BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN XUÂN TRƯỜNG NGHIÊN CỨU NHIỄM VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN THEO DÕI TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018 BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN XUÂN TRƯỜNG NGHIÊN CỨU NHIỄM VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN THEO DÕI TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY Chuyên ngành: Nội thận – Tiết niệu Mã số: 62722020 LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC NGƯỜI HƯỚNG DẪN KHOA HỌC: GS.TS ĐẶNG VẠN PHƯỚC PGS.TS TRẦN THỊ BÍCH HƯƠNG TP HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018 i LỜI CAM ĐOAN Tôi xin cam đoan cơng trình nghiên cứu riêng tơi Các số liệu, kết nêu luận án trung thực chưa công bố công trình khác Tác giả Trần Xuân Trường ii MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT iv DANH MỤC CÁC BẢNG vii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ xii DANH MỤC CÁC HÌNH xiii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ xiv ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .3 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TÌNH HÌNH GHÉP THẬN TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM .4 1.2 TỔNG QUAN VỀ VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ VIÊM GAN SIÊU VI C .8 1.3 TỔNG QUAN VỀ VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN 29 1.4 CÁC THUẬT NGỮ .45 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 46 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .46 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 47 2.3 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM TIẾN HÀNH 49 2.4 TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN 50 2.5 PHƯƠNG PHÁP THU NHẬP SỐ LIỆU 55 2.6 KỸ THUẬT SỬ DỤNG 55 2.7 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 56 2.8 VẤN ĐỀ Y ĐỨC 58 iii CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 61 3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU 61 3.2 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ VIÊM GAN 66 3.3 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HBV VÀ HCV TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN THEO CÁC PHÁC ĐỒ 95 CHƯƠNG BÀN LUẬN .105 4.1 ĐẶC ĐIỂM VIÊM GAN SIÊU VI B, C TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN 105 4.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ LAMIVUDINE, ENTECAVIR VÀ TENOFOVIR TRÊN HBV 116 4.3 HIỆU QUẢ, TÁC DỤNG PHỤ VÀ TƯƠNG TÁC THUỐC CỦA DAA TRÊN HCV 119 4.4 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 126 KẾT LUẬN 127 KIẾN NGHỊ 129 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục Phiếu thu thập liệu nghiên cứu khoa học Phụ lục Bản đồng thuận tham gia nghiên cứu Phụ lục Xác nhận danh sách bệnh nhân Phụ lục Giấy chấp nhận hội đồng đạo đức nghiên cứu y sinh học Phụ lục Diễn tiến tải lượng virus nhóm HBV Phụ lục Các bệnh án minh hoạ iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng Việt: BN : Bệnh nhân Cs : Cộng MD : Miễn dịch TH : Trường hợp VGSV B : Viêm gan siêu vi B VGSVC : Viêm gan siêu vi C Tiếng Anh: American Association for the Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Study of Liver Diseases Hoa Kỳ ADV Adefovir Thuốc kháng siêu vi adefovir ALT Alanine Amino Transferase Men gan ALT AST Aspartato AminoTransferase Men gan AST CMV Cytomegalo Virus Virus Cytomegalo DAA Direct Acting Antiviral Kháng virus tác động trực tiếp EBV Ebstein-Barr Virus Virus Ebstein- Barr ESRD End Stage Renal Disease Bệnh thận giai đoạn cuối EVR Early Virologic Response Đáp ứng virus sớm ETV Entecavir Thuốc kháng siêu vi entecavir FDA Food and Drug Administration Cục quản lý dược phẩm thực AASLD phẩm Hoa Kỳ FCH Fibrosing Cholestatic Hepatitis Viêm gan tắc mật xơ hóa HAI Histology Activity Index Chỉ số hoạt tính mơ học HBV- Hepatitis B Virus Deoxyribo Acid Deoxyribo Nucleic virus DNA Nucleic Acid viêm gan B HBV Hepatitis B Virus Virus viêm gan B HBIG Hepatitis B Immune Globulin Globulin miễn dịch chống virus viêm gan B HBcAb Hepatitis B core Antibody Kháng thể lõi virus viêm gan B v HBcAg Hepatitis B core Antigen Kháng nguyên lõi virus viêm gan B HBeAb Hepatitis B e Antibody Kháng thể chống kháng nguyên e virus viêm gan B HBeAg Hepatitis B e Antigen Kháng nguyên e virus viêm gan B HBsAg Hepatitis B surface Antigen Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B HBsAb Hepatitis B surface Antibody Kháng thể bề mặt siêu vi viêm gan B HCC Hepatocellular Carcinoma Ung thư biểu mô tế bào gan HCV Hepatitis C Virus Virus viêm gan C HCV- Hepatitis C Virus ribonucleic Acid Ribo-Deoxyribo Nucleic RNA acid HCV HLA Human Lymphocyte Antigen Kháng nguyên lympho bào người LAM Lamivudine Thuốc lamivudine LDV Ledipasvir Thuốc ledipasvir LT Liver Transplantation Ghép gan MELD Model for end stage liver Mơ hình cho bệnh gan giai đoạn disease cuối NA Nucleoside Analogue Chất tương tự nucleoside NEJM New England Journal of Tạp chí y Học New England Medicine Mạng lưới thu dụng ghép tạng OPTN Peg interferon alfa-2a Thuốc Peg interferon alfa- 2a RRT Renal Replacement Therapy Liệu pháp thay thận RVR Rapid Virological Response Đáp ứng virus nhanh RBV Ribavirin Thuốc ribavirin PegINF alfa-2a vi SVR Sustained virological response Đáp ứng virus bền vững SOF Sofosbuