MỤC LỤC I KHÁI QUÁT VỀ QUÁ TRÌNH PHÂN BÀO-RECEPTORS CỦA THUỐC I.1 Sự phân chia tế bào ung thư I.2 Đích tác động thuốc II ALKALOID VINCA II.1 Cấu trúc vi ống II.2 Cơ chế tác động alkaloid vinca II.3 Các thuốc tiêu biểu nhóm alkaloid vinca II.3.1 Vinblastin II.3.2 Vincristin 10 II.3.3 Vinorelbine 14 II.3.4 Vindesin 18 III TAXAN 22 III.1 Cơ chế tác động 22 III.2 Cấu trúc hóa học: 23 III.3 Chuyển hóa: 24 III Các thuốc tiêu biểu 25 III.4.1 Paclitaxel 25 III.4.2 Docetaxel 28 IV.CÁC NHÓM THUỐC KHÁC 32 IV.1 NHÓM EPOTHILONE 32 IV.2 NHÓM NITƠ MUSTARD: 39 V THÔNG TIN THUỐC SỬ DỤNG HIỆN TẠI 45 VI TÀI LIỆU THAM KHẢO 45 Danh sách hình Hình 1:Quá trình phân bào Hình 2: Receptors thuốc Hình 3: Quá trình hình thành thoi vô sắc Hình 4: Sơ đồ đích tác động nhóm thuốc lên q trình phân bào Hình 5: Cấu tạo vi ống Hình 6: Sơ đồ điều chế Vinorelbine 15 Hình 7: Cơ chế hoạt động taxol hình thành vi ống 22 Hình 8: Taxane thị trường 23 Hình 9: Sơ đồ hóa Paclitaxel Docetaxel 24 Hình 10: Sơ đồ chuyển hóa Cabazitaxel 25 Hình 11: Sơ đồ tổng hợp epothilone - Giai đoạn 34 Hình 12: Sơ đồ điều chế epothilone 36 Hình 13: Sơ đồ điều chế epothilone 37 I KHÁI QUÁT VỀ QUÁ TRÌNH PHÂN BÀO-RECEPTORS CỦA THUỐC I.1 Sự phân chia tế bào ung thư Gồm giai đoạn: Hình 1:Quá trình phân bào – Giai đoạn G1: thời kỳ sau gián phân Tế bào sinh enzym cần cho tổng hợp ADN – Giai đoạn S: Nhân đôi ADN – Giai đoạn G2: Thời kỳ tiền gián phân, tổng hợp ARN, topoisomerase I va II – Giai đoạn M: thời kỳ gián phân, gồm có kì: kì đầu, kì giữa, kì sau kì cuối Các kì Đặc điểm Kì đầu Nhân phồng to, nhiễm sắc thể xuất Giữa kì đầu, quan sát nhiễm sắc thể kép gồm chromatid dính với phần tâm gọi cặp chromatid chị em Hạch nhân biến Cuối kì đầu, màng nhân biến mất, thoi phân bào hình thành từ ống vi thể tế bào chất gồm vi ống thể cực, vi ống thể tâm động vi ống thể Ngoài ba loại có ống vi thể tự nằm rải rác thoi phân bào Hình Kì Nhiễm sắc thể co ngắn tối đa, có hình dạng định Chúng tập trung mặt phẳng xích đạo thoi phân bào Kì sau Hai tâm động đột ngột tách đôi làm cho hai cromatid tách rời Mỗi cromatid bị kéo cực tế bào với tốc độ khoảng µm/phút Các ống vi thể tâm động bị rút ngắn dần, ống vi thể cực kéo dài thêm làm cho hai cực thoi phân bào bị đẩy xa Các ống vi thể tâm động tiếp tục bị rút ngắn biến cromatid đến cực tế bào Kì cuối Khi nhiễm sắc thể hai cực tế bào, chúng tập hợp lại tháo xoắn tạo thành mạng nhiễm sắc Màng nhân tái lập nhờ mãnh bám theo nhiễm sắc thể nhờ lưới nội sinh chất ráp lại Hạch nhân tái từ miền tổ chức hạch nhân số nhiễm sắc thể Như vậy, hai nhân hình thành tế bào mẹ, nhân giữ nguyên số nhiễm sắc 2n tế bào mẹ Khi tế bào hồn tất chu kỳ, có tình xảy ra: – Tiếp tục vào chu kỳ để phân chia – Biệt hoá thành tế bào chuyên biệt cuối chết – Đi vào pha G0: Ở mơ ung thư người, có khoảng 50% tế bào giai đoạn nghỉ, không phân chia Vì vậy, chúng nhạy cảm với hố trị I.2 Đích tác động thuốc Hình 2: Receptors thuốc Hình 3: Q trình hình thành thoi vơ sắc Các nhóm thuốc điều trị ung thư thường hướng đến giai đoạn phân chia tế bào Cụ thể, giai đoạn phân bào, nhóm thuốc trị ung thư ức lên trình: – Hình thành thoi vơ sắc – Hình thành phân hủy ống vi thể 6-MERCAPTOPURINE 6-THIOGUANINE Ức chế sinh tổng hợp nhân Purine Ức chế tổng hợp DNA