BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ YẾN NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT BẰNG PHƯƠNG PHÁP NGHIỀN BI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI – 2019 BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI NGUYỄN THỊ YẾN Mã sinh viên: 1401701 NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ HỆ TIỂU PHÂN NANO FENOFIBRAT BẰNG PHƯƠNG PHÁP NGHIỀN BI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: TS Trần Trịnh Công ThS Đào Anh Hoàng Nơi thực hiện: Viện Công Nghệ Dược phẩm Quốc gia Khoa Y Dược – Đại học Quốc gia Hà Nội HÀ NỘI – 2019 LỜI CẢM ƠN Lời đầu tiên, em xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành sâu sắc tới PGS.TS Nguyễn Ngọc Chiến TS Trần Trịnh Công, người thầy định hướng, tận tình dạy tạo điều kiện thuận lợi giúp em hoàn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn tới ThS Đào Anh Hoàng, người trực tiếp hướng dẫn, bảo giúp đỡ em trình làm thực nghiệm Gửi lời cảm ơn chân thành tới thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên, học viên cao học Viện Công nghệ Dược phẩm Quốc gia, Khoa Y Dược – Đại học quốc gia Hà Nội môn Bào chế, người hướng dẫn, giúp đỡ tạo điều kiện thiết bị, máy móc, hóa chất cho em trình nghiên cứu để hồn thành khóa luận Em xin gửi lời cảm ơn sâu sắc tới Ban giám Hiệu nhà trường, Phòng Đào tạo Phòng ban khác, thầy cô cán nhân viên trường Đại học Dược Hà Nội dạy bảo, tạo điều kiện giúp đỡ em suốt năm học vừa qua Cuối cùng, em xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình, người thân, bạn bè, em khóa dưới, người ln bên cạnh, động viên, ủng hộ em suốt năm tháng học tập rèn luyện mái trường Đại học Dược Hà Nội Hà Nội, ngày 11 tháng năm 2019 Sinh viên Nguyễn Thị Yến MỤC LỤC DANH MỤC CÁC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Thông tin fenofibrat 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Độ ổn định .2 1.1.4 Đặc điểm dược động học .2 1.1.5 Chỉ định, chống định .3 1.1.6 Liều lượng cách dùng .3 1.1.7 Một số chế phẩm thị trường 1.2 Vài nét phương pháp nghiền bi bào chế hệ tiểu phân nano 1.2.1 Khái niệm nguyên tắc phương pháp 1.2.2 Ưu, nhược điểm 1.2.3 Các yếu tố trình nghiền ảnh hưởng đến đặc tính hệ tiểu phân dược chất 1.2.4 Các loại tá dược dùng nghiền bi 1.2.5 Thiết bị sử dụng 1.3 Vài nét chất hấp phụ 1.3.1 Đặc điểm chung 1.3.2 Tính chất calci silicate dạng lỗ xốp 10 1.4 Một số nghiên cứu liên quan 10 1.4.1 Một số nghiên cứu phương pháp nghiền bi 10 1.4.2 Một số nghiên cứu hệ tiểu phân nano fenofibrat 12 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 2.1 Nguyên vật liệu thiết bị 14 2.1.1 Nguyên vật liệu 14 2.1.2 Thiết bị .14 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.3 Phương pháp nghiên cứu 15 2.3.1 Phương pháp bào chế tiểu phân nano fenofibrat 15 2.3.2 Phương pháp rắn hóa hệ tiểu phân nano fenofibrat 