BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - NGUYỄN MINH HOÀNG TỔN THƯƠNG MẮT Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG STEVENS-JOHNSON VÀ LYELL DO DỊ ỨNG THUỐC ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2019 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - NGUYỄN MINH HOÀNG TỔN THƯƠNG MẮT Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG STEVENS-JOHNSON VÀ LYELL DO DỊ ỨNG THUỐC Chuyên ngành: Dị Ứng – Miễn dịch lâm sàng Mã số: ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn: PGS.TS Hoàng Thị Lâm HÀ NỘI - 2019 DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT BCĐNTT Bạch cầu đa nhân trung tính HLA Human Leucocyte Antigen (Kháng nguyên bạch cầu người) HSV Herpes Simplex Virus SCORTEN Severity scores for TEN SJS Stevens Johnson TEN Toxic Epidermal Necrolysis TTDUMDLS Trung tâm Dị ứng – Miễn dịch lâm sàng (Điểm SCORTEN) MỤC LỤC DANH MỤC BẢNG DANH MỤC BIỂU ĐỒ ĐẶT VẤN ĐỀ Dị ứng thuốc vấn đề quan tâm lĩnh vực y tế nước ta nhiều nước giới Hiện nay, thuốc điều trị ngày phát triển tỉ lệ dị ứng thuốc ngày gia tăng gây nhiều hậu nghiêm trọng chí tử vong cho người bệnh Dị ứng thuốc có nhiều thể với biểu lâm sàng khác Trong đó, Hội chứng Lyell (Hoại tử thượng bì nhiễm độc -Toxic Epidermal Necrolysis TEN) hội chứng Stevens -Johnson (SJS) hai hội chứng gây tổn thương da niêm mạc nặng Tần suất mắc hai hội chứng dân số khoảng 2-7/1.000.000 dân số [1,2] tỉ lệ tử vong cao Chẩn đoán SJS/TEN chủ yếu dựa vào lâm sàng khai thác tiền sử sử dụng thuốc Thương tổn điển hình hội chứng SJS Lyell da có bọng nước loét hốc tự nhiên Trong số đó, tổn thương mắt biến chứng nghiêm trọng, không phát điều trị sớm dẫn đến mù lòa Di chứng tổn thương mắt để lại như: Khô mắt, bỏng giác mạc tiếp xúc ánh sáng , sẹo giác mạc, loét giác mạc, quặm, lông xiêu … ảnh hưởng nhiều đến thị lực chất lượng sống bệnh nhân Tại Việt Nam, đề tài đề cập đến tổn thương mắt đối tượng bệnh nhân dị ứng thuốc có hội chứng SJS Lyell Xuất phát từ nhữn lý trên, tiến hành nghiên cứu đề tài: “Tổn thương mắt bệnh nhân hội chứng Stevens – Johnson , Lyell dị ứng thuốc điều trị TTDƯMDLS Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 3/2019 đến tháng 7/2020” với mục tiêu: Mô tả đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân Stevens – Jonhson, Lyell điều trị TTDƯMDLS Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 3/2019 đến tháng 7/2020 Mô tả đặc điểm tổn thương mắt bệnh Stevens –Jonhson, Lyell điều trị TTDƯMDLS Bệnh viện Bạch Mai từ tháng 3/2019 đến tháng 7/2020 CHƯƠNG TỔNG QUAN 1.1 Lịch sử phát Năm 1814, Bateman người mô tả bật thương tổn “hình bia bắn” Bazin người cho tổn thương niêm mạc triệu chứng bệnh [3, 4] Năm 1866, Ferdinand von Hebra lần mô tả đặc điểm tổn thương hồng ban đa dạng gây virus HSV, ơng xếp chúng thành nhóm hồng ban đa dạng dịch tiết [5, 6] Năm 1922, hai bác sĩ người Mỹ, Albert Mason Stevens Frank Chambliss Johnson mô tả hai trường hợp nặng hồng ban đa dạng với tổn thương mắt “các dát xuất huyết da màu đỏ tía, có hoại tử trung tâm”, ngày gọi hội chứng SJS [7] Năm 1939, Debre et al lần mô tả trường hợp dường TEN Năm 1956, Alan Lyell đưa khái niệm “hoại tử thượng bì nhiễm độc (Toxic epidermal necrolysis)” sau mô tả bốn ca lâm sàng chi tiết gồm triệu chứng da, niêm mạc nội tạng [8] Một bốn bệnh nhân sau phân loại bong vảy da tụ cầu [9] 