METHOTREXATE Ức chế tổng hợp dihydrofolat reductase, giảm tổng hợp thymidylate purine BLEOMYCIN DAUNORUBICIN DOXORUBICIN Khóa chức topoisomerase PROTEIN TYROSINE KINASE INHIBITORS, KHÁNG THỂ ĐƠN DỊNG Khóa hoạt động đường tín hiệu HYDROXYUREA Ức chế ribonucleotide reductase 5-FLUOROURACIL Ức chế tổng hợp thymidylate GEMCITABINE CYTARABINE FLUDARABINE Ức chế tổng hợp ADN PLATINUM ANALOGS ALKYLATING AGENTS MITOMYCIN Gây gãy chuỗi ADN L-ASAPARAGINASE Cạn nguồn asparagine Ức chế tổng hợp protein TAXANES VINCA ALKALOIDS ESTRAMUSTINE Ức chế chức vi ống ATRA ARSENIC TRIOXIDE HISTONE DEACELYASE INHIBITORS cảm ứng khác biệt Hình 4: Sơ đồ đích tác động nhóm thuốc lên trình phân bào II ALKALOID VINCA II.1 Cấu trúc vi ống Vi ống polymer protein có tất tế bào sinh vật nhân thực, có đường kính khoảng 24 mm, bao gồm hàng nghìn đơn phân (dimer tubulin gồm α-tubulin βtubulin) xếp lại với tạo thành vách dạng lưới có từ 1015 sợi tiền tơ - protofilament (ở động vật có vú 13) Bởi tính định hướng dimer tubulin, hai đầu vi ống có phần khác Đầu thêm vào loại bỏ dimer tubulin với tốc độ nhanh nhiều so với đầu lại (đầu cực âm) gọi đầu cực dương Hình 5: Cấu tạo vi ống Trong trình vi ống lắp ráp thành thoi phân bào, cực âm cực thoi phân bào, cực dương xa so với cực thoi phân bào Một đặc điểm bật giúp vi ống ln thực vai trò quan trọng tính linh động Tính linh động vi ống thể khả thêm vào đơn phân làm vi ống dài (gọi polymer hóa) loại bỏ đơn phân làm vi ống ngắn (gọi khử polymer hóa) từ hai đầu vi ống Vi ống chuyển từ trạng thái polymer hóa sang trạng thái khử polymer hóa ngược lại Thơng thường, đầu cực dương vi ống có lớp tubulin gắn mũ GTP giúp ổn định cấu trúc vi ống Khi mũ GTP ngẫu nhiên bị protofilament xoay ngồi vi ống nhanh chóng bị khử polymer hóa Trong q trình sau khử polymer hóa, tiểu đơn vị thủy phân GTP liên kết với chúng trở nên khơng thể thay đổi Vì vậy, lưới vi ống chủ yếu tubulin-GDP bị khử polymer hóa tubulin-GDP oligomer từ đầu cực dương II.2 Cơ chế tác động alkaloid vinca Nhiều alkaloids tự nhiên tìm thấy Catharanthus roseus có tiềm ngăn chặn phân bào Trái ngược với taxoids, alkaloid vinca ngăn chặn phân chia tế bào cách ức chế polyme hóa Chúng liên kết vào bề mặt dị dimer (heterodimer) lòng ống bên vị trí có lực cao đơn lẻ đầu cực dương ống làm giảm hấp thu guanosine triphosphat (GTP) cần thiết cho kéo dài vi ống Sự liên kết đồng thời với α β-tubulin gây liên kết chéo protein dẫn đến cấu trúc sợi tiền tơ (protofilament) bền Việc ức chế kéo dài vi ống xảy nồng độ substoichiometric – alkaloid chiếm đóng khoảng 1-2% tổng số vị trí lực gây ức chế xếp vi ống lên đến 50% Tại nồng độ cao, alkaloid liên kết với vị trí lực cao trở thành stoichiometric vị trí gắn kết có lực thấp thành ống chiếm đóng Sự khử polymer hố kích thích dẫn đến tiếp xúc với vị trí gắn kết alkaloid bổ sung kết thay đổi mạnh cấu hình vi ống Khối kết tập xoắn ốc (spiral aggregates), sợi tiền tơ (protofilament) dạng cấu trúc tinh thể thoi vô sắc (mitotic spindle) cuối bị phân hủy Việc trực tiếp thoi vô sắc làm nhiễm sắc thể (chromosome) bị kết thành khối hình dạng dị biệt (balls and stars) dẫn đến tế bào chết Bản chất hóa học đặc điệt vị trí gắn kết alkaloid vinca chưa biết hết gặp khó khăn việc phát triển triển khai thử