16 2.3.3 Các phương pháp đánh giá 17 CHƯƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .22 3.1 Kết khảo sát phương pháp định lượng fenofibrat 22 3.1.1 Phương pháp HPLC 22 3.1.2 Phương pháp đo quang phổ hấp thụ tử ngoại 23 3.2 Xây dựng công thức bào chế hệ tiểu phân nano 24 3.2.1 Khảo sát ảnh hưởng yếu tố công thức: 24 3.2.2 Khảo sát ảnh hưởng yếu tố quy trình 29 3.3 Kết đánh giá bột sau rắn hóa hệ tiểu phân nano 33 3.3.1 Kết thử độ hòa tan .33 3.3.2 Kết đo FT–IR 34 3.3.3 Kết đo DSC 35 3.3.4 Kết chụp SEM 36 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC KÍ HIỆU, CHỮ CÁI VIẾT TẮT Calci silicate Calci silicate dạng lỗ xốp CT Công thức DC Dược chất DSC Differential scanning calorimetry (Phân tích nhiệt vi sai) EE Encapsulation efficiency (Hiệu suất nano hóa) FB Fenofibrat FT-IR Fourier-transform infrared spectroscopy (Quang phổ hồng ngoại) G64 Gelot 64 HPLC HPMC High-performance liquid chromatography (Sắc ký lỏng hiệu cao) Hydroxypropyl methylcellulose INS Stearoyl inulin KTTP Kích thước tiểu phân LC Loading capacity (Hiệu suất mang dược chất nano) MeOH Methanol NaLS Natri lauryl sulfat PDI Polydispersity index (Chỉ số đa phân tán) PVP Polyvinylpyrrolidone RSD Độ lệch chuẩn tương đối SD Độ lệch chuẩn SEM Scanning electron microscopy (Kính hiển vi điện tử quét) SKD Sinh khả dụng TB Trung bình USP Dược điển Mỹ DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Một số chế phẩm chứa FB thị trường Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng trình thực nghiệm .14 Bảng 3.1 Ảnh hưởng tỷ lệ TD CT tới KTTP fenofibrat (n=3) 24 Bảng 3.2 Ảnh hưởng tỷ lệ DC tới KTTP fenofibrat (n=3) 26 Bảng 3.3 Ảnh hưởng loại chất ổn định tới KTTP fenofibrat (n=3) 27 Bảng 3.4 Ảnh hưởng nồng độ chất ổn định tới KTTP fenofibrat (n=3) 28 Bảng 3.5 Ảnh hưởng loại bi tới KTTP fenofibrat (n=3) 30 Bảng 3.6 Ảnh hưởng khối lượng bi tới KTTP fenofibrat (n=3) 31 Bảng 3.7 Ảnh hưởng thời gian nghiền tới KTTP fenofibrat (n=3) 32 Bảng 3.8 Kết thử độ hòa tan bột sau rắn hóa, bột sấy chân khơng bột ngun liệu (n=3) 33 DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo fenofibrat Hình 1.2 Hình ảnh thiết bị nghiền bi SFM-1 buồng chứa bi Hình 1.3 Hình ảnh bề mặt calci silicate 10 Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế hệ tiểu phân nano FB .16 Hình 3.1 Đồ thị biểu thị tương quan nồng độ FB diện tích pic 23 Hình 3.2 Đồ thị biểu thị tương quan nồng độ FB độ hấp thụ quang 24 Hình 3.3 Đồ thị thể ảnh hưởng tỷ lệ TD CT tới KTTP fenofibrat 25 Hình 3.4 Đồ thị thể ảnh hưởng tỷ lệ DC tới KTTP fenofibrat 26 Hình 3.5 Đồ thị ảnh hưởng loại chất ổn định tới KTTP fenofibrat 27 Hình 3.6 Đồ thị ảnh hưởng nồng độ chất ổn định tới KTTP fenofibrat 29 Hình 3.7 Đồ thị ảnh hưởng kích thước bi tới KTTP fenofibrat 30 Hình 3.8 Đồ thị ảnh hưởng khối lượng bi tới KTTP fenofibrat 31 Hình 3.9 Ảnh hưởng thời