1.2 Dịch tễ học Tỷ lệ mắc SJS TEN ước tính 2- trường hợp/ triệu dân/ năm [1,2] Trong đó, SJS tỉ lệ mắc ước tính 1,2-6 trường hợp/triệu dân/năm [5]; TEN tỉ lệ từ 0,4-1,9 trường hợp/ triệu dân/ năm [10] Khoảng 80% bệnh nhân SJS/TEN nguyên nhân dị ứng thuốc, nhiễm trùng chiếm 10,4% bệnh nhân SJS 3,2% bệnh nhân TEN [4] Các hội chứng gặp phụ nữ nhiều gấp đôi nam giới, chủ yếu người lớn gặp trẻ em Nếu bệnh nhân lần sau sử dụng thuốc gây SJS TEN biểu dị ứng nặng lần trước [3, 4, 11,12] Tại Trung tâm Dị Ứng – MDLS, theo nghiên cứu tình hình dị ứng thuốc từ 1981 - 2005 Nguyễn Năng An Nguyễn Văn Đoàn, tổng số 2067 bệnh nhân dị ứng thuốc tỷ lệ SJS TEN 10,35%, tỷ lệ tử vong chung hai hội chứng 6,07% [13] 1.3 Căn nguyên chế bệnh sinh Hội chứng SJS TEN có nguyên gây bệnh chủ yếu dị ứng thuốc, nhiễm khuẩn, nhiễm virus, vacxin, huyết … Dị ứng thuốc nguyên hay gặp chiếm 80%, thuốc thường gặp: Allopurinol, Carbamazepin, kháng sinh … [3,4,11,12] Cơ chế bệnh sinh hội chứng SJS TEN chưa thực rõ ràng Một số nghiên cứu gen HLA-B có liên quan đến phản ứng da dị ứng thuốc Cụ thể: HLA-B*5801 yếu tố nguy gây hội chứng SJS TEN dị ứng thuốc Allopurinol [14,15], HLA-B*1502 có liên quan với bệnh nhân có hội chứng SJS TEN dị ứng Carbamazepin [16, 17, 18, 19] Ngồi ra, có gen HLA-B*1511, HLA-A*0206 …[20] Các nghiên cứu mơ bệnh học, hóa mơ miễn dịch cho tế bào Lympho T gây độc tế bào CD8+ đóng vai trò chế bệnh sinh hội chứng SJS/TEN.[21] Nasiff cộng Lympho T CD8+ gây hủy hoại tế bào sừng thông qua chế gây độc tế bào [22] 1.1 Đặc điểm lâm sàng 1.4.1 Hội chứng SJS Đặc điểm lâm sàng hội chứng SJS tóm tắt sau [4, 11, 23]: - Tiền triệu: trước có biểu da, bệnh nhân thường có biểu viêm đường hơ hấp trên; cảm giác đau nóng bỏng mắt, mơi niêm mạc miệng; đến 14 ngày sau, bọng nước xuất - Thương tổn da: biểu hồng ban đa dạng với nhiều mụn nước, bọng nước, da lt trợt, có khơng có thương tổn “hình bia bắn” điển hình Bọng nước xuất da niêm mạc hốc tự nhiên - Tổn thương niêm mạc xuất lúc trước thương tổn da: niêm mạc môi bị phủ lớp vảy tiết dày màu đỏ sẫm (gồm tế 22 Nhận xét: 3.3.2 Các nhóm thuốc dùng để điều trị tổn thương mắt STT Nhóm thuốc Số bệnh nhân Tỉ lệ % Dung dịch muối 5% Kháng sinh nhỏ mắt Coticoid Nước mắt nhân tạo Huyết tự thân Dinh dưỡng giác mạc Thuốc mỡ Bảng 3.13 Các nhóm thuốc dùng điều trị tổn thương mắt Nhận xét: 3.3.3 Số lần tách dính mi cầu Số lần Số bệnh nhân Tỉ lệ Bảng 3.14 : Số lần tách dính mi cầu cho bệnh nhân Nhận xét: 23 3.3.4 Kết tổn thương mắt thời điểm viện Tốt Khá Trung bình Xấu (Số liệu giả định) Biểu đồ 3.6 Kết tổn thương mắt thời điểm viện Nhận xét: 10 11 12 13 14 15 16 24 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27CHƯƠNG DỰ KIẾN BÀN LUẬN Dựa theo kết nghiên cứu 25 28DỰ KIẾN KẾT LUẬN - Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân SJS, TEN điều trị TTDƯMDLS Bệnh viện Bạch Mai - Đặc điểm tổn thương mắt bệnh nhân SJS, TEN điều trị TTDƯMDLS Bệnh viện Bạch Mai năm 2019 26 29DỰ KIẾN KHUYẾN NGHỊ Theo kết nghiên cứu KẾ HOẠCH NGHIÊN CỨU STT Nội dung công việc cần làm Đọc tài liệu, xây dựng thông qua đề cương Thu thập số liệu hoàn thành bệnh án nghiên cứu Nhập liệu vào máy tính Xử lí, phân tích số liệu Thời gian Người chịu tương ứng trách nhiệm Đề cương duyệt 7/2019 Nhóm nghiên cứu Thu thập đầy đủ 7/2019 – xác thông tin cần thiết 7/2020 Dữ liệu nhập vào máy 7/2019 