BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN VĂN CHIỀU ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ TÁI PHÁT, DI CĂN THẤT BẠI VỚI ANTHRACYCLINE, TAXANE BẰNG GEMCITABIN TẠI BỆNH VIỆN K ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC HÀ NỘI - 2016 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN VĂN CHIỀU ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ TÁI PHÁT, DI CĂN THẤT BẠI VỚI ANTHRACYCLINE, TAXANE BẰNG GEMCITABIN TẠI BỆNH VIỆN K Chuyên ngành: Ung thư Mã số: ĐỀ CƯƠNG LUẬN VĂN THẠC SĨ Y HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS Lê Thanh Đức HÀ NỘI - 2016 BẢNG VIẾT TẮT AJCC : Hiệp hội ung thư Mỹ BN CA 15.3 ĐT HC PFS PT RECIST (American joint committee on cancer ) : Bệnh nhân : Kháng nguyên biểu mô phôi ( Carcino Antigen) : Điều trị : Hóa chất : Thời gian sống thêm không tiến triển : Phẫu thuật : Tiêu chuẩn đánh giá khối u đặc TX UICC (Reponse Evaluation Criteria in Solid Tumous ) : Tia xạ : Hiệp hội ung thư quốc tế UTBM UTV WHO ER (Internation Union Against Cancer) : Ung thư biểu mô : Ung thư vú :Tổ chức y tế giới (World health Organization ) estrogen receptor PR progesterone receptor GH gonadotropin releasing hormone mTOR mammalial target of rapamycin HER human epidermal growth factor receptor MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ VÚ 1.2 BỆNH SỬ TỰ NHIÊN CỦA UNG THƯ VÚ .4 1.2.1 Đặc điểm ung thư vú 1.2.2 Ung thư vú chỗ 1.2.3 Giai đoạn lan tràn 1.3 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG CỦA UNG THƯ VÚ 1.3.1 Đặc điểm lâm sàng 1.3.2 Đặc điểm cận lâm sàng 1.4 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG 1.4.1 Tuổi 1.4.2 Kích thước u 1.4.3 Số hạch nách dương tính 1.4.4 Giai đoạn bệnh 1.4.5 Thể giải phẫu bệnh lý 1.4.6 Độ mô học .10 1.4.7 Thụ thể nội tiết 10 1.4.8 Các yếu tố khác .10 1.5 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ VÚ 11 1.5.1 Chẩn đoán xác định .11 1.5.2 Chẩn đoán giai đoạn 11 1.5.3 Chẩn đoán mô bệnh học 13 1.5.4 Chẩn đoán ung thư vú tái phát, di 14 1.6 ĐIỀU TRỊ 17 1.6.1 Phương pháp điều trị chỗ, vùng 17 1.6.2 Các phương pháp điều trị toàn thân 18 1.7 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ TÁI PHÁT, DI CĂN 19 1.7.1 Điều trị tái phát chỗ, vùng 19 1.7.2 Điều trị di kèm theo không kèm theo tái phát .20 1.8 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ TÁI PHÁT DI CĂN BẰNG GEMCITABINE 22 1.9 ĐẶC ĐIỂM CỦA THUỐC DÙNG TRONG NGHIÊN CỨU 24 1.9.1 Mô tả gemcitabine 24 1.9.2 Cơ chế tác động .24 1.9.3 Dược động học 25 1.9.4 Chỉ định 25 1.9.5 Chống định 25 1.9.6 Thận trọng .26 1.9.7 Tác dụng không mong muốn 26 1.9.8 Liều lượng cách dùng .27 CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .28 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .28 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 28 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 28 