nghiệm liên kết phân tích liệu Trong loại vinca alkaloid lưu hành thị trường, vincristine liên kết chặt chẽ vinblastin có lực thấp Bởi alkaloid vinca vào tế bào qua chế khuếch tán thụ động đơn thuần, vinorelbin vinblastin không liên kết thân dầu vincristin hấp thu nhiều vào mô Tuy nhiên vincristin bị đào thải chậm khỏi thể có thời gian bán thải dài chất kết vincristin có thời gian tiếp xúc với tế bào khối u kéo dài Giống taxane, đề kháng khối u với vinca alkaloid thông qua p-glycoprotein II.3 Các thuốc tiêu biểu nhóm alkaloid vinca Khi nghiên cứu dừa cạn (Catharanthus rosea) nhằm mục đích điều trị đái tháo đường, 1958 Nobel cộng phân lập alkaloid có tác dụng làm giảm sinh sản tế bào tủy xương chuột Trong có alkaloid vinblastin vincristin sử dụng lâm sàng sử dụng để bán tổng hợp nên vindesin vinorelbin II.3.1 Vinblastin Tên khoa học IUPAC: methyl (3aR,4R,5S,5aR,10bR,13aR)-4-(acetyloxy)-3a-ethyl-9[(5S,7R,9S)-5-ethyl-5-hydroxy-9-(methoxycarbonyl)-1,4,5,6,7,8,9,10-octahydro-2H-3,7methanoazacycloundecino[5,4-b]indol-9-yl]-5-hydroxy-8-methoxy-6-methyl3a,4,5,5a,6,11,12,13a-octahydro-1H-indolizino[8,1-cd]carbazole-5-carboxylate sulfate Công thức phân tử: C46H60N4O13S Tên thương mại (tên biệt dược): Velban ® Tính chất lý hóa: Bột tinh thể màu trắng vàng nhạt, hút ẩm, tan hoàn toàn nước, không tan cồn Kiểm nghiệm: Định tính: IR so sánh với phổ chất chuẩn HPLC Thử tinh khiết: a Pha dung dịch S: Hòa tan hoàn toàn 50 mg carbon dioxide-free water R pha lỗng tới 10 ml với dung mơi b Độ dung dịch: Dung dịch S suốt không đậm màu dung dịch đối chiếu Y7 c Tạp chất liên quan: HPLC d Mất khối lượng sấy khô Định lượng: HPLC (giữ dung dịch nước đá trước sử dụng) Tác dụng dược lý: a Vinblastin can thiệp vào phase M chu trình tế bào cách liên kết với tubulin ngăn cản hình thành vi ống, kết làm phá vỡ xếp thoi vô sắc, tế bào khối u chết Dược động học: Hấp thu: Khơng hấp thu qua đường tiêu hóa Phân bố: Liên kết mạnh với protein, tập trung tiểu cầu Chuyển hóa: Chuyển hóa CYP3A thành dạng chất chuyển hóa có họat tính desacetylvinblastin Đào thải: Đào thải qua nước tiểu mật theo phân Thời gian bán thải: 25 Chỉ định: Ung thư tinh hoàn di (kết hợp bleomycin cisplatin); Bệnh Hodgkin u hạch khác; Sarcom Kaposi ung thư mô bào X, u nguyên bào thần kinh Tác dụng phụ độc tính: Ngăn cản sinh sản tế bào tủy mạnh; Rối loạn tiêu hóa; Suy yếu cơ, nhược cơ, run rẩy, bệnh thần kinh ngoại biên; Hội chứng tiết ADH khơng thích hợp; Gây đờ đẫn, ảo giác, hôn mê Liều dùng đường dùng: IV, 0.1 – 0.15 mg/kg tuần lần II.3.2 Vincristin Tên khoa học IUPAC: Methyl(3aR,4R,5S,5aR,10bR,13aR)-4-(acetyloxy)-3aethyl-9- [(5S,7R,9S)-5ethyl-5-hydroxy-9-(methoxycarbonyl)-1,4,5,6,7,8,9,10octahydro-2H-3,7-methano azacycloundecino[5,4-b] indol-9-yl]-6-formyl-5hydroxy-8-methoxy-3a,4,5,5a,6, 11,12,13a-octahydro-1H-indolizino[8,1-cd] carbazole-5carboxylatesulfate Công thức phân tử: C46H58N4O14S Tên thương mại (tên biệt dược): Vincran®, Vincasar PFS®, Oncovin®, Marqibo® Trong tiêm truyền thuốc bệnh viện, xảy phản ứng dị ứng sau (xảy >1/10): bốc hỏa, phản ứng da, ngứa; tức ngực, khó thở; sốt ớn lạnh; đau lưng; hạ huyết áp Độc tính, tai biến Chống dịnh Phản ứng mẫn với hoạt chất tá dược thuốc; Bệnh nhân lúc khởi trị có số lượng bạch cầu trung tính