gian nghiền bi tới KTTP fenofibrat 32 Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan FB theo thời gian bột rắn hóa hệ tiểu phân nano FB bột nguyên liệu 34 Hình 3.11 Phổ hồng ngoại bột rắn hóa, FB nguyên liệu tá dược công thức 35 Hình 3.12 Phổ DSC bột rắn hóa FB nguyên liệu .36 Hình 3.13 Hình ảnh chụp SEM bột sau rắn hóa 37 Hình 3.14 Hình ảnh calci silicate chưa hấp phụ 37 ĐẶT VẤN ĐỀ Fenofibrat đời vào năm 1975 sử dụng từ năm 90 kỷ XX FB có nhiều ưu điểm dẫn chất khác nhóm tần suất cường độ gây tác dụng phụ hơn, đặc biệt khơng gây tương tác dược động học với dẫn chất thuộc nhóm statin nên có khả kết hợp với thuốc hạ lipid khác [11], [13] Vì ưu điểm vượt trội đó, FB dùng phổ biến thuốc hạ mỡ máu kê đơn nhiều Tuy nhiên, FB lại có độ tan thấp, tốc độ hòa tan chậm, hấp thu phụ thuộc vào cá thể, chế độ ăn tình trạng tháo rỗng dày Vì việc làm tăng độ tan FB để tăng sinh khả dụng cần thiết Những năm gần đây, công nghệ nano phổ biến nhờ hiệu vượt trội tính ứng dụng cao Với kích thước siêu nhỏ, nano tạo nhiều tính chất so với nguyên liệu ban đầu ứng dụng nhiều lĩnh vực đời sống Trong dược phẩm, công nghệ nano đón nhận cơng cụ để nghiên cứu phát triển hệ đưa thuốc mới, nhằm cải thiện sinh khả dụng, đưa thuốc tới đích tác dụng, làm tăng hiệu điều trị thuốc Có nhiều phương pháp để bào chế hệ nano, nghiền bi phương pháp có tính khả thi cao dễ áp dụng thực tế sản xuất Tuy nhiên Việt Nam lại chưa có nghiên cứu phương pháp nghiền bi để tạo hệ tiểu phân nano với dược chất FB Do đó, đề tài “Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano fenofibrat phương pháp nghiền bi” tiến hành với mục tiêu sau: Xây dựng công thức, quy trình bào chế hệ tiểu phân nano fenofibrat phương pháp nghiền bi đánh giá số đặc tính hệ tiểu phân nano Bước đầu nghiên cứu rắn hóa hệ tiểu phân nano CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Thông tin fenofibrat 1.1.1 Công thức cấu tạo Hình 1.1 Cơng thức cấu tạo fenofibrat - Công thức phân tử: C20H21ClO4 - Khối lượng phân tử: 360,8 g/mol - Tên khoa học: Isopropyl 2-[4-(4-chlorobenzoyl) phenoxy]-2-methylpropanoat [3] 1.1.2 Tính chất lý hóa - Hình thức cảm quan: Bột kết tinh trắng gần trắng [3] - Tính chất lý học: Thực tế khơng tan nước (< 0,5 mg/l), tan tốt methylen clorid, khó tan ethanol 96% [3] FB thân dầu, trung tính, ̣số phân bố D/N logP = 5,24 [22] - Định tính: + Phương pháp quang phổ hồng ngoại: Phổ hồng ngoại chế phẩm phải phù hợp với phổ hồng ngoại FB chuẩn [3] + Phương pháp đo điểm chảy: Từ 79ºC – 82ºC [3] - Định lượng: + Phương pháp sắc ký lỏng hiệu cao [3] + Phương pháp đo mật độ quang hấp thụ 1.1.3 Độ ổn định FB ổn định nhiệt độ thường nóng chảy nhiệt độ 79ºC – 82ºC 1.1.4 Đặc điểm dược động học FB hấp thu đường tiêu hóa uống với thức ăn Hấp thu thuốc bị giảm đói Thuốc nhanh chóng thủy phân thành acid fenofibric chất có hoạt