tính theo bảng có sẵn Đưa giá trị tỉ lệ -7/2019 xác, đầy đủ theo đề 8/2020 Nhóm nghiên cứu 8/2020 Nhóm nghiên cứu Kết cần đạt Viết hoàn thành cương xây dựng Luận văn hoàn thiện nội luận văn dung, hình thức DỰ TRÙ KINH PHÍ Nhóm nghiên cứu Nhóm nghiên cứu STT Loại chi phí Chi phí in ấn - Đơn giá (đồng) Bệnh án nghiên cứu In ấn đề cương In ấn luận văn Số lượng Thành tiền 1.000 / phiếu 100 100.000 50.000/ 250.000 150.000/ 750.000 2.000.000 2.000.000 Công cụ  Bản quyền phần mềm xử lý số liệu SPSS Tổng 3.100.000 đ TÀI LIỆU THAM KHẢO Rzany B, Mockenhaupt M, Baur S, Schroder W, Stocker U, Mueller J, et al Epidemiology of erythema exsudativum multiforme majus, Stevens-Johnson syndrome, and toxic epidermal necrolysis in 10 11 12 13 Germany (1990-1992): structure and results of a population-based registry J Clin Epidemiol 1996; 49:769-73 Strom BL, Carson JL, Halpern AC, Schinnar R, Snyder ES, Stolley PD, et al Using a claims database to investigate drug-induced StevensJohnson syndrome Stat Med 1991;10: 565-76 Harr, T and L.E French, Toxic epidermal necrolysis and StevensJohnson syndrome Orphanet J Rare Dis, 2010 5: p 39 Murrell, L.R.A.I.D.é.d.é.e.F., Erythema Multiforme, Stevens – Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis Harper’s Textbook of Pediatric Dermatology, 3rd edition., 2011 3: p 1-8 French LE, Prins C Toxic epidermal necrolysis In: Bolognia JL, Jorizzo JL, Rapini RP, editors Dermatology Edinburgh: Mosby; 2003 pp 323-31 Alexander MK, Cope S Erythema multiforme exudativum major (Stevens-Johnson syndrome) J Path Bact 1954;68: 373-80 Stevens AM, Johnson FC A new eruptive fever associated with stomatitis and ophthalmia: report of two cases in children Am J Dis Child 1922;24:526-33 Lyell A Toxic epidermal necrolysis: an eruption resembling scalding of the skin Br J Dermatol 1956;68:355-61 Lyell A Toxic epidermal necrolysis (the scalded skin syndrome): a reappraisal Br J Dermatol 1979;100:69-86 Lissia M, Mulas P, Bulla A, Rubino C Toxic epidermal necrolysis (Lyell's disease) Burns 2010;36:152-63 Dịu, P.T.H.B., Đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học số thể dị ứng thuốc có bọng nước khoa Dị ứng - Miễn dịch lâm sàng, Bệnh viện Bạch mai (2004-2005) Luận văn Thạc sỹ Y học chuyên ngành Dị ứng – MDLS, trường Đại học Y Hà Nội, 2005 Breathnach, S.M., Erythema Multiforme, Stevens–Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis Rook’s Textbook of Dermatology, Volume 1, Eighth Edition, 2010 1: p 1-22 Đồn, N.V., Tình hình dị ứng thuốc Dị ứng thuốc lâm sàng, Trường Đại học Y Hà Nội, Nhà xuất y học, Hà nội 2010: p 26-27 14 15 16 17 18 19 20 21 22 Chiu, M.L., et al., Association between HLA-B*58:01 allele and severe cutaneous adverse reactions with allopurinol in Han Chinese in Hong Kong Br J Dermatol, 2012 167(1): p 44-9 Jantararoungtong, T., et al., HLA-B*58:01 allele is strongly associated with allopurinol-induced severe cutaneous adverse reactions in a Thai population Clinical and Translational Allergy, 2014 4(Suppl 3): p.p120 Choong-Chor Chang1, M., Chun-Lai Too2, BSc, Shahnaz Murad2, MSc, and Suraiya Hani Hussein1, MRCP, Association of HLA-B*1502 allele with carbamazepineinduced toxic epidermal necrolysis and Stevens–Johnson syndrome in the multi-ethnic Malaysian population International Journal of Dermatology, 2011 50: p 221-224 