Đang tải... (xem toàn văn)
Viên nén rã nhanh chứa Felodipin
BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI MẪN VĂN HƯNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH CHỨA FELODIPIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ HÀ NỘI - 2013 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi BỘ Y TẾ TRƯỜNG ĐẠI HỌC DƯỢC HÀ NỘI MẪN VĂN HƯNG NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ VIÊN NÉN RÃ NHANH CHỨA FELODIPIN KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƯỢC SĨ Người hướng dẫn: PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ TS Nguyễn Thạch Tùng Nơi thực hiện: Bộ môn Bào chế HÀ NỘI – 2013 LỜI CẢM ƠN Với tất lòng kính trọng chân thành, xin bày tỏ niềm biết ơn sâu sắc tớicô giáo PGS.TS Phạm Thị Minh Huệ, tới thầy giáo TS Nguyễn Thạch Tùng – Giảng viên Bộ môn Bào chế, Trường Đại học Dược Hà Nội, người trực tiếp hướng dẫn, bảo tận tình, giúp đỡ truyền đạt kinh nghiệm quý báu cho hồn thành khóa luận Tơi xin gửi lời cảm ơn tới thầy cô giáo, anh chị kỹ thuật viên môn Bào Chế nhiệt tình giúp đỡ, tạo điều kiện thuận lợi cho thời gian làm thực nghiệm môn Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình bạn bè, người ln động viên ủng hộ tơi suốt q trình học tập, rèn luyện nghiên cứu Trường Đại học Dược Hà Nội Hà Nội, ngày 21 tháng năm 2013 Sinh viên Mẫn Văn Hưng Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi LỜI CẢM ƠN MỤC LỤC DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT DANH MỤC BẢNG DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG I: TỔNG QUAN 1.1 Tổng quan felodipin .2 1.1.1 Công thức cấu tạo 1.1.2 Tính chất lý hóa 1.1.3 Dược động học 1.1.4 Tác dụng dược lý 1.1.5 Chỉ định, chống định, liều dùng, tác dụng phụ 1.1.6.Một số dạng bào chế chứa felodipin thị trường 1.2 Đại cương hệ phân tán rắn .4 1.2.1 Khái niệm 1.2.2 Ưu nhược điểm .4 1.2.3 Cấu trúc lý hóa 1.2.4 Các chất mang thường dùng 1.2.5 Cơ chế làm tăng độ tan tốc độ hòa tan 1.2.6 Các phương pháp bào chế hệ phân tán rắn 1.2.6.1.Phương pháp đun chảy .6 1.2.6.2.Phương pháp dung môi .6 1.2.6.3.Phương pháp đun chảy kết hợp với dung môi 1.2.7.Phương pháp đánh giá HPTR .6 1.2.8 Độ ổn định HPTR 1.2.9 Một số nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa felodipin giới 1.3 Khái quát viên nén rã nhanh 10 1.3.1 Khái niệm 10 1.3.2 Ưu nhược điểm 10 1.3.3 Phương pháp bào chế viên nén rã nhanh 11 1.3.4.Một số nghiên cứu viên nén rã nhanh chứa felodipin giới 12 CHƯƠNG II: NGUYÊN LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .15 2.1 Nguyên liệu thiết bị 15 2.1.1.Nguyên liệu 15 2.1.2 Thiết bị 15 2.2 Nội dung nghiên cứu 16 2.2.1 Nghiên cứu bào chế HPTR chứa felodipin .16 2.2.2 Nghiên cứu bào chế tối ưu viên nén rã nhanh chứa HPTR felodipin 16 2.3 Phương pháp 16 2.3.1 Khảo sát phụ thuộc nồng độ dược chất tới độ hấp thụ quang .16 2.3.2 Phương pháp bào chế HPTR .17 2.3.2.1.Phương pháp dung môi 17 2.3.2.2.Phương pháp đun chảy kết hợp dung môi 17 2.3.3 Phương pháp bào chế viên nén rã nhanh 18 2.3.3.1.Phương pháp dập viên 18 2.3.3.2.Phương pháp tạo hạt ướt 18 2.3.3.3.Phương pháp tối ưu hóa 19 2.4 Phương pháp đánh giá 19 2.4.1.Phương pháp đánh giá HPTR 19 2.4.1.1.Định lượng hàm lượng dược chất HPTR 19 2.4.1.2.Đánh giá tốc độ hòa tan felodipin HPTR .19 2.4.1.4.Phổ hồng ngoại (IR) 20 2.4.1.5.Phân tích nhiệt vi sai (DSC) .20 2.4.1.6.Đánh giá độ ổn định HPTR .20 2.4.2 Phương pháp đánh giá viên nén rã nhanh .21 2.4.2.1.Định lượng hàm lượng dược chất viên nén 21 2.4.2.2.Đánh giá thời gian rã .21 2.4.2.3.Đánh giá độ mài mòn .21 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 2.4.2.4.Đánh giá tốc độ hòa tan felodipin viên nén rã nhanh .22 2.5 Phương pháp xử lý số liệu 22 CHƯƠNG III: THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN .23 3.1 Kết thực nghiệm bàn luận .23 3.1.1 Khảo sát phụ thuộc độ hấp thụ quang với nồng độ dược chất 23 3.1.2 Nghiên cứu bào chế HPTR chứa felodipin .23 3.1.2.1.Khảo sát ảnh hưởng loại polyme khác .24 3.1.2.2.Đánh giá ảnh hưởng tỷ lệ felodipin HPMC hệ phân tán rắn tới tốc độ hòa tan felodipin HPTR 26 3.1.2.3.Khảo sát ảnh hưởng khối lượng phân tử HPMC khác .27 3.1.2.4.Khảo sát ảnh hưởng kích thước tiểu phân HPTR tới tốc độ hòa tan felodipin HPTR 28 3.1.2.5.Khảo sát ảnh hưởng loại tá dược hấp phụ khác tới tốc độ hòa tan felodipin HPTR 29 3.1.2.6.Đo phổ hồng ngoại (phổ IR) .30 3.1.2.7.Phân tích nhiệt vi sai (DSC) .31 3.1.2.8.Đánh giá độ ổn định 32 3.1.3 Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa hệ phân tán rắn felodipin 33 3.1.3.1.Khảo sát ảnh hưởng phương pháp bào chế tới thời rã viên nén…… ………………………………………………………………………… 35 3.1.3.2.Khảo sát ảnh hưởng tá dược độn, tá dược siêu rã, tá khác tới thời gian rã viên nén 36 3.1.3.3.Khảo sát ảnh hưởng kích thước chày cối tới thời gian rã viên nén………………………………………………………………………………….37 3.1.3.4.Khảo sát ảnh hưởng độ cứng tới thời gian rã độ mài mòn viên nén…………………………………………………………………………….38 3.1.3.5.Tối ưu hóa cơng thức 39 KẾT LUẬN VÀ ĐỀ XUẤT 46 Kết luận 46 Đề xuất .47 TÀI LIỆU THAM KHẢO 48 PHỤ LỤC I 50 Nghiên cứu bào chế HPTR felodipin .50 Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa HPTR felodipin 53 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Ký hiệu SKD TLTK TKHH TC NSX BP USP CT STT TB ± ĐLC TG HPTR PEG PVP HPMC HP β-CD CP NSG NLS KTMR Cụm từ đầy đủ Sinh khả dụng Tài liệu tham khảo Tinh khiết hóa học Tiêu chuẩn nhà sản xuất Dược điển Anh Dược điển Mỹ Cơng thức Số thứ tự Trung bình ± Độ lệch chuẩn Thời gian Hệ phân tán rắn Polyethylen glycol Polyvinyl pyrrolidon Hydroxypropylmethylcellulose Hydroxypropyl beta cyclodextrin Crosspovidon Natri starch glycolat Natri lauryl sulfat Kích thước mắt rây DANH MỤC CÁC BẢNG Tên bảng Bảng 1.1 Một số dạng bào chế felodipin thị trường Trang Bảng 1.2 Một số nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa felodipin giới Bảng 1.3 Một số nghiên cứu viên nén rã nhanh chứafelodipin giới 12 Bảng 2.1 Nguyên liệu sử dụng cho nghiên cứu 15 Bảng 3.1 Công thức bào chế hệ phân tán rắn chứa felodipin 24 Bảng 3.2 Phần trăm hòa tan felodipin từ HPTR thời điểm bào chế (ban đầu) sau lão hóa cấp tốc tháng (ở 40 ± 2o C, độ ẩm 75%) 32 Bảng 3.3 Công thức bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin phương pháp dập viên 34 Bảng 3.4 Công thức bào chế viên nén rã nhanh chứa felodipin phương pháp tạo hạt ướt 35 Bảng 3.5 Ảnh hưởng phương pháp bào chế tới thời gian rã viên nén Bảng 3.6 Ảnh hưởng loại tá dược tới thời gian rã viên nén 35 36 Bảng 3.7 Ảnh hưởng độ cứng tới thời gian rã độ mài mòn viên nén 39 Bảng 3.8 Mức mức manitol CP thiết kế công thức đánh giá 39 Bảng 3.9 Công thức đánh giá ảnh hưởng manitol CP thiết kế phần mềm MODDE 8.0 40 Bảng 3.10 Ảnh hưởng manitol CP tới phần trăm giải phóng felodipin từ viên nén rã nhanh 40 Bảng 3.11 Ảnh hưởng lượng manitol CP tới thời gian rã vàđộ mài mòn viên nén rã nhanh 41 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi Tên bảng Trang Bảng 3.12 Công thức tối ưu viên nén rã nhanh chứa felodipin thiết kế phần mềm INFORM 3.1 44 Bảng 3.13 Thời gian rã độ mài mòn viên nén bào chế theo công thức tối ưu 45 Bảng 4.1 Phần trăm giải phóng felodipin từ HPTR với chất mang PVP K30, PEG 4000, HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang 1:1 51 Bảng 4.2.Phần trăm giải phóng felodipin từ HPTR với chất mang PEG 4000, HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang 1:3 Bảng 4.3 Phần trăm giải phóng felodipin từ HPTR với chất mang 51 52 HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang 1:1, 1:3, 1:4, 1:6 Bảng 4.4 Phần trăm giải phóng felodipin từ HPTR với chất mang HPMC E6, HPMC K4M, HPMC K15M, có tỷ lệ felodipin với chất mang 52 1:3 Bảng 4.5 Phần trăm giải phóng felodipin từ HPTR với chất mang HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang 1:3, kích thước tiểu phân 53 :180, 350, 600, 800 µm Bảng 4.6 Phần trăm giải phóng felodipin từ HPTR với chất mang HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang 1:3, tá dược hấp phụ: 53 lactose, Aerosil Bảng 4.7 Ảnh hưởng kích thước chầy cối tới thời gian rã viên nén 54 Bảng 4.8 Tốc độ giải phóng felodipin từ viên nén bào chế theo công thức tối ưu 54 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 40 Bảng 3.9 Công thức đánh giá ảnh hưởng manitol CP thiết kế phần mềm MODDE 8.0 Công thức TU HPTR 120 felodipin (SD5) (mg) 110 Avicel (mg) 80 Manitol (mg) 14 CP (mg) PEG 6000 10 (mg) 10 Aerosil (mg) Magnseiumste 10 arat (mg) Khối lượng 354 viên (mg) Kích thước 12 chày cối (mm) 5-6 Độ cứng (kp) TU TU TU TU TU TU TU TU TU 10 TU 11 120 120 120 120 120 120 120 120 120 120 110 200 14 110 80 40 110 200 40 110 80 27 110 200 27 110 140 14 110 140 40 110 140 27 110 140 27 110 140 27 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 10 474 380 500 367 487 414 440 427 427 427 12 12 12 12 12 12 12 12 12 12 5-6 5-6 5-6 5-6 5-6 5-6 5-6 5-6 5-6 5-6 Đánh giá tiêu chí tốc độ giải phóng dược chất sau phút, thời gian rã, độ mài mòn Kết thể bảng 3.10 bảng 3.11 Bảng 3.10 Ảnh hưởng manitol CP tới phần trăm giải phóng felodipin từ viên nén rã nhanh TG* phút 15 30 45 60 TU 82,69 (0,53) 92,41 (3,72) 90,73 (3,56) 89,40 (3,76) 87,37 (3,72) TU 87,30 (2,09) 92,50 (0,79) 91,13 (0,84) 90,86 (0,16) 88,67 (1,38) TU 80,80 (1,26) 91,83 (0,99) 90,70 (0,39) 89,83 (0,36) 89,32 (3,09) TU 81,61 (2,05) 88,92 (4,95) 90,60 (2,14) 89,89 (2,35) 88,04 (2,30) (*: thời gian, n =3, TB ± ĐLC ) TU 88,96 (1,61) 91,86 (1,07) 91,02 (1,07) 89,90 (1,28) 87,37 (0,92) TU 88,35 (1,31) 91,45 (1,66) 91,10 (0,93) 89,15 (1,07) 88,97 (0,61) TU 89,13 (2,01) 95,10 (1,17) 92,21 (1,76) 90,29 (2,11) 90,67 (1,82) TU 85,21 (1,80) 92,79 (2,28) 90,41 (0,72) 87,58 (2,20) 87,13 (1,90) TU 86,18 (2,88) 90,32 (1,20) 87,65 (0,84) 84,79 (1,68) 83,51 (1,12) TU 10 87,60 (0,48) 91,27 (0,84) 87,41 (0,84) 86,13 (0,69) 84,57 (0,55) TU 11 88,84 (1,47) 92,09 (0,85) 88,74 (0,85) 88,19 (0,90) 86,89 (1,21) 41 Bảng 3.11 Ảnh hưởng lượng manitol CP tới thời gian rã vàđộ mài mòn viên nén rã nhanh Cơng thức Độ mài mòn (%) Thời gian rã (giây) TU TU TU TU TU TU TU TU TU TU 10 TU 11 0,12 0,45 0,19 0,49 0,29 0,48 0,24 0,31 0,47 0,43 0,52 72,00 (3,61) 62,67 (7,02) 32,00 (3,00) 25,67 (3,06) 30,67 (1,15) 27,67 (0,58) 58,00 (3,00) 23,67 (2,08) 37,67 (2,08) 36,00 (3,61) 38,33 (2,52) (n=3, TB ± ĐLC) Trên sở liệu bảng 3.10 bảng 3.11 tiến hành đánh giá ảnh hưởng hiệp đồng CP manitol tới tốc độ giải phóng dược chất sau phút, thời gian rã, độ mài mòn Ảnh hưởng CP manitol thể hình 3.11: Hình 3.11 Mặt đáp3D ảnh hưởng lượng manitol lượng CP tới tốc độ hòa tan felodipin từ viên nén sau phút Nhận xét:từ mặt đáp 3D hình 3.11 cho thấy ảnh hưởng CP manitol tới tốc độ giải phóng felodipin viên nén thời điểm phút đầu: - Ảnh hưởng CP: ban đầu lượng CP tăng dần tốc độ giải phóng dược chất tăng dần Khi lượng CP tăng tới khoảng 19,2 mg đến 24,4 mg tốc độ giải phóng dược chất không tăng lượng CP tiếp tục tăng Tuy nhiên, lượng CP tăng khoảng từ 29,6 tới 34,8 mg tốc độ giải phóng dược chất giảm mạnh Điều ban đầu, tăng lượng CP tốc độ hút nước vào viên nén tăng, tốc độ giải phóng dược chấttăng Tốc độ giải phóng dược chất dần Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 42 đạt tới giá trị tối đa Vì CP khơng tan nước, tăng thêm lượng CP gây cản trở tốc độ hòa tan felodipin Vì tốc độ giải phóng felodipin giảm - Ảnh hưởng manitol: từ mặt đáp cho thấy, ban đầu lượng manitol tăng dần tốc độ giải phóng dược chất tăng dần Nhưng tăng tới ngưỡng gần 128 mg tốc độ giải phóng khơng tăng lượng manitol tiếp tục tăng Ban đầu tăng lượng manitol lên tốc độ kéo nước vào bên viên nén tăng, nên tốc độ giải phóng dược chất tăng Tốc độ giải phóng tăng dần đạt tới giá trị tối da trì mức lượng manitol tiếp tục tăng Ảnh hưởng CP manitol tới thời gian rã thể hình 3.12: Hình 3.12 Mặt đáp 3D ảnh hưởng lượng manitol lượng CP tới thời gian rã viên nén Nhận xét: từ mặt đáp 3D hình 3.12 cho thấy: - Ảnh hưởng lượng CP tới thời gian rã: ban đầu, tăng lượng CP thời gian rã viên nén không đổi Tăng lượng CP tới khoảng từ 24,4 mg đến 29,6 mg thời gian rã viên nén giảm tới cực tiểu Thời gian rã lại tăng dần tiếp tục tăng lượng CP - Ảnh hưởng lượng manitol tới thời gian rã: tăng dần lượng manitol thời gian rã khơng thay đổi Tăng lượng manitol khoảng từ 176 mg tới 200 mg thời gian rã bắt đầu giảm dần 43 Điều giải thích sau, có hai chế chi phối thời gian rã viên nén Cơ chế hút nước trương nở tạo lực đẩy CP chế hòa tan kéo nước vào viên manitol Ban đầu, thời gian rã bị chi phối chủ yếu CP ảnh hưởng manitol nhỏ Viên nén độ cứng định tồn khoảng giá trị lực liên kết tiểu phân định Khoảng giá trị giữ cho viên nén rã khoảng thời gian Khi tăng lượng CP lên khoảng từ 24,4 tới 29,6 mg lực đẩy CP tạo vượt khoảng giá trị lực thời gian rã viên giảm đột ngột Do CP không tan nước, nên tiếp tục tăng CP thời gian rã tăng lên không nhiều Khi lực đẩy CP vượt khoảng giá trị lực liên kết tiểu phân thời gian rã chủ yếu phụ thuộc vào tốc độ hòa tan kéo nước vào viên manitol Vì vậy, tăng lượng manitol từ 176 mg lên 200 mg tốc độ hòa tan kéo nước vào tăng nên thời gian rã giảm xuống Ảnh hưởng CP manitol tới độ mài mòn thể hình 3.13: Hình 3.13 Mặt đáp 3D ảnh hưởng lượng manitol lượng CP tới độ mài mòn viên nén Nhận xét: từ mặt đáp 3D hình 3.13 cho thấy - Ảnh hưởng CP: ban đầu, tăng lượng CP lên từ 14 mg tới 19,2 mg độ mài mòn viên nén tăng dần Tiếp tục tăng lượng CP lên vượt ngưỡng 24,4 độ mài mòn viên nén không đổi Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 44 - Ảnh hưởng manitol: ban đầu, lượng manitol tăng dần độ mài mòn viên khơng đổi Tăng manitol lên tới khoảng 128 mg độ mài mòn tăng tới giá trị định Và giá trị không đổi lượng manitol tiếp tục tăng Ảnh hưởng CP manitol giải thích sau: trình dập viên hình thành khoảng giá trị lực liên kết tiểu phân với (giữa tiểu phân HPTR với HPTR, HPTR với tá dược tá dược với tá dược) Khoảng giá trị giữ cho độ mài mòn viên nén mức độ định Khi lượng CP manitol tăng lên, khoảng giá trị lực giảm độ mài mòn tăng lên tới giá trị trần (do độ cứng không đổi) Vì độ cứng khơng tăng thêm tiếp tục tăng lượng tá dược Kết đánh giá ảnh hưởng CP manitol sử dụng để thiết kết công thức tối ưubằng phần mềm INFORM 3.1 với yêu cầu biến đầu sau: - Tốc độ giải phóng sau phút tiến tới cực đại (100%) - Thời gian rã tiến tới nhỏ (dưới 30 giây) - Độ mài mòn tiến tới nhỏ (dưới 1%) Bảng 3.12 Công thức tối ưu viên nén rã nhanh chứa felodipin thiết kế phần mềm INFORM 3.1 Thành phần Khối lượng Đơn vị HPTR Felodipin SD5 120 mg Avicel 110 mg Manitol 200 mg CP mg 28,5 mg PEG 6000 10 mg Aerosil 10 mg Magnesistearat 10 mg Khối lượng viên 488,5 mg Độ cứng 5-6 kp Kích thước chày cối 12 mm Kết đánh giá công thức tối ưu trình bày hình 3.14, bảng 3.8 bảng 4.8 (phụ lục 1) 45 Hình 3.14 Tốc độ giải phóng felodipin viên nén bào chế theo công thức tối ưu (n=3,TB ± ĐLC) Bảng 3.13 Thời gian rã độ mài mòn viên nén bào chế theo công thức tối ưu 26,67 (1,15) 0,30 Độ mài mòn (%) (n=3, TB ± ĐLC) Thời gian rã (giây) Nhận xét: vậy, công thức tối ưu đảm bảo tốc độ giải phóng felodipin viên nén sau phút 87,14 ± 1,35 % Thời gian rã (26,67 ± 1,15 giây) 30 giây, đạt theo yêu cầu dược điển Mỹ Và đảm bảo độ mài mòn (0,30%) 1% Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 46 KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ Kết luận Một số kết thu qua trình thực nghiệm: 1.1 Nghiên cứu bào chế HPTR chứa felodipin Sau tiến hành sàng lọc lựa chọn yếu tố ảnh hưởng tới tốc độ hòa tan độ ổn định HPTR chứa felodipin, HPTR bào chế theo công thức sau: Thành phần Khối lượng Đơn vị Felodipin 0,50 g HPMC E6 1,50 g Lactose 4,00 g Kích thước mắt rây 180 µm Tiến hành đánh giá phổ hồng ngoại (IR) phân tích nhiệt vi sai (DSC) với công thức HPTR Bước đầu kết luận chế làm tăng độ tan HPTR ức chế chuyển dạng dược chất từ vơ định hình sang tinh thể Đánh giá sơ độ ổn định HPTR Bước đầu kết luận HPTR đảm bảo độ ổn định tốc độ hòa tan sau tuần lão hóa cấp tốc (ở 40 ± 2o C, độ ẩm 75 ±5 %) 1.2 Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa HPTR felodipin Đã đánh giá ảnh hưởng loại tá dược, phương pháp bào chế, kích thước chày cối, độ cứng tới thời gian rã viên nén Từ chọn manitol làm tá dược độn, CP làm tá dược rã, PEG 6000 phương pháp dập viên để bào chế viên nén rã nhanh Sử dụng phần mềm MODDE 8.0 để thiết kế thí nghiệm qua đánh giá mối tương quan lượng manitol CP tới tốc độ giải phóng dược chất sau phút, thời gian rã độ mài mòn 47 Sử dụng phần mềm INFORM 3.1 để chọn công thức tối ưu sau: Thành phần Khối lượng Đơn vị HPTR Felodipin SD5 120 mg Avicel 110 mg Manitol 200 mg CP mg 28,5 mg PEG 6000 10 mg Aerosil 10 mg Magnesistearat 10 mg Khối lượng viên 488,5 mg Độ cứng 5-6 kp Kích thước chày cối 12 mm Công thức viên nén rã nhanh tối ưu phần mềm INFORM 3.1 có tốc độ giải phóng sau phút 87,14 ± 1,35 % Thời gian rã độ mài mòn tương ứng 26,67 ± 1,15 giây 0,30 % phù hợp với tiêu chuẩn dược điển Mỹ Kiến nghị Tiếp tục đánh giá độ ổn định HPTR Đánh giá độ ổn định viên nén rã nhanh bào chế theo công thức tối ưu Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 48 TÀI LIỆU THAM KHẢO Tài liệu tiếng việt Đào Hữu Doanh, (2012), “Nghiên cứu hệ phân tán rắn glipizid”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội Nguyễn Thị Loan, (2010), “Nghiên cứu bào chế viên Proxicam rã miệng phương pháp đơng khơ”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội Phan Thị Nga, (2009), “Nghiên cứu hệ phân tán rắn itraconazol”, Khóa luận tốt nghiệp dược sĩ đại học, Trường đại học Dược Hà Nội Tài liệu tiếng Anh British Pharmacopoeia 2009, monogaphs – Felodipin, p.2443 – 2447 British National Formulary 57, (2009), p.115 Bhole P G et al., (2009), “ Enhancement of water solubility of felodipine by preparing solid dispersion using poly-ethylene glycol 6000 and poly-vinyl alcohol”, Asian Journal of Pharmaceutics, 3(3), 240-244 BhavaniBoddeda et al., (2012), “Formulation and Evaluation of Fast Dissolving Tablets of Felodipine”, International Journal of Engineering Research & Technology, 1(9), - 16 Cvetkovic, Plosker, (2005), “Ramipril/Felodipine Extended-Release FixedDose Combination A Review of its Use in the Management of Essential Hypertension”, Drugs 2005, 65(13), 1851-1868 Hirani et al., (2009), “Orally Disintegrating Tablets: A Review”, Tropical Journal of Pharmaceutical Research, 8(2), 161-172 10 Karavas E et al., (2007), “Investigation of the release mechanism of a sparingly water – soluble drug from solid dispertions in hydrophilic carriers based on physical state of drug, particle size distribution and drug – polymer interactions”, EuropeanJournal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, 66, 334- 347 11 Kulkarni et al., (2010), “ Formulation and development of fast disintegatingfelodipin tablets: funtionality of superdisintegrants”, 49 International Journal of Pharmaceutical Sciences and Research, 1(8), 93 – 99 12 Le-He Mei et al., (1995), “Densities and Viscosities of Polyethylene Glycol + Salt + Water Systems at 20o C”, Journal of Chemical&EngineeringData, 40(6), 1168 -1171 13 MohitMangal et al., (2012), “Superdisintegrants: An Updated Review”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Science Research, 2(2), 26-35 14 NiranjanChivate et al., (2012), “A Complete Review on Solid Dispersion Technology and Factorial Design”, Current Pharma Research, 2(4), 659667 15 Praveen Kumar D et al., (2012), “Solid dispersion: a review”, Journal of Pharmaceutical and Scientific Innovation, 1(3), 27-34 16 Patidar K et al., (2011), “Solid Dispersion Technology: A Boon for Poor Water Soluble Drugs”, Indian Journal of Novel Drug Delivery, 3(2), 83-90 17 Raghavendra Rao N G et al., (2010), “Comparative study on effect of diferent techniques use in the formulation of felodipin fast dissolving tablets”, International Journal of Pharmacy and Pharmaceutical Sciences, 2(2), 152-159 18 Raymond C Rowe, (2009), “Handbook of Pharmaceutical Excipients sixth edition”, Pharmaceutical Press 19 Singh S et al., (2011), “A review on solid dispersion”, International Journal of Pharmacy and Life Sciences, 2(9), 1078-1095 20 Sandeep Pawar et al., (2009), “Studies on solid dispersion of Felodipine”, Journal of Pharmacy Research, 2(4),768-774 21 SandrienJanssens et al., (2009), “Review physical chemistry of solid dispersions”, Journal of Pharmacy and Pharmacology, 61,1571-1586 22 Sean C Sweetman, (2009), “Martindale 36th The Complete Drug Reference”, Pharmaceutical Press 23 The United Stated Pharmacopoeia (USP 30 –NF 25), (2007), monographs – Felodipin Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 50 24 William R et al., (2005), “Orally Disintegrating Tablets, Products,Technologies, and Development Issues”,Pharmaceutical technology,130-150 25 Yourong Fu et al., (2004), “Orally Fast Disintegrating Tablets: Developments, Technologies, Taste-Masking and Clinical Studies”,Critical Reviews™ in Therapeutic Drug Carrier Systems, 21(6), 433-475 PHỤ LỤC I Nghiên cứu bào chế HPTR felodipin 51 Bảng 4.1 Phần trăm giải phóng felodipin từ HPTR với chất mang PVP K30, PEG 4000, HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang 1:1 Phần trăm giải phóng felodipin từ HPTR SD1 (PVP K30) SD2 (PEG 4000) SD3 (HPMC E6) 0 69,44 75,32 73,15 (1,05) (2,65) (2,75) 75,16 78,06 80,16 15 (1,12) (2,06) (2,01) 71,94 76,13 77,26 30 (0,70) (1,33) (3,07) 70,73 75,56 76,85 45 (0,78) (0,50) (2,91) 72,58 75,16 75,24 60 (0,24) (1,01) (1,74) (n=3, TB ± ĐLC) Bảng 4.2.Phần trăm giải phóng felodipin từ HPTR với chất mang PEG 4000, Thời gian (phút) HPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang 1:3 Phần trăm giải phóng felodipin từ HPTR SD4 (PEG 4000) SD5 (HPMC E6) 0 88.55 92.51 (2,46) (0,15) 83.22 88.98 15 (0,39) (1,94) 82.19 85.89 30 (0,75) (1,97) 79.86 83.30 45 (0,79) (2,34) 78.92 82.19 60 (0,39) (1,42) (n=3, TB ± ĐLC) Thời gian Bảng 4.3 Phần trăm giải phóng felodipin từ HPTR với chất mang làHPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang 1:1, 1:3, 1:4, 1:6 Thời gian (phút) Phần trăm giải phóng felodipin từ HPTR Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 52 15 30 45 60 SD3 (1:1) SD5 (1:3) SD6 (1:4) SD8 (1:6) 0 0 73,15 92,51 85,62 81,14 (2,75) (0,15) (2,40) (2,70) 80,16 88,98 89,14 81,40 (2,01) (1,94) (0,76) (0,45) 77,26 85,89 88,00 78,90 (3,07) (1,97) (0,00) (1,66) 76,85 83,30 88,38 78,38 (2,91) (2,34) (0,66) (2,20) 75,24 82,19 88,57 77,52 (1,17) (1,42) (1,78) (2,49) (n=3, TB ± ĐLC) Bảng 4.4 Phần trăm giải phóng felodipin từ HPTR với chất mang làHPMC E6, HPMC K4M, HPMC K15M, có tỷ lệ felodipin với chất mang 1:3 Phần trăm giải phóng felodipin từ HPTR Thời gian (phút) SD5 (HPMC E6) SD10 (HPMC K15M) SD9 (HPMC K4M) 0 0 92.51 57,24 63,81 (0,15) (4,21) (4,18) 88.98 64,10 69,71 15 (1,94) (4,63) (5,05) 85.89 68,00 71,71 30 (1,97) (8,43) (4,31) 83.30 70,38 73,71 45 (2,34) (8,33) (4,72) 82.19 71,24 74,57 60 (1,42) (5,87) (5,21) (n=3, TB ± ĐLC) Bảng 4.5.Phần trăm giải phóng felodipin từ HPTR với chất mang làHPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang 1:3, kích thước tiểu phân :180, 350, 600, 800 µm 53 Thời gian (phút) Phần trăm giải phóng felodipin từ HPTR SD5 (180) 92.51 (0,15) 88.98 15 (1,94) 85.89 30 (1,97) 83.30 45 (2,34) 82.19 60 (1,42) (n=3, TB ± ĐLC) SD11 (350) SD12 (600) SD13 (800) 65,54 (1,75) 80,44 (1,63) 79,99 (1,87) 77,67 (1,88) 78,29 (2,68) 45,02 (0,58) 78,11 (2,86) 90,04 (1,88) 83,75 (4,06) 80,96 (3,29) 37,32 (5,06) 66,39 (8,20) 81,34 (2,70) 84,16 (0,56) 83,12 (0,56) Bảng 4.6 Phần trăm giải phóng felodipin từ HPTR với chất mang làHPMC E6, có tỷ lệ felodipin với chất mang 1:3, tá dược hấp phụ: lactose, Aerosil Thời gian Phần trăm giải phóng felodipin từ HPTR (phút) SD5 (lactose) SD14 (Aerosil) 0 92.51 68,79 (0,15) (2,49) 88.98 80,78 15 (1,94) (3,02) 85.89 82,21 30 (1,97) (2,00) 83.30 79,45 45 (2,34) (0,59) 82.19 77,83 60 (1,42) (0,72) (n=3, TB ± ĐLC) Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa HPTR felodipin Bảng 4.7 Ảnh hưởng kích thước chầy cối tới thời gian rã viên nén Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 54 Kích thước chày cối (mm) 10 12 13 45,33 36,33 29,67 (2,52) (1,53) (1,53) (n=3, TB ± ĐLC) Thời gian rã (giây) Bảng 4.8.Tốc độ giải phóng felodipin từ viên nén bào chế theo công thức tối ưu Thời gian (phút) Phần trăm giải phóng (%) 0 87,14 (1,35) 89,90 15 (1,78) 88,22 30 (0,68) 85,47 45 (0,61) 85,17 60 (2,26) (n=3, TB ± ĐLC) ... chứa felodipintrên thị trường Bảng 1.1 Một số dạng bào chế felodipin thị trường Tên biệt dược Hoạt chất Plendil Plus Felodipin Metoprololt artrat Plendil ER Felodipin Felobeta Felodipin Felodipin... viên nén rã nhanh chứa felodipin ˮ Với mục tiêu sau: Nghiên cứu bào chế hệ phân tán rắnđểcải thiện tốc độ hòa tan felodipin Nghiên cứu bào chế viên nén rã nhanh chứa hệ phân tán rắn felodipin Ket-noi.com... Bảng 1.1 Một số dạng bào chế felodipin thị trường Trang Bảng 1.2 Một số nghiên cứu hệ phân tán rắn chứa felodipin giới Bảng 1.3 Một số nghiên cứu viên nén rã nhanh chứafelodipin giới 12 Bảng 2.1