BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRỊNH PHƢƠNG THẢO NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET METFORMIN HYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ KHÓA 2008- 2013 HÀ NỘI – 2013 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi BỘ Y TẾ TRƢỜNG ĐẠI HỌC DƢỢC HÀ NỘI TRỊNH PHƢƠNG THẢO NGHIÊN CỨU BÀO CHẾ PELLET METFORMIN HYDROCLORID GIẢI PHÓNG KÉO DÀI KHÓA LUẬN TỐT NGHIỆP DƢỢC SĨ KHÓA 2008-2013 Ngƣời hƣớng dẫn: Th.S Nguyễn Hạnh Thủy Nơi thực hiện: Viện Công nghệ dƣợc phẩm Quốc gia Bộ môn Công nghiệp dƣợc ĐH Dƣợc HN HÀ NỘI – 2013 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi LỜI CÁM ƠN Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, xin gửi lời cám ơn chân thành tới thầy giáo, cô giáo: TS Nguyễn Ngọc Chiến Th.S Nguyễn Hạnh Thủy Là người bảo tận tình hướng dẫn tơi suốt thời gian qua, giúp bước nâng cao nhân thức phương pháp luận để hồn thành khóa luận tốt nghiệp Tôi xin gửi lời cám ơn chân thành tới thầy cô giáo môn Công nghiệp dược anh chị kỹ thuật viên giúp đỡ, tạo điều kiện cho suốt thời gian làm thực nghiệm khoa học Nhân dịp xin gửi tới toàn thể giảng viên, cán trường Đại học Dược Hà Nội lời cám ơn chân thành dạy bảo, dìu dắt tơi năm học tập trường Và cuối cho phép bày tỏ lòng biết ơn vơ hạn tới cha mẹ, người thân, bạn bè – người dành cho chia sẻ, quan tâm, giúp đỡ tận tình Hà Nội, ngày 16 tháng năm 2013 Sinh viên Trịnh Phương Thảo MỤC LỤC Trang ĐẶT VẤN ĐỀ CHƢƠNG TỔNG QUAN 1.1 Sơ lược pellet 1.1.1 Khái niệm 1.1.2 Ưu nhược điểm pellet 1.1.3 Thành phần pellet 1.1.4 Các phương pháp bào chế pellet 1.2 Khái niệm thuốc tác dụng kéo dài 1.2.1 Khái niệm, ưu nhược điểm, phân loại 1.2.2 Ứng dụng pellet bào chế dạng thuốc tác dụng kéo dài dạng màng bao 1.2.3 Vài nét Eudragit 1.3 Vài nét metformin hydroclorid 11 1.3.1 Công thức hóa học 11 1.3.2 Tính chất lý hóa 11 1.3.3 Dược động học 12 1.3.4 Cơ chế tác dụng, tác dụng dược lý, tác dụng không mong muốn 12 1.3.5 Chỉ định, chống định 12 1.3.6 Liều dùng 13 1.4 Một số cơng trình nghiên cứu metformin giải phóng kéo dài CHƢƠNG ĐỐI TƢỢNG VÀ PHƢƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 14 16 2.1 Nguyên vật liệu, thiết bị sử dụng 16 2.1.1 Nguyên vật liệu 16 2.1.2 Thiết bị 16 2.2 Nội dung nghiên cứu 17 2.3 Phương pháp thực nghiệm 17 2.3.1 Phương pháp bào chế pellet metformin hydroclorid 17 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 2.3.2 2.3.3 Phương pháp bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài Phương pháp đánh giá tiêu chuẩn chất lượng pellet 17 18 So sánh giống đồ thị biểu diễn giải phóng 2.3.4 dược chất theo thời gian mẫu thử viên đối chiếu 22 Glucophage XR 500mg CHƢƠNG THỰC NGHIỆM, KẾT QUẢ VÀ BÀN LUẬN 23 Xây dựng đường chuẩn biểu diễn mối quan hệ mật độ 3.1 quang nồng độ metformin hydroclorid dung dịch 23 đệm phosphat pH 6,8 bước sóng 232nm 3.1.1 3.1.2 3.2 3.2.1 3.2.2 Phổ UV dung dịch metformin hydroclorid môi trường đệm phosphat pH 6,8 Xây dựng đường chuẩn metformin hydroclorid dung dịch đệm phosphat pH 6,8 bước sóng 232nm Nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid Khảo sát ảnh hưởng thành phần công thức pellet Khảo sát ảnh hưởng thông số