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .28 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .29 2.2.2 Thu thập thông tin 29 2.3 CÁC BƯỚC TIẾN HÀNH 29 2.3.1 Thu thập thông tin từ điều trị 29 2.3.2 Thu thập điều trị gemcitabin 29 2.3.3 Đánh giá hiệu số tác dụng phụ 31 2.4 CÁC CHỈ TIÊU, TIÊU CHUẨN ÁP DỤNG TRONG NGHIÊN CỨU 32 2.4.1 Đánh giá toàn trạng theo thang ECOG 32 2.4.2 Tiêu chuẩn đánh giá đáp ứng theo RECIST 32 2.4.3 Phân độ độc tính theo tiêu chuẩn WHO 33 2.5 XỬ LÝ SỐ LIỆU 33 2.6 ĐẠO ĐỨC NGHIÊN CỨU 34 CHƯƠNG 3: DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 36 CHƯƠNG 4: DỰ KIẾN BÀN LUẬN 42 DỰ KIẾN KẾT LUẬN, KIẾN NGHỊ 43 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 1.1 Bảng phân chia giai đoạn UTV 13 Bảng 1.2 Các thuốc điều trị nội tiết 20 ĐẶT VẤN ĐỀ Theo thống kê Globocan 2012 ước tính năm có khoảng 1,67 triệu người giới chẩn đoán ung thư vú, Tỷ lệ ung thư vú chiếm vị trí hàng đầu (khoảng 25%) lọai ung thư phụ nữ Số bệnh nhân tử vong ước tính khoảng 522.000 trường hợp Ung thư vú gặp nhiều nước phát triển người ta nhận thấy có xu hướng tăng dần nhóm nước phát triển Ở Việt Nam, tỷ lệ ung thư vú có xu hướng tăng dần theo thời gian Nếu năm 2000 tỷ lệ mắc 13,8/ 100.000 dân tỷ lệ tăng lên 29/ 100.000 dân năm 2012 Nhờ việc đẩy mạnh cơng tác phòng chống ung thư mà tỷ lệ ung thư vú phát giai đoạn sớm tăng lên Tuy nhiên có khoảng 5% bệnh nhân đến khám với bệnh di xa Một số bệnh nhân chẩn đoán giai đoạn sớm sau điều trị triệt bệnh có tái phát, di Khi bệnh tới giai đoạn mục đích điều trị kéo dài thời gian sống ,giảm triệu chứng nâng cao chất lượng sống Trong phương pháp điều trị nội khoa với ung thư vú tái phát, di căn, bên cạnh điều trị nội tiết, hóa trị có vai trò quan trọng trường hợp không đáp ứng điều trị nội tiết, thụ thể nội tiết âm tính Hóa trị lựa chọn cho ung thư vú tái phát, di hóa chất nhóm taxane anthracycline Khi mà hóa trị bước thất bại, lựa chọn phác đồ phối hợp thuốc, phác đồ đơn thuốc Tuy phác đồ phối hợp thuốc có đem lại đáp ứng cao thường kèm với độc tính cao mà khơng có khác biệt thời gian sống thêm toàn Các phác đồ đơn chất ưu tiên kể : gemcitabine, capecitabin, vinorelbine Gemcitabine thuốc chống chuyển hóa có hoạt tính ung thư vú nghiên cứu sử dụng thời gian dài Một số nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng với thuốc bệnh nhân ung thư vú tái phát, di điều trị trước khoảng 25% thời gian giữ đáp ứng trung bình 13,5 tháng [1] Trong nghiên cứu khác Spielmann [2] 41 bệnh nhân, cho kết bệnh nhân đáp ứng hoàn toàn, bệnh nhân đáp ứng phần (tỷ lệ đáp ứng 29%) Thời gian giữ đáp ứng trung bình 8,1 tháng Độc tính thuốc thấp: độc tính hạ bạch cầu 2% (hạ bạch cầu không sốt), giảm bạch cầu độ 28%, giảm tiểu cầu độ 6% Vì mà Gemcitabin đưa hướng dẫn điều trị ung thư vú tái phát, di Âu, Mỹ Ở Việt Nam, Bệnh viện K Trung ương đưa thuốc gemcitabine đơn chất vào điều trị ung thư vú giai đoạn tái phát, di sau thất bại với điều trị anthracyclin, taxan Điều đáng quan tâm độc tính thuốc thấp phù hợp với mục đích điều trị bệnh giai đoạn Tuy nhiên chưa có nghiên cứu đánh giá, tổng kết Vì mà chúng tơi tiến hành đề tài: “Đánh giá kết điều trị ung thư vú tái phát, di thất bại với anthracyclin taxan gemcitabine bệnh viện K” với mục tiêu: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng ung thư vú tái phát di Đánh giá đáp ứng số tác dụng không mong muốn phác đồ gemcitabine đơn chất CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 DỊCH TỄ HỌC UNG THƯ VÚ UTV loại ung thư phổ biến thứ hai giới, nay, UTV bệnh ung thư thường gặp phụ nữ với ước tính 1,67 triệu trường hợp ung thư chẩn đoán năm 2012 (25% tất bệnh ung thư) Nó loại ung thư phổ biến phụ nữ nước phát triển nước phát triển Tỷ lệ mắc khác vùng giới, với tỷ lệ mắc từ khoảng 27/ 100.000 dân Trung Phi Đông Nam Á đến 92/ 100.000 dân Bắc Mỹ UTV nguyên nhân thứ năm gây tử vong ung thư nói chung (522.000 trường hợp tử vong) Nó nguyên nhân gây tử vong ung cao loại ung thư phụ nữ khu vực nước phát triển (khoảng 324.000 người chết, chiếm 14,3% tổng số tử vong ung thư) UTV nguyên nhân thứ hai gây tử loại ung thư phụ nữ khu vực phát triển (198.000 người chết 15,4% tổng số tử vong ung thư ) sau ung thư phổi Tỷ lệ tử vong không tăng nhanh tỷ lệ mắc bệnh, tiến y học sàng lọc phát sớm, điều trị UTV (Theo globocan 2012) 35 Sơ đồ nghiên cứu Bệnh nhân UTV tái phát, di thất bại sau điều trị anthracyclin, taxan Đủ tiêu chuẩn nghiên cứu Điều trị gencitabine đơn chất Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng Mục tiêu Điều trị đến bệnh tiến triển độc tính khơng chấp nhận Đánh giá đáp ứng Đánh giá tác dụng không mong muốn Mục tiêu 36 CHƯƠNG DỰ KIẾN KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU - Đặc điểm bệnh nhân theo tuổi (liên quan đến thể trạng ) - Tỷ lệ bệnh nhân theo mơ bệnh học hóa mơ miễn dịch Mơ bệnh học hóa mơ miễm dịch Mô bệnh UTBM ống UTBM thể tiểu thùy xâm nhập học Loại khác Độ Mô Độ I Độ II Học Độ III Thụ thể ER / PR ( +) ER PR ( - ) nội tiết Her-2 / Neu Số BN Tỉ lệ Dương tính Âm tính - Triệu chứng tái phát di - CA15-3 thời điểm tái phát di - Thời gian xuất tái phát di sau điều trị - Liên quan hạch nách dương tính với thời gian di căn, tái phát - Liên quan giai đoạn ban đầu với thời gian tái phát di - Liên quan mô bệnh học, độ mô học với thời gian tái phát di - Liên quan thụ thể nội tiết, Her2/neu với thời gian tái phát di 37 - Đặc điểm tổn thương tái phát di Đặc điểm tổn thương Vị trí tổn thương Số vị trí tổn thương Tổn thương tái phát , di Số BN Tỷ lệ % Tái phát chỗ , vùng Di xa Tổng Thành ngực Hạch Gan Phổi Xương Phúc mạc Màng phổi vị trí vị trí > vị trí - Kết điều trị sau đợt hóa chất Sau đợt hóa chất Số BN Tỷ lệ % Đáp ứng Hoàn toàn Mộtj phần Bệnh ổn định Tiến triển Tổng - Kết điều trị sau đợt hóa chất Đáp ứng Hồn tồn Một phần Bệnh ổn định Tiến triển Sau đợt hóa chất Số BN Tỷ lệ % 38 Tổng - Đánh giá đáp ứng chung sau điều trị Đáp ứng Sau đợt hóa chất Số BN Tỷ lệ % Hoàn toàn Mộtj phần Bệnh ổn định Tiến triển Tổng - Đánh giá đáp ứng hóa chất với tái phát, di Đáp ứng Số Bn Tỷ lệ Tái phát chỗ Di xa Vừa tái phát vừa di Không đáp ứng Số BN Tỷ lệ Tổng P 39 - Đánh giá liên quan với số vị trí tổn thương Đáp ứng Số Bn Tỷ lệ Không đáp ứng Số BN Tỷ lệ Tổng P Tổng P vị trí ≥ vị trí - Đánh giá liên quan với thụ thể nội tiết Đáp ứng Số Bn Tỷ lệ Không đáp ứng Số BN Tỷ lệ ER / PR ( +) ER PR ( - ) - Biến đổi nồng độ CA 15.3 trước sau điều trị CA 15.3 Trung bình Độ lệch Nhỏ Lớn Trước điều trị Sau điều trị đợt - Đánh giá thời gian sống thêm không tiến triển (vẽ biểu đồ có kết ) - Độc tính Sau điều trị đợt 40 - Độ giảm HgB Mức độ giảm Hb Độ Độ Độ Độ Độ Tổng Số BN Tỷ lệ % Số BN Tỷ lệ % - Độ giảm bạch cầu Mức độ giảm Bạch cầu Độ Độ Độ Độ Độ Tổng - Độ giảm bạch cầu hạt Mức độ giảm bạch cầu hạt Độ Độ Độ Độ Độ Tổng Số BN Tỷ lệ % - Độc tính gan ( SGOT, SGPT ) Mức độ tăng men gan Độ Độ Độ Độ Độ Số BN Tỷ lệ % 41 Tổng - Độc tính thận Creatin Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Đợt Creatini n - Độc tính lâm sàng Độc tính Buồn nơn Nơn Chán ăn Da Tim mạch Số BN Tỷ lệ% Đợt 42 CHƯƠNG DỰ KIẾN BÀN LUẬN Bàn luận dựa theo kết nghiên cứu 43 DỰ KIẾN KẾT LUẬN, KIẾN NGHỊ Kết luận theo kết nghiên cứu TÀI LIỆU THAM KHẢO Carmichael J, Possinger K, Philip P, et al Advanced breast cancer: A phase II trial with gemcitabine J Clin Oncol 13:2731-2736, 1995 Blackstein M, Vogel CL, Ambinder R, et al: Phase II study of gemcitabine in patients with metastatic breast cancer Eur J Cancer 33 (suppl 8):A664, 1997 Spielmann M, Kalla S, Llombart-Cussac A, et al: Activity of gemcitabine in metastatic breast cancer patients previously treated with anthracyclinecontaining regimens Eur J Cancer 33(suppl 8):A663, 1997 Possinger K, Kaufmann M, Coleman R, et al: Phase II study of gemcitabine as first-line chemotherapy in patients with advanced or metastatic breast cancer Anticancer Drugs 10:155-162, 1999 Brodowicz T, Moslinger R, Herscovici V, et al: Second- and third-line treatment of metastatic breast cancer with gemcitabine Eur J Cancer 34(suppl 5):A180, 1998 Đặng Công Thuận (2003) Đánh giá phân độ yếu tố tiên lượng ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập viện Julies Bordet – Brussels Y học TP Hồ Chí Minh, 7(4), 278-283 MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU UNG THƯ VÚ TÁI PHÁT, DI CĂN ĐƯỢC ĐIỀU TRỊ BẰNG GEMCITABINE ĐƠN THUẦN I Hành Chính Họ tên tuổi bệnh nhân : Nghề nghiệp Địa cư trú Địa liên lạc ( số điện thoại ) Ngày vào viện Ngày viện II Thông tin điều trị ban đầu Tiền sử thân Tiền sử kinh nguyệt 1: kinh Mắc bệnh khác Tiền sử gia đình: : kinh Có người mắc ung thư vú : có : khơng Ngày bắt đầu điều trị : Ngày kết thúc điều trị : Chẩn đoán K vú P T M N K vú T K hai vú Giai đoạn Phương pháp phẫu thuật : Patey PT bảo tồn Số hạch vét : Số hạch di : 1- hạch Tình trạng thụ thể nội tiết ER / PR Her – / neu : 4-9 hạch : > 10 hạch : Dương tính : âm tính Mơ bệnh học : UTBM khơng xâm lấn : UTBM ống xâm lấn trội TP nội ống 5: UTBM thể nhày xâm lấn : UTBM thể tủy : UTBM ống xâm lấn : UTBM thể tiểu thùy xâm lấn : UTBM thể nhú xâm lấn 8: UT loại khác Độ mô học Các phương pháp điều trị ban đầu : PT : PT + HC : PT+ TX + HC : PT +HC +TX + NT III Thông tin điều trị tái phát trước Gemcitabin Các phác đồ hóa chất điều trị 1…………………………………… Ngày bắt đầu …… Ngày kết thúc…… 2…………………………………… Ngày bắt đầu …… Ngày kết thúc…… 3………………………………… Ngày bắt đầu …… Ngày kết thúc…… Vị Trí tái phát , di : Tại chỗ : Nách bên : Thượng đòn bên : TĐ đối bên : phổi : Màng phổi : Gan : Xương : khác IV Thông tin điều trị ung thư vú tái phát, di Gemcitabin Lâm sàng  Toàn thân : Cân nặng : Chiều cao : Sda = ECOG  Cơ Năng - Sút cân, chán ăn - Đau xương : có : có - Khó thở ( di phổi ) khơng : Khơng : khơng : có 2: - Ho : có : khơng - Đầy bụng, khó tiêu ( di gan ) : có : khơng - Triệu chứng khác :  Thực thể : Vị Trí tái phát , di : Tại chỗ ( kích thước ) : TĐ đối bên ( KT ) : Gan ( kích thước ) : Nách bên : phổi : Xương : Thượng đòn bên : Màng phổi :Nách đối bên 10 khác ( mô tả ) Điều trị Gemcitabin ngày 1, 8, 15 liều 1000 mg / m2 da Ngày bắt đầu điều trị : Ngày kết thúc điều trị: Số chu kỳ : Đánh giá kết Đánh giá số sau đợt lần Triệu chứng Ho Khó thở Đầy bụng Đau xương U tái phát Hạch di Gan Xương Phổi Dịch Màng phổi CA 15.3 Tổng đường kính lớn tổn thương  Cơ Trước điều trị Sau đợt Sau đợt Sau …đợt Đáp ứng điều trị :Hoàn toàn  Thực thể : Một phần : ổn định : Tiến triển Đáp ứng điều trị :Hoàn toàn : Một phần : ổn định : Tiến triển Thời gian giữ đáp ứng : Đáp ứng tốt : Thời gian bệnh tiến triển: Đánh giá độc tính thuốc :Độ : Độ Đợt : Độ Đợt Đợt : Độ Đợt Đợt Đợt Sau … đợt HC BC BCTT TC SGOT SGPT Ure Creatinin Nôn ỉa lỏng Nhiệt miệng Rụng tóc Độc tính khác Theo dõi điều trị ( Thời gian bắt đầu tiến triển) Bệnh nhân sống (Thời gian độc tính cao ) : Bệnh nhân tử vong ( ngày ghi nhận thông tin cuối ) : ... 1.7 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ TÁI PHÁT, DI CĂN 19 1.7.1 Điều trị tái phát chỗ, vùng 19 1.7.2 Điều trị di k m theo khơng k m theo tái phát .20 1.8 MỘT SỐ NGHIÊN CỨU VỀ K T QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ...BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC Y HÀ NỘI NGUYỄN VĂN CHIỀU ĐÁNH GIÁ K T QUẢ ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ TÁI PHÁT, DI CĂN THẤT BẠI VỚI ANTHRACYCLINE, TAXANE BẰNG GEMCITABIN TẠI BỆNH VIỆN K. .. nhiên chưa có nghiên cứu đánh giá, tổng k t Vì mà tiến hành đề tài: Đánh giá k t điều trị ung thư vú tái phát, di thất bại với anthracyclin taxan gemcitabine bệnh viện K với mục tiêu: Nhận xét