Tổng hợp các hợp chất quang hoạt cis(+) và cis( ) 4 (3,4 dimethoxyphenyl)hexahydrophthalazinon có hoạt tính ức chế chọn lọc phosphodiesterase 4

Trên thế giới hen suyễn là một trong những bệnh mãn tính phổ biến nhất và các thuốc chống hen suyễn ngày càng được sử dụng rộng rãi. Thật vậy, ở những nước công nghiệp chi phí cho điều trị hen suyễn chiếm 12% chi phí y tế, có thể do môi trường sống bị ô nhiễm, đời sống bị căng thẳng, ngày càng có nhiều các tiếp xúc với các vật dụng, thuốc men và các hóa chất. Mặc dù đã có nhiều tiến bộ trong trị liệu nhưng ảnh hưởng của hen suyễn, chết do hen suyễn và số bệnh nhân nhập viện vì hen suyễn không ngừng tăng trong thập niên vừa qua 19. Theo số liệu thống kê, ở Việt Nam, số người mắc bệnh chiếm khoảng 45% dân số. Trong tương lai các nhà khoa học đã cảnh báo rằng đến năm 2025, thế giới sẽ có thêm 100 triệu người mắc bệnh hen suyễn, và chủ yếu gia tăng ở các thành phố lớn. Cũng như hen suyễn, bệnh viêm khớp dạng thấp cũng đã trở thành một mối đe dọa lớn. Viêm khớp dạng thấp có thể gặp ở mọi quốc gia, mọi chủng tộc, mọi lứa tuổi và mọi giới. Tỷ lệ mắc bệnh chung là 13% dân số trên 15 tuổi, bệnh thường gặp ở nữ (75%) và thường gặp ở độ tuổi từ 30 60. Viêm khớp dạng thấp là bệnh khớp mạn tính, thường kéo dài nhiều năm và đeo đẳng người bệnh suốt cuộc đời, đây cũng là một bệnh lý tự miễn với các biểu hiện tại khớp, ngoài khớp, toàn thân ở nhiều mức độ khác nhau, diễn biến phức tạp, gây hậu quả nặng nề. Bệnh tuy ít khi trực tiếp làm chết người nhưng làm giảm chất lượng cuộc sống, gắn liền với đau đớn, mất sức, và tật nguyền… nên cần phải được điều trị tích cực ngay từ đầu. Ngoài hen suyễn, viêm khớp dạng thấp còn có nhiều dạng viêm khác đã và đang gây ảnh hưởng tiêu cực cho người bệnh. Do đó, việc tìm và phát triển những hoạt chất có tác dụng trong điều trị các bệnh viêm là một nhu cầu cấp bách, hết sức cần thiết và quan trọng. Trong nhiều công trình nghiên cứu, các nhà khoa học đã phát hiện vai trò tích cực của cAMP trong các tế bào viêm. Trong hầu hết các tế bào viêm, việc nâng cao mức độ AMP vòng (cAMP) có vai trò ức chế sự đáp ứng tế bào (ức chế phóng thích chất trung gian) làm giảm nhẹ các triệu chứng viêm. Và một phương pháp hiệu quả làm tăng mức AMP vòng này là sự ức chế hoạt động trung gian của enzym phosphodiesterase (PDE). Vì thế, nhiều công trình nghiên cứu định hướng đến việc tìm ra và phát triển những hợp chất có khả năng ức chế hiệu quả và chọn lọc PDE giúp cho việc điều trị các bệnh viêm cấp tính và mãn tính, điển hình là bệnh viêm khớp dạng thấp và bệnh hen suyễn. Gần đây, các nhà khoa học đã phát hiện ra những dẫn chất phthalazinon có tác dụng ức chế chọn lọc và hiệu quả phosphodiesterase (PDE), đặc biệt là PDE4. Nhiều công trình nghiên cứu trong và ngoài nước đã thực hiện quá trình tổng hợp các phthalazinon có hoạt tính, trong đó tại khoa Dược trường Đại học Y Dược TP Hồ Chí Minh cũng đã có đề tài tổng hợp thành công các dẫn xuất cistetra và cishexa hydro phthalazinon. Tiếp nối đề tài của năm trước, chúng tôi thực hiện khóa luận: “Tổng hợp các hợp chất quang hoạt cis(+) và cis()4(3,4dimethoxyphenyl)hexahydrophthalazinon có hoạt tính ức chế chọn lọc phosphodiesterase 4 ”. Từ mục tiêu trên chúng tôi đặt ra những mục tiêu cụ thể sau:  Tổng hợp acid cis2(3,4dimethoxybenzoyl)cyclohexan và cyclohexen carboxylic dạng racemic từ anhydrid cis1,2cyclohexan và cyclohexen dicarboxylic và dẫn chất của benzen là 1,2dimethoxybenzen  Đóng vòng acid carboxylic vừa tổng hợp được với hydrazin tạo phthalazinon dạng racemic có tính kháng viêm  Từ hỗn hợp racemic của acid carboxylic trên tiến hành tách đồng phân quang hoạt nhờ (R)(+) và (S)()methylbenzylamin, từ đó đóng vòng tạo phthalazinon có tính quang hoạt  Thế ankyl vào gốc N của phthalazinon dùng xúc tác natri hydrid tạo dẫn chất Nsubstituted của cishexahydrophthalazinon  Tiến hành một số phương pháp xác định độ tinh khiết và xác định cấu trúc của các dẫn chất tổng hợp được  Rút ra kết luận về quá trình tổng hợp và kết quả thu được  Đưa ra một số đề nghị liên quan đến phạm vi đề tài nghiên cứu