kỹ thuật đến hiệu suất tạo pellet 3.3 Nghiên cứu bào chế pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài 23 23 24 24 30 32 3.3.1 Khảo sát thơng số quy trình kỹ thuật 32 3.3.2 Xây dựng công thức màng bao 35 3.3.3 3.3.4 3.4 Khảo sát ảnh hưởng điều kiện sấy sau bao tới hoàn thiện màng bao So sánh đồ thị giải phóng dược chất CTB13 viên đối chiếu Glucophage XR 500mg Tiêu chuẩn sở pellet metformin hydroclorid pellet metformin hydroclorid giải phóng kéo dài KẾT LUẬN VÀ KIẾN NGHỊ 40 41 42 43 BẢNG CHÚ GIẢI CHỮ VIẾT TẮT BP : Dược điển Anh (The Bristish Pharmacopoeia) DĐVN : Dược điển Việt Nam EC : Ethylcellulose GPKD : Giải phóng kéo dài HPMC : Hydroxypropyl methylcellulose Kl/kl : Khối lượng/ khối lượng MCC : Cellulose vi tinh thể NaCMC : Natri carboxymethylcellulose PEG : Polyethylen glycol PVP : Polyvinyl pyrolidon TCCS : Tiêu chuẩn sở TCNSX : Tiêu chuẩn nhà sản xuất TDKD : Tác dụng kéo dài TEC : Triethyl citrate Tg : Nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (glass transition temperature) TKHH : Tinh khiết hóa học USP : Dược điển Mỹ (The United State Pharmacopoeia) Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng Tiêu đề Trang Một số tá dược dùng công thức bào chế pellet Nguồn gốc tiêu chuẩn chất lượng nguyên liệu 16 Thành phần màng bao kiểm soát giải phóng 18 Mật độ quang dung dịch metformin hydroclorid nồng 23 độ khác Ảnh hưởng tá dược dính khác tới khả tạo cầu 24 pellet Thành phần mẫu pellet metformin hydroclorid sử dụng tỷ lệ 25 Avicel PH 101 khác Ảnh hưởng Avicel PH 101 tới khả tạo pellet 25 Các công thức bào chế pellet metformin hydroclorid với tỷ lệ 26 HPMC E6 khác Hiệu suất bào chế pellet metformin hydroclorid cơng 26 thức có tỷ lệ HPMC E6 khác 10 Các công thức bào chế pellet metformin hydroclorid với tỷ lệ phối 27 hợp Avicel PH 101 lactose khác nhau: 11 Hiệu suất tạo pellet cơng thức có tỷ lệ phối hợp Avicel 27 PH 101: lactose khác 12 Các công thức bào chế pellet với tỷ lệ tá dược trơn khác 28 13 Hiệu suất tạo pellet công thức sử dụng tỷ lệ tá dược trơn khác 28 14 Công thức bào chế pellet với tỷ lệ phối hợp talc: magnesi stearat 29 khác 15 Hiệu suất tạo pellet cơng thức có tỷ lệ phối hợp talc: 29 magnesi stearat khác 16 Hiệu suất tạo pellet cơng thức có thời gian ủ khác 30 17 Hiệu suất tạo pellet cơng thức có thời gian vo khác 30 18 Hiệu suất tạo pellet cơng thức có tốc độ vo khác 31 19 Một số tiêu chất lượng pellet metformin hydroclorid 32 nhân 20 Kết khảo sát ảnh hưởng thông số bao tới trình bao 32 21 Đánh giá độ ổn định tính chất màng bao GPKD 34 điều kiện ủ khác 22 Các công thức khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo 35 23 Các cơng thức khảo sát tỷ lệ talc dịch bao 36 24 Các công thức thay đổi tỷ lệ phối hợp Eudragit RL/RS 100 37 25 Các công thức khảo sát ảnh hưởng thay đổi độ dày màng bao 39 26 So sánh % giải phóng dược chất CTB 13 viên đối chiếu 41 27 Tiêu chuẩn sở pellet metformin hydroclorid pellet 42 metformin hydroclorid giải phóng kéo dài Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi DANH MỤC CÁC HÌNH VẼ, ĐỒ THỊ Hình vẽ, đồ thị Trang Hình Sơ đồ bào chế pellet phương pháp đùn tạo cầu Hinh Công thức cấu tạo monome Eudragit