tính, chất gắn tới 99% vào albumin huyết tương nồng độ đỉnh huyết tương xuất khoảng sau uống thuốc Ở người có chức thận Bảng 3.5 Ảnh hưởng loại bi tới KTTP fenofibrat (n=3) Cơng thức Kích thước bi (mm) KTTP (nm) PDI A1 19,5 871,4 ± 42,6 0,251 ± 0,062 A2 14,5 978,3 ± 126,9 0.252 ± 0,079 A3 11,5 862,8 ± 23,3 0.163 ± 0,021 A4 10 661,4 ± 34,3 0,181 ± 0,021 KTTP (nm) PDI 0.3 0.25 800 0.2 600 0.15 400 0.1 200 0.05 KTTP (nm) 1000 PDI 1200 19.5 14.5 11.5 KT bi (mm) 10 Hình 3.7 Đồ thị ảnh hưởng kích thước bi tới KTTP fenofibrat Nhận xét: Có thể thấy kích cỡ bi có ảnh hưởng đến KTTP hệ nano Trong loại bi 19,5 mm; bi 14,5 mm; bi 11,5 mm KTTP lớn bi 10 mm lại cho KTTP PDI nhỏ đáng kể Với khối lượng bi nhau, bi nhỏ số lượng bi nhiều nên trình nghiền, thời gian nghiền số lần va đập bi nhỏ nhiều Áp dụng công thức mục 1.2.2.3 lượng va chạm tạo bi 10 mm lớn Vì CT A4 với 125 g bi 10 mm cho KTTP nhỏ Kết phù hợp với nghiên cứu tác Takatsuka khảo sát kích thước bi với DC phenytoin [26] Với loại bi lại, nhận thấy KTTP thay đổi khơng đáng kể lượng va chạm bi tạo chưa đủ lớn để tạo KTTP nhỏ 30 Vì vậy, khảo sát ưu tiên chọn loại bi có kích cỡ nhỏ 3.2.2.2 Ảnh hưởng khối lượng bi Tiến hành khảo sát ảnh hưởng khối lượng bi cách nghiền với lượng bi tăng dần 75 g bi 10 mm; 125 g bi 10 mm; 250 g bi (kết hợp 125 g bi 10 mm 125 g bi 11,5 mm); 375 g bi (kết hợp 125 g bi 10 mm 250 g bi 11,5 mm) ( điều kiện sở không đủ số lượng bi 10 mm để khảo sát) kết thu sau: Bảng 3.6 Ảnh hưởng khối lượng bi tới KTTP fenofibrat (n=3) Công thức Khối lượng bi KTTP (nm) A5 75g 867,4 ± 21,1 0,243 ± 0,065 A4 125g 661,4 ± 34,3 0,181 ± 0,021 A6 250g 560,7 ± 17,9 0,207 ± 0,076 A7 375g 697,2 ± 4,1 0,247 ± 0,033 1000 KTTP (nm) PDI 0.3 0.25 800 0.2 600 PDI KTTP (nm) PDI 0.15 400 0.1 200 0.05 0 75g 125g 250g Khối lượng bi (g) 375g Hình 3.8 Đồ thị ảnh hưởng khối lượng bi tới KTTP fenofibrat Nhận xét: Từ kết thu thấy khối lượng bi ảnh hưởng đến KTTP hệ nano Khi tăng khối lượng bi từ 75 g đến 250 g KTTP DC giảm dần tăng đến 250 g lên 375 g KTTP lại tăng lên CT6 với 250 g bi cho kết KTTP nhỏ 31 Nhận thấy tăng khối lượng bi, số lần va chạm bi tăng lên Vì lượng va chạm bi tăng dần làm KTTP giảm Tuy nhiên, khối lượng bi nhiều, cụ thể 375 g bi khảo sát này, lượng bi nhiều nên chuyển động bi buồng chứa bi bị hạn chế làm giảm lượng va chạm [26] Vì chọn khối lượng cho KTTP nhỏ 250 g bi 3.2.2.3 Ảnh hưởng thời gian nghiền Tiến hành khảo sát khoảng thời gian nghiền 1h, 2h 3h kết thu bảng sau: Bảng 3.7 Ảnh hưởng thời gian nghiền tới KTTP fenofibrat (n=3) Công thức Thời gian nghiền KTTP (nm) PDI A8 1h 644,9 ± 82,3 0,226 ± 0,038 A6 2h 560,7 ± 17,9 0,207 ± 0,076 A9 3h 616,5 ± 45,3 0,237 ± 0,008 KTTP (nm) PDI 700 0.25 0.2 500 400 0.15 300 0.1 200 PDI KTTP (nm) 600 0.05 100 0 1h 2h Thời gian nghiền 3h Hình 3.9 Ảnh hưởng thời gian nghiền bi tới KTTP fenofibrat Nhận xét: Thay đổi thời gian nghiền từ 1h đến 3h có ảnh hưởng đến kích thước tiểu phân Cả thời điểm tạo hệ tiểu phân nano với kích thước nhỏ Tuy nhiên với thời điểm 1h 3h, chênh lệch SD KTTP lớn, tiểu phân với kích thước lớn Điều thời điểm 1h, tiểu phân KT lớn chưa 32 nghiền hết, tăng thời gian lên 2h tiểu phân lớn nghiền Còn đến 3h, thời gian nghiền dài gây tượng nhiệt làm tăng khả va chạm tiểu phân nên tiểu phân nhỏ nghiền từ trước có xu hướng kết tụ lại với làm tăng KTTP [26] Vì chọn thời gian nghiền 2h 3.3 Kết đánh giá bột sau rắn hóa hệ tiểu phân nano Hình thức cảm quan bột thu sau hấp phụ vào chất mang: bột màu trắng, vàng, bột tơi xốp, khô 3.3.1 Kết thử độ hòa tan Tiến hành thử hòa tan bột sau rắn hóa (bột hấp phụ chất mang calci silicate), bột sấy chân không FB nguyên liệu với điều kiện thử hòa tan mục 2.3.3.3a thu kết sau: Bảng 3.8 Kết thử độ hòa tan bột sau rắn hóa, bột sấy chân khơng bột nguyên liệu (n=3) Thời gian (phút) %FB hòa tan bột rắn hóa %FB hòa tan bột sấy chân không 10 20 30 45 60 34,6 ± 55,8 ± 71,0 ± 81,8 ± 87,6 ± 90,4 ± 4,8 0,1 0,8 0,9 0,4 0,2 24,7 ± 2,7 36,9 ± 50,5 ± 0,8 61,9 ± 0,8 72,1 ± 0,4 76,1 ± 0,3 18,5 ± 0,7 34,1 ± 1,3 42,6 ± 0,8 49,8 ± 1,5 53,2 ± 0,8 %FB hòa tan bột 9,8 ± 0,5 nguyên liệu 33 100 %FB hòa tan 90 80 70 60 50 40 30 Bột rắn hóa 20 FB nguyên liệu 10 Bột sấy chân không 0 10 20 30 40 50 60 70 Thời gian (phút) Hình 3.10 Đồ thị biểu diễn tốc độ hòa tan FB theo thời gian bột rắn hóa hệ tiểu phân nano FB bột nguyên liệu Nhận xét: Từ đồ thị thấy tốc độ hòa tan bột sấy chân khơng sau hấp phụ bột rắn hóa hệ tiểu phân nano tăng đáng kể so với bột FB nguyên liệu chứng tỏ hiệu việc bào chế hệ nano việc tăng độ hòa tan FB Đặc biệt, với bột rắn hóa hấp phụ thời điểm 30 phút, phần trăm FB hòa tan gấp đơi mẫu nguyên liệu sau 60 phút hòa tan 90% Bột hấp phụ hệ tiểu phân nano có tốc độ hòa tan tốt so với bột sấy chân không hệ tiểu phân nano, chứng tỏ khả hấp phụ tiểu phân nano chất mang calci silicate Đánh giá: Bột sau rắn hóa phương pháp hấp phụ hệ tiểu phân nano với chất mang calci silicate hòa tan 80% DC sau 30 phút, đạt tiêu chuẩn theo chuyên luận viên nén fenofibrat USP 41 [28] 3.3.2 Kết đo FT–IR Tiến hành quét phổ FT-IR mẫu bột nano sau rắn hóa, mẫu FB nguyên liệu mẫu tá dược bao gồm: INS, G64, gôm arabic calci silicate dạng lỗ xốp Kết thu thể hình sau: 34 Gôm arabic Calci silicate 1649.8035 FB NL 2983.3384 1598.6… 1730.7991 INS G64 1648.8392 2983.33 1598.6991 1730.7991 500 1000 1500 2000 Bột rắn hóa 2500 3000 3500 4000 Số sóng (cm-1) Hình 3.11 Phổ hồng ngoại bột rắn hóa, FB nguyên liệu tá dược công thức Nhận xét: - Phổ FT - IR FB nguyên liệu cho thấy dải hấp thụ thông thường 1598; 1649; 1730; 2983 cm-1 cho biết có mặt khung benzen, nhóm ceton thơm, nhóm carbonyl ester nhóm CH3, nhóm đặc trưng cấu trúc FB Các dải hấp thụ xuất mẫu bột