Man, C.B., et al., Association between HLA-B*1502 allele and antiepileptic drug-induced cutaneous reactions in Han Ch inese Epilepsia, 2007 48(5): p 1015-8 Kulkantrakorn, K., et al., HLA-B*1502 Strongly Predicts Carbamazepine-Induced Stevens-Johnson Syndrome and Toxic Epidermal Necrolysis in Thai Patients with Neuropathic Pain Pain Practice, 2012 12(3): p 202-208 Pei Chen, P.D., Juei-Jueng Lin, M.D., Chin-Song Lu, M.D., , et al., Carbamazepine-Induced Toxic Effects and HLA-B*1502 Screening in Taiwan The New England Journal of Medicine 2011 364(12) Ueta, M., et al., Strong association between hla-a*02:06 and acetaminophen-related stevens-johnson syndrome with severe mucosal involvements in the Japanese Clinical and Translational Allergy, 2014 4(Suppl 3): p P11 Coreia O, Delgado I, Ramos JP, Resende C, Torrinha JA (1993), “Cutaneous T-cell recruitment in toxic epidermal necrolysic Furrther evidence of CD8+ lymphocyte involvement”, Arch Dermatol, 129: 466-468 Nassif A, Bensussan A, Boumsell L, Deniaud A, Moslehi H, Wolkenstein P, Bagot M, Roujeau JC(2004), “Toxic epiderma 23 24 25 26 27 28 29 30 necrolysis: effector cells are drug-specific cytotoxic T cells”, Allẻy Clin Imunol 114: 1209 -1215 Sandra Knowles, N.H.S., Clinical risk management of Stevens– Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis spectrum Dermatologic Therapy, 2009 22: p 441-451 Moreau, J.F., et al., Epidemiology of Ophthalmologic Disease Associated with Erythema Multiforme, Stevens-Johnson Syndrome, and Toxic Epidermal Necrolysis in Hospitalized Children in the United States Pediatr Dermatol, 2013 Saka, B., et al., Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in sub-Saharan Africa: a multicentric study in four countries International Journal of Dermatology, 2013 52(5): p 575-579 Fernando, S.L., The management of toxic epidermal necrolysis Australas J Dermatol, 2012 53(3): p 165-71 Bayaki Saka, F.B.-T., Felix A Atadokpe ´de´, Le´on Kobangue, Pascal Antoine Niamba, Hugues Ade ´gbidi, Hubert G Yedomon, Adama Traore , and Vincent P Pitche Stevens– Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis in sub-Saharan Africa: a multicentric study in four countries International Journal of Dermatology 2013 52: p 575– 579 Lương Đức Dũng, Hoàng Thị Lâm., Nguyễn Văn Đoàn, Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng hội chứng Stevens-Johnson Lyell dị ứng thuốc Tạp chí Nghiên cứu Y học, 2014 86(1): p 15-23 Schneider, G., et al., A systematic review of validated methods for identifying erythema multiforme major/minor/n ot otherwise specified, Stevens-Johnson Syndrome, or toxic epidermal necrolysis using administrative and claims data Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2012 21 Suppl 1: p 236-9 Wu, J., Y.-Y Lee, and W.-H Chung, The role of malignancy in the mortality of Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis Clinical and Translational Allergy, 2014 4(Suppl 3): p P21 31 32 33 34 35 36 37 38 39 40 41 42 43 Saito, Y., et al., Medication tendencies for inducing severe ocular surface symptoms in Japanese Stevens-Johnson Syndrome / toxic epidermal necrolysis patients Clinical and Translational Allergy, 2014 4(Suppl 3): p P88 Knowles, S., Clinical risk management of Stevens–Johnson syndrome/toxic epidermal necrolysis spectrum Dermatologic Therapy, 2009 22: p 441-451 Schroeder, J., et al., New insights in Stevens Johnson syndrome/ toxic epidermal necrolysis syndrome Clinical and Translational Allergy, 2014 4(Suppl 3): p P92 Dohlman C.H., Doughman D.J (1972), "The Stevens-Johnson syndrome", Trans New Orleans Acad Ophthalmol, 24: 236-252 Ostler H.B., Conant M.A., Groundwater (1970), "Lyell's disease the Stevens-Johnson syndrome, and exfoliative dermatitis”, Trans Am Acad Ophthalmol Otolaryngol, 74: 1254-1265 Wright P., Collin J.R (1983), "The ocular complications of erythema multiforme (Stevens-Johnson syndrome) and their management", Trans Ophthalmol Soc U.K., 103: 338-341 Ashby D.W., Lazar T (1951), "Erythema multiforme exudativum major (Stevens-Johnson syndrome), Lancet 260: 1091-1095 Bianchine J.R., Macaraeg PVJ Jr Lasagna L et al (1958), "Drugs as etiologic factors in the Stevens-Johnson syndrome", Am J Med, 44: 390-405 Howard G.M (1963), "The Stevens-Johnson syndrome: Ocular prognosis and treatment", AmJ Ophthalmol, 55: 893-900 Patz A (1950), "Ocular involvement in erythema multiforme", Arch Ophthalmol, 43: 244-256 Arstikaitis MJ (1973), "Ocular aftermath of Stevens-Johnson syndrome: rewiew of 33 cases", Arch Ophthalmol, 90: 376-379 Beyer C.K (1977), "The management of special problems associated with Stevens-Johnson syndrome and ocular pemphigoid, Traus Am Acad Ophthalmol Otolagyngol, 83: 701-707 Sylvie Bastuji-Garin, B.R., Robert S Stern, Neil H Shear, FRCPC; Luigi Naldi, Jean-Claude Roujeau, Clinical Classification of Cases of Toxic Epidermal Necrolysis, Stevens-Johnson Syndrome, and Erythema Multiforme Arch Dermatol, 1993 129: p 92-96 PHỤ LỤC Đánh giá diện tích da có thương tổn theo phương pháp Lê Thế Trung STT Diện tích da Vùng da tổn thương Khoảng 1% Gan mu bàn tay, cổ gáy, tầng sinh môn - sinh dục bàn chân, da mặt, da đầu (phần có tóc), Khoảng 3% cẳng tay, cánh tay, bàn tay, bên mông Khoảng 6% cẳng chân, mông Khoảng 9% đùi, chi Khoảng 18% chi dưới, thân sau (lưng mông), thân trước (ngực bụng) PHỤ LỤC Bảng điểm SCORTEN STT Yếu tố nguy Tuổi Mắc bệnh ác tính Tần số tim Diện tích da bị loét trợt Ure máu Đường máu Bicarbonate máu Tổng điểm SCORTEN Điểm < 40 tuổi Không 10 mmol/l > 14 mmol/l < 20 mmol/l điểm Nguy tử vong bệnh nhân SJS TEN theo SCORTEN Điểm SCORTEN 0–1 ≥5 Tỷ lệ tử vong 3,2 % 12,1 % 35,3 % 58,3 % > 90 % PHỤ LỤC Tiêu chuẩn đánh giá kết điều trị tổn thương mắt Tốt Khá Kết mạc Giác mạc Mi mắt Hồng bóng Trong, bóng Quặm (-) Lơng xiêu (-) Hồng bóng Viêm chấm Viêm bờ mi Cùng đồ Rộng Test Schimer Bình thường Cạn < 10mm Trung bình Xấu Mất bóng Xơ khơ Viêm chấm Mất bóng Co quắp Bờ mi dày Xơ co nhẹ < 5mm Nhợt màu, xơ khô Khơ, có tân mạch Quặm (+) Lơng xiêu (+) Xơ co đến rìa GM < 1mm DANH SÁCH BỆNH NHÂN NGHIÊN CỨU ... đến tổn thương mắt đối tượng bệnh nhân dị ứng thuốc có hội chứng SJS Lyell Xuất phát từ nhữn lý trên, tiến hành nghiên cứu đề tài: Tổn thương mắt bệnh nhân hội chứng Stevens – Johnson , Lyell dị. .. GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI -*** - NGUYỄN MINH HOÀNG TỔN THƯƠNG MẮT Ở BỆNH NHÂN HỘI CHỨNG STEVENS- JOHNSON VÀ LYELL DO DỊ ỨNG THUỐC Chuyên ngành: Dị Ứng – Miễn dịch lâm... bố bệnh nhân theo thuốc gây dị ứng STT Tên thuốc Số bệnh nhân Bảng 3.2: Phân bố bệnh nhân theo thuốc gây dị ứng Tỉ lệ % Nhận xét: 3.1.4 Phân bố bệnh nhân theo lý vào viện STT Lí vào viện Số bệnh