Hình Đồ thị biểu diễn phụ thuộc mật độ quang vào nồng độ dung 23 dịch metformin hydroclorid dung dịch đệm phosphat pH 6,8 Hình Đồ thị giải phóng metformin hydroclorid từ pellet CT24 31 Hình % giải phóng dược chất cơng thức khảo sát tỷ lệ chất hóa 35 dẻo Hình % giải phóng dược chất cơng thức thay đổi tỷ lệ talc 37 Hình % giải phóng dược chất cơng thức khảo sát tỷ lệ phối hợp 38 polyme Hình % giải phóng dược chất cơng thức khảo sát độ dày màng 39 bao Hình % giải phóng dược chất cơng thức khảo sát ảnh hưởng 40 thời gian sấy Hình 10 Đồ thị giải phóng CTB13 viên nén Glucophage XR 500mg 41 Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 34 Độ mở quạt gió : 70% Áp suất phun : atm Tốc độ bơm dịch : 46,5 ml/h  Khảo sát ảnh hưởng nhiệt độ thời gian sấy sau bao tới tính chất màng bao Pellet sau bao màng giải phóng kéo dài cần sấy điều kiện thích hợp để tiểu phân polyme bề mặt pellet liên kết chặt chẽ với qua trình bay dung mơi [15], [26] Vì vậy, sau bao, pellet cần ủ sấy điều kiện thích hợp Dựa tài liệu tham khảo [15], [26], tiến hành khảo sát đánh giá độ ổn định tính chất màng bao pellet bao màng GPKD (pellet bao công thức CTB4) điều kiện sau: Bảng 21: Đánh giá độ ổn định tính chất màng bao GPKD điều kiện sấy khác Nhiệt độ sấy Thời gian sấy Cảm quan độ ổn định tính chất màng (0C) (giờ) bao 50 Màng bao bóng, pellet bị vón cục 50 24 Màng bao bóng, pellet bị vón cục 40 Màng bao bóng đẹp, pellet bị vón cục 30 Màng bao nhẵn, tương đối mịn, pellet khơng bị vón cục 30 24 Màng bao nhẵn, tương đối mịn, pellet khơng bị vón cục Nhận xét: Trong thành phần cơng thức dịch bao có TEC chất hóa dẻo, kết hợp với Eudragit khiến nhiệt độ chuyển hóa thủy tinh (Tg) Eudragit giảm xuống, điều kiện bình thường Tg Eudragit RL RS 700C 650C [15], kết hợp với thành phần TEC công thức, Tg polyme giảm xuống thấp, nên sấy pellet sau bao nhiệt độ cao nhiều so với Tg khiến màng bao pellet mềm dẻo linh động, khiến pellet vón cục lại (400C 500C) Điều kiện sấy 300C thích hợp để thu pellet có bề 35 mặt màng bao nhẵn, mịn pellet khơng bị vón cục Ở khảo sát tiếp theo, pellet sấy 300C 24h trước tiến hành đánh giá phép thử hòa tan 3.3.2 Xây dựng công thức màng bao Khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo Tiến hành khảo sát cơng thức có tỷ lệ TEC thay đổi Bảng 22 tiến hành bao 20g pellet 50ml dịch bao chứa 10% chất rắn; pellet thu có độ dày màng bao 15% Bảng 22: Các công thức khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo Cơng thức Thành phần CTB3 CTB4 CTB5 Eudragit RL 100 (g) 0,31 0,3 0,29 Eudragit RS 100 (g) 2,81 2,7 2,65 TEC (% kl/kl polyme) 10% 15% 20% Span 80 (% kl/kl polyme) 10% 10% 10% Talc (% kl/kl polyme) 40% 40% 40% Nước tinh khiết 45 g Đánh giá khả giải phóng metformin hydroclorid từ pellet theo phương pháp ghi mục 2.3.3 Kết thể Hình % giải phóng dược chất 120 100 80 CTB3 60 CTB4 40 CTB5 20 0 Thời gian (Giờ) Hình 5: % giải phóng dược chất cơng thức khảo sát tỷ lệ chất hóa dẻo Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 36 Nhận xét: tỷ lệ 10% kl/kl so với polyme, TEC không đủ để phối hợp với Eudragit tạo màng bao bền vững, linh hoạt Nhưng tỷ lệ cao (CTB5- 20%), tính chất màng bao linh