", Drug Development and Industrial Pharmacy, 29(5), pp 495-503 Laffleur Flavia (2014), "Mucoadhesive polymers for buccal drug delivery", Drug Development and Industrial Pharmacy, 40(5), pp 591-598 Lam Jenny KW, Xu Yingying, et al (2014), "Oral transmucosal drug delivery for pediatric use", Advanced drug delivery reviews, 73, pp 50-62 Maniruzzaman Mohammed, Boateng Joshua S, et al (2012), "A review of hot-melt extrusion: process technology to pharmaceutical products", ISRN pharmaceutics, 2012, pp Montenegro-Nicolini Miguel, Morales Javier O (2017), "Overview and future potential of buccal mucoadhesive films as drug delivery systems for biologics", AAPS PharmSciTech, 18(1), pp 3-14 Nafee N A., Ismail F A., et al (2004), "Mucoadhesive delivery systems I Evaluation of mucoadhesive polymers for buccal tablet formulation", Drug Development and Industrial Pharmacy 30(9), pp 985-93 Palem C R., Gannu R., et al (2011), "Development of bioadhesive buccal tablets for felodipine and pioglitazone in combined dosage form: in vitro, ex vivo, and in vivo characterization", Drug Delivery, 18(5), pp 344-52 Pandey Murali Monohar (2015), Design and evaluation of mucoadhesive buccal delivery systems of Felodipine, BITS Pilani Patel V F., Liu F., et al (2012), "Modeling the oral cavity: in vitro and in vivo evaluations of buccal drug delivery systems", Journal Control of Release, 161(3), pp 746-56 Preis Maren, Breitkreutz Joerg, et al (2015), "Perspective: concepts of printing technologies for oral film formulations", International journal of pharmaceutics, 494(2), pp 578-584 Prodduturi Suneela, Manek Rahul V, et al (2005), "Solid-state stability and characterization of hot-melt extruded poly (ethylene oxide) films", Journal of pharmaceutical sciences, 94(10), pp 2232-2245 47 24 25 26 27 28 29 30 31 32 Rahamatullah Shaikh Thakur Raghu Raj Singh, Garland Martin James, et al (2011), "Mucoadhesive drug delivery systems", Journal of Pharmacy and Bioallied Sciences, 3(1), pp 89 Rajeshwari G Annigeri Manisha Jadhav (2014), "Mucoadhesive patch: a novel drug delivery.", Research and reviews: journal of pharmacy and Pharmaceutical sciences, 3(2), pp Rao NG Raghavendra, Shravani B, et al (2013), "Overview on buccal drug delivery systems", Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 5(4), pp 80 Salamat-Miller Nazila, Chittchang Montakarn, et al (2005), "The use of mucoadhesive polymers in buccal drug delivery", Advanced drug delivery reviews, 57(11), pp 1666-1691 Sattar Mohammed, Sayed Ossama M, et al (2014), "Oral transmucosal drug delivery–current status and future prospects", International journal of pharmaceutics, 471(1-2), pp 498-506 Silva Branca MA, Borges Ana Filipa, et al (2015), "Mucoadhesive oral films: the potential for unmet needs", International journal of pharmaceutics, 494(1), pp 537-551 Singh A., Chauhan S (2015), "Design And Evaluation of Transdermal Patch of Felodipine, Doctoral dissertation", Value Health, 18(7), pp A831 Singh Tej Pratap, Singh Rakesh Kumar, et al (2014), "Mucoadhesive bilayer buccal patches of Verapamil hydrochloride: Formulation development and characterization", Int J Pharm Pharm Sci, 6(4), pp 234-41 Subhash Chandra Bose Penjuri Saritha Damineni, Nagaraju Ravouru (2013), "Formulation and evaluation of verapamil hydrochloride transmucosal drug delivery system", Thai Journal of Pharmaceutical Sciences, 37 pp 25-38 48 Danh mục phụ lục PL1 Cấu trúc niêm mạc miệng PL2 Các vị trí kết dính niêm mạc khoang miệng PL3 Hai đường thấm thuốc qua niêm mạc miệng PL4 Sơ lược thiết bị đánh giá độ bền kéo PL5 Sơ lược thiết bị đánh giá thời gian bám dính in-vitro PL6 Phổ hấp thụ UV-Vis dung dịch felodipine 20 µg/ml PL7 Phổ hấp thụ UV-Vis dung dịch verapamil 20 µg/ml PL8 Mặt cắt niêm mạc má lợn xử lý PL9 Mặt cắt ngang màng verapamil PL10 Mặt cắt ngang màng felodipin PHỤ LỤC PL1 Cấu trúc niêm mạc miệng [28] PL2 Các vị trí kết dính niêm mạc khoang miệng [15] I Ví trí áp má, II Vị trí lưỡi, III Vị trí đặc biệt PL3 Hai đường thấm thuốc qua niêm mạc miệng [10] a, xuyên bảo; b, qua kẽ bào PL4 Sơ lược thiết bị đánh giá độ bền kéo PL5 Sơ lược thiết bị đánh giá thời gian bám dính in-vitro [18] I Màng niêm mạc, II Màng dính niêm mạc thử, III Đệm phosphat pH 6,8, IV Bể điều nhiệt PL6 Phổ hấp thụ UV-Vis dung dịch felodipine 20 µg/ml PL7 Phổ hấp thụ UV-Vis dung dịch verapamil 20µg/ml PL8 Hình ảnh soi màng niêm mạc má lợn xử lý PL9 Mặt cắt ngang màng verapamil lựa chọn PL10 Mặt cắt ngang màng felodipin lựa chọn ... chế miếng dính niêm mạc miệng ứng dụng với dƣợc chất verapamil felodipin , với mục tiêu sau: Xây dựng mơ hình bào chế miếng dính niêm mạc miệng Ứng dụng mơ hình bào chế màng verapamil màng felodipin. .. bào chế miếng dán niêm mạc felodipin verapamil thực Thấy phù hợp felodipin verapamil với dạng bào chế màng mỏng kết dính niêm mạc, chúng tơi tiến hành đề tài: “Bƣớc đầu xây dựng mơ hình bào chế. .. kích ứng niêm mạc miệng - Hạn chế ăn uống dùng thuốc - Chỉ sử dụng với dược chất có liều dùng nhỏ 1.1.4 Một số dạng bào chế kết dính niêm mạc miệng Một số dạng bào chế kết dính niêm mạc miệng