rắn hóa hệ nano - Mẫu bột rắn hóa hệ nano giữ có mặt đỉnh hấp phụ đặc trưng tá dược INS, G64 công thức Kết luận: Kết cho thấy khơng có tưởng tác ảnh hưởng tới bột rắn hóa hệ nano 3.3.3 Kết đo DSC Tiến hành quét phổ DSC với mẫu bột rắn hóa hệ nano FB nguyên liệu, kết thu sau: 35 - bột rắn hóa - FB nguyên liệu Hình 3.12 Phổ DSC bột rắn hóa FB nguyên liệu Nhận xét: Từ kết đo DSC thu nhận thấy, mẫu FB nguyên liệu xuất pic thu nhiệt khoảng 80 - 82ºC đặc trưng cho điểm chảy FB Ở mẫu bột rắn hóa hệ nano xuất pic tương tự khoảng nhiệt độ này, chứng tỏ FB có tồn dạng kết tinh Tuy nhiên, so sánh tương quan độ lớn pic khối lượng hai mẫu, pic bột rắn hóa nhỏ nhiều so với bột FB nguyên liệu Điều FB chuyển dạng phần từ trạng thái kết tinh sang trạng thái vơ định hình Ngồi lipid nóng chảy trước hòa tan phần FB 3.3.4 Kết chụp SEM Tiến hành chụp SEM mẫu bột sau rắn hóa, kết thu sau: 36 5µm 1µm Hình 3.13 Hình ảnh chụp SEM bột sau rắn hóa Hình 3.14 Hình ảnh calci silicate chưa hấp phụ Nhận xét: Từ hình ảnh chụp SEM thấy cấu trúc bề mặt calci silicate chưa hấp phụ sắc cạnh, chứa nhiều lỗ xốp nhỏ Sau hấp phụ, quan sát thấy bề mặt lỗ xốp bị che lấp mảnh tiểu phân nano FB, chứng tỏ hệ tiểu phân hấp phụ lên chất mang calci silicate 37 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ KẾT LUẬN Sau trình làm nghiên cứu thực nghiệm, đề tài hoàn thành mục tiêu đề với số kết cụ thể sau: Đã bào chế hệ tiểu phân nano fenofibrat phương pháp nghiền bi đánh giá số đặc tính hệ tiểu phân ❖ Xây dựng công thức quy trình bào chế tốt hệ tiểu phân nano fenofibrat, cụ thể sau: ✓ Công thức bào chế: Thành phần Số lượng Fenofibrat 1g INS 0,5g Gelot 64 0,5g Dung dịch gôm arabic 8% 20ml ✓ Thông số quy trình: Khối lượng bi: 250g bi (125g bi 10mm, 125g bi 11,5mm) Thời gian nghiền: ❖ Đánh giá đặc tính hệ tiểu phân thu được: Kích thước tiểu phân trung bình 560,7 ± 17,9 nm, PDI 0,207 ± 0,076 Bước đầu rắn hóa hệ tiểu phân nano phương pháp hấp phụ với chất mang calci silicate dạng lỗ xốp, bột thu có độ hòa tan 80% sau 30 phút theo chuyên luận viên nén fenofibrat USP 41 KIẾN NGHỊ Để tiếp tục hướng đề tài, xin đưa số kiến nghị sau: - Tiếp tục rắn hóa hệ tiểu phân nano fenofibrat phương pháp khác - Tiến hành đưa bột rắn hóa hệ thu thành viên nén để so sánh đối chiếu với viên chuẩn 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tiếng Việt Dương Thị Hồng Ánh (2015), "Tối ưu hóa cơng thức số thơng số qui trình bào chế tiểu phân nano curcumin", Tạp chí Nghiên cứu dược Thông tin thuốc, tr 2-5 Bộ Y Tế (2018), Dược thư Quốc gia Việt Nam, Nhà xuất Y học, tr 652653 Bộ Y Tế (2018), Dược Điển Việt Nam V, Nhà xuất Y học, tr 412-413 Nguyễn Đình Hà (2014), Nghiên cứu ảnh hưởng số yếu tố đến đặc tính tiểu phân nano Curcumin bào chế phương pháp nghiền bi kết hợp đồng hóa tốc độ cao ứng dụng vào viên nang, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Võ Xuân Minh, Phạm Thị Minh Huệ (2013), Kỹ thuật nano liposome ứng dụng dược phẩm, mỹ phẩm, Đại học Dược Hà Nội, tr 1-49 Nguyễn Thị Hải Phượng (2018), Nghiên cứu bào chế tiểu phân nano fenofibrat, Tạp chí Nghiên cứu dược Thông tin thuốc, tr 2-7 Phạm Văn Quyết (2017), Nghiên cứu tăng độ hòa tan fenofibrat phương pháp hấp phụ lên aerosil, Khóa luận tốt nghiệp Dược sĩ, Trường Đại học Dược Hà Nội Trường Đại học Dược Hà Nội (2016), Một số q trình thiết bị cơng nghệ dược phẩm, Nhà xuất Y học Tiếng Anh Anhalt K., et al (2012), "Development of a new method to assess nanocrystal dissolution based on light scattering", Pharmaceutical research, 29(10), pp 2887-2901 10 Balani Prashant N., et al (2010), "Influence of excipients in comilling on mitigating milling-induced amorphization or structural disorder of crystalline pharmaceutical actives", Journal of pharmaceutical sciences, 99(5), pp 24622474 11 Bergman A., et al (2004), "Simvastatin does not have a clinically significant pharmacokinetic interaction with fenofibrate in humans", The Journal of Clinical Pharmacology, 44(9), pp 1054-1062 12 Chanamai R., et al (2001), "Depletion flocculation of beverage emulsions by gum arabic and modified starch", Journal of Food Science, 66(3), pp 457-463 13 Davidson M., et al (2007), "Safety considerations with fibrate therapy", The American journal of cardiology, 99(6), pp S3-S18 14 Gao P., et al (2012), "Characterization of supersaturatable formulations for improved absorption of poorly soluble drugs", The AAPS journal, 14(4), pp 703-713 15 Ghosh I., et al (2012), "Optimization of formulation and process parameters for the production of nanosuspension by wet media milling technique: effect of vitamin E TPGS and nanocrystal particle size on oral absorption", European Journal of Pharmaceutical Sciences, 47(4), pp 718-728 16 Guichard JP., et al (2000), "A new formulation of fenofibrate: suprabioavailable tablets", Current medical research and opinion, 16(2), pp 134-138 17 Holm P., et al Tablet comprising a fibrate 2015, Google Patents 18 Holm P., et al Stable Pharmaceutical Composition Comprising a Fixed Dose Combination of Fenofibrate and an Hmg-Coa Reductase Inhibitor 2008, Google Patents 19 Löbmann K., et al (2012), "Co-amorphous simvastatin and glipizide combinations show improved physical stability without evidence of intermolecular interactions", European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 81(1), pp 159-169 20 Loh Z., et al (2015), "Overview of milling techniques for improving the solubility of poorly water-soluble drugs", Asian journal of pharmaceutical sciences, 10(4), pp 255-274 21 Mehnert W., et al (2012), "Solid lipid nanoparticles: production, characterization and applications", Advanced drug delivery reviews, 64, pp 83101 22 O'Neil Maryadele