động, pellet có tượng dính vào nhau, khiến màng bao khơng liên tục Mặt khác, TEC có tính thân nước, nên tăng tỷ lệ TEC khiến màng bao thân nước khơng có khả kiểm sốt giải phóng dược chất Ở tỷ lệ 15% kl/kl polyme CTB4 cho thấy có khả kiểm sốt tốt cơng thức lại, độ dày màng bao chiếm 15% nên chưa thể kéo dài giải phóng mong muốn Vì TEC giữ tỷ lệ 15% kl/kl polyme cho nghiên cứu Khảo sát tỷ lệ bột talc Tiến hành khảo sát công thức bao có tỷ lệ talc thay đổi Bảng 23 bao 20g pellet với 50ml dịch bao chứa 10% chất rắn để thu pellet có độ dày màng bao chiếm 15% Bảng 23: Các công thức khảo sát tỷ lệ talc dịch bao Thành phần Công thức CTB6 CTB4 CTB7 Eudragit RL 100 (g) 0,32 0,3 0,29 Eudragit RS 100 (g) 2,9 2,7 2,57 TEC (% kl/kl so với polyme) 15% 15% 15% Span 80 (% kl/kl so với polyme) 10% 10% 10% Talc (% kl/kl so với polyme) 30% 40% 50% Nước tinh khiết Kết thử độ hòa tan thu Hình 45 g 37 % giải phóng dược chất 120 100 80 CTB4 60 CTB6 40 CTB7 20 0 Thời gian (Giờ) Hình 6: % giải phóng dược chất cơng thức thay đổi tỷ lệ talc Nhận xét: tăng tỷ lệ talc từ 30 % đến 50% cho thấy khả kiểm soát giải phóng dược chất màng bao tốt hơn, CTB7 (50% talc) kiểm sốt giải phóng tốt nhât Điều phù hợp với nghiên cứu có trước R Chang [11] Lian- Dong Hu [14] Tuy độ dày màng bao chiếm 15% nên màng bao chưa có khả kiểm sốt giải phóng mong muốn, tỷ lệ talc chiếm 50% kl/kl polyme (CTB7) giữ lại cho nghiên cứu Khảo sát tỷ lệ phối hợp Eudragit RL, RS 100 Tiến hành khảo sát công thức thay đổi tỷ lệ phối hợp Eudragit RL/RS 100 Bảng 24 Bao 20g pellet với 50 ml dịch bao chứa 10% chất rắn để thu pellet có độ dày màng bao chiếm 15% Bảng 24: Các công thức thay đổi tỷ lệ phối hợp Eudragit RL/RS 100 Thành phần Công thức CTB7 CTB8 CTB9 Eudragit RL 100 (g) 0,29 0,15 0,08 Eudragit RS 100 (g) 2,57 2,85 3,12 TEC (% kl/kl so với polyme) 15% 15% 15% Span 80 (% kl/kl so với polyme) 10% 10% 10% Talc (% kl/kl so với polyme) 50% 50% 50% Nước tinh khiết Kết thử hòa tan cơng thức sau: 45 g Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 38 % giải phóng 120 dược chất 100 80 CTB7 60 CTB8 40 CTB9 20 0 Thời gian (Giờ) Hình 7: % giải phóng dược chất cơng thức khảo sát tỷ lệ phối hợp polyme Nhận xét: Eudragit RL 100 Eudragit RS 100 loại Eudragit hay phối hợp màng bao GPKD, cơng thức cấu tạo tính chất vật lý có nhiều nét tương đồng ( MFT Tg gần nhau) Eudragit có khác biệt rõ ràng tính thân nước: Eudragit RL có khả thân nước mạnh Eudragit RS sơ nước [15] Trong màng bao phối hợp Eudragit tỷ lệ Eudragit RL lớn (CTB7), màng bao thân nước khó kiểm sốt giải phóng, dịch bao có độ nhớt lớn khiến pellet dễ bị dính bao Ngược lại, tỷ lệ Eudragit RL nhỏ (CTB8 CTB9): màng bao sơ nước nên khả kiểm sốt giải phóng tốt Tuy chênh lệch công thức CTB8 (Eudragit RL/RS 0,5/9,5), CTB9 (Eudragit RL/RS 0,25/9,75) khơng rõ ràng, q trình bao CTB8 thuận lợi cho hiệu suất cao Vì chúng tơi chọn tỷ lệ Eudragit RL/RS: 0,5/9,5 CTB8 cho nghiên cứu Khảo sát tỷ lệ độ dày màng bao Để khảo sát ảnh hưởng khối lượng màng bao đến khả kiểm sốt giải phóng, lựa chọn công thức CTB8 để bao pellet pellet có độ dày màng bao mong muốn Các cơng thức pellet thu có độ dày màng bao trình bày Bảng 25 39 Bảng 25: Các công thức khảo sát ảnh hưởng thay đổi độ dày màng bao Công thức Thành phần CTB8 CTB10 CTB11 CTB12 CTB13 Eudragit RL 100 0,15 0,15 0,15 0,15 0,15 Eudragit RS 100 2,85 2,85 2,85 2,85 2,85 TEC (% kl/kl polyme) 15% 15% 15% 15% 15% Span 80 (% kl/kl polyme) 10% 10% 10% 10% 10% Talc (% kl/kl polyme) 50% 50% 50% 50% 50% 35% 40% Nước tinh khiết 45g Độ dày màng bao xấp xỉ 15% 20% 30% Kết thử hòa tan trình bày Hình 8: % giải phóng dược chất 120 100 80 CTB8 CTB10 60 CTB11 40 CTB12 CTB13 20 0 10 (Giờ) Hình 8: % giải phóng dược chất cơng thức khảo sát độ dày màng bao Nhận xét: Độ dày màng bao có ảnh hưởng lớn đến khả kiểm soát giải phóng dược chất Khi độ dày màng bao tăng từ 15% đến 40% khả kiểm sốt giải phóng tăng lên, tăng lên đến 40%, màng bao kéo dài giải phóng dược chất đến 8h (CTB13) Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 40 3.3.3 Khảo sát ảnh hưởng điều kiện sấy sau bao tới hoàn thiện màng bao Tại khảo sát công thức bao trên, mẫu pellet sau bao sấy buồng bao nhiệt độ 350C 15 phút, sau sấy 300C 24h Chúng tơi tiến hành khảo sát điều kiện sấy tủ sấy tĩnh có ảnh hưởng đến khả hồn thiện màng bao để kết luận trình sấy cần thiết cho công thức thiết kế Pellet sau bao với CTB13 đến màng bao có độ dày 40%, tiếp tục sấy tĩnh 300C 0h, 6h, 24h Các mẫu pellet sau thử hòa tan cho kết hình % giải phóng dược chất 100 90 80 70 60 50 0h 40 6h 30 24h 20 10 0 Thời gian (Giờ) Hình 9: % giải phóng dược chất cơng thức khảo sát ảnh hưởng thời gian sấy Nhận xét: Sau bao, pellet cần sấy tĩnh điều kiện nhiệt độ thích hợp để màng bao ổn định, bay nước trình sấy khiến tiểu phân polyme có xu hướng tạo màng bền hơn, tăng khả kéo dài giải phóng dược chất, kết phù hợp với nghiên cứu Yang Q.W [26] Với kết thử hòa tan trên, lựa chọn điều kiện sấy pellet sau bao 300C 24h thích hợp để thu pellet metformin hydroclorid GPKD 41 3.3.4 So sánh hai đồ thị giải phóng dƣợc chất CTB13 viên đối chiếu Glucophage XR 500mg Lựa chọn CTB13 có khả kéo dài giải phóng đến 8h để so sánh với viên đối chiếu Glucophage XR 500mg thu được: Bảng 26: so sánh % giải phóng dược chất CTB 13 viên đối chiếu % giải phóng dƣợc chất Mẫu CTB13 1h 2h 3h 4h 5h 6h 7h 8h 29,04 47,52 63,69 73,33 77,75 84,74 86,25 89,37 26,51 39,82 51,22 59,88 67,85 76,09 79,89 84,64 Glucophage XR 500mg % giải phóng dược chất 100 90 80 70 60 50 CTB13 40 Glucophage XR 500mg 30 20 10 0 10 Thời gian (Giờ) Hình 10: Đồ thị giải phóng CTB13 viên nén Glucophage XR 500mg Nhận xét: giải phóng dược chất từ thứ trở nhanh viên đối chiếu giá trị f2=52,33>50 cho thấy hai đồ thị giải phóng coi giống Ket-noi.com Ket-noi.com kho kho tai tai lieu lieu mien mien phi phi 42 3.4 Đề xuất tiêu chuẩn sở pellet metformin hydroclorid pellet metformin hydroclorid GPKD Dựa kết thực nghiệm, đề xuất số tiêu chuẩn sở (TCCS) pellet metformin hydroclorid nhân pellet metformin hydroclorid GPKD sau: Bảng 27: Tiêu chuẩn sở pellet metformin hydroclorid pellet metformin hydroclorid GPKD Tiêu chuẩn Kết thực nghiệm Đề xuất TCCS Độ ẩm (%) 2,87 < 3,5 Tốc độ chảy (g/s) 8,4 < 10 Độ bở (%) 0,12 < 0,15 Hàm lượng metformin hydroclorid (%) 50,82 50 ± 2,5 % metformin giải phóng sau 30 phút (%) 98,9 > 95 6,3