J (2001), "Merck index" 23 Patel M., et al (2014), "Preparation of fenofibrate nanoparticles by combined stirred media milling and ultrasonication method", Ultrasonics sonochemistry, 21(3), pp 1100-1107 24 Ramteke KH., et al (2012), "Solid lipid nanoparticle: a review", IOSR journal of pharmacy, 2(6), pp 34-44 25 Ryde Tuula A., et al., Fenofibrate dosage forms 2008, Google Patents 26 Takatsuka T., et al (2009), "Nanosizing of poorly water soluble compounds using rotation/revolution mixer", Chemical and Pharmaceutical Bulletin, 57(10), pp 1061-1067 27 Hiep T., et al (2014), "Preparation and characterization of fenofibrate-loaded nanostructured lipid carriers for oral bioavailability enhancement", AAPS pharmscitech, 15(6), pp 1509-1515 28 USP (2018), United States Pharmacopeia 41 - National Formulary 36, United Book Press, pp 29 Yamamoto K., et al (1974), "Dissolution rate and bioavailability of griseofulvin from a ground mixture with microcrystalline cellulose", Journal of pharmacokinetics and biopharmaceutics, 2(6), pp 487-493 30 Yamamoto K., et al (1976), "Dissolution behavior and bioavailability of phenytoin from a ground mixture with microcrystalline cellulose", Journal of pharmaceutical sciences, 65(10), pp 1484-1488 31 Yuminoki K., et al (2012), "Nano-pulverization of poorly water soluble compounds with low melting points by a rotation/revolution pulverizer", Die Pharmazie-An International Journal of Pharmaceutical Sciences, 67(8), pp 681-686 32 Zajic JE., et al (1976), "Bio-emulsifiers", CRC critical reviews in microbiology, 5(1), pp 39-66 PHỤ LỤC Phụ lục Kết KTTP PDI mẫu nano CT3 Phụ lục Sắc ký đồ mẫu trắng tá dược Sắc ký đồ mẫu chuẩn FB Sắc ký đồ mẫu thử Thời gian lưu Diện tích pic (phút) (mAU.s) 11,330 33165,2 11,325 33133,6 11,360 33103,0 11,353 33734,3 11,306 33559,6 11,340 33677,5 TB 11,336 33395,5 %RSD 0,16 0,80 Kết đánh giá độ lặp lại phương pháp HPLC Nồng độ FB (µg/ml) Diện tích pic 30 15981,7 48 60 72 90 120 24455,8 32976,1 38177,0 48172,3 62578,9 (mAU.s) Kết đánh giá mối tương quan diện tích pic nồng độ FB pha động phương pháp HPLC Nồng độ FB (µg/ml) 2,5 Độ hấp thụ quang 0,118 0,241 7,5 10 12,5 15 0,350 0,471 0,580 0,698 Kết đánh giá mối tương quan nồng độ FB độ hấp thụ quang phương pháp đo quang ... tài Nghiên cứu bào chế hệ tiểu phân nano fenofibrat phương pháp nghiền bi tiến hành với mục tiêu sau: Xây dựng cơng thức, quy trình bào chế hệ tiểu phân nano fenofibrat phương pháp nghiền bi. .. 2.2 Nội dung nghiên cứu 15 2.3 Phương pháp nghiên cứu 15 2.3.1 Phương pháp bào chế tiểu phân nano fenofibrat 15 2.3.2 Phương pháp rắn hóa hệ tiểu phân nano fenofibrat. .. mm Sau nghiền thu bột nhão chứa hệ tiểu phân nano FB 2.3.1.2 Sơ đồ quy trình bào chế Hình 2.1 Sơ đồ quy trình bào chế hệ tiểu phân nano FB 2.3.2 Phương pháp rắn hóa hệ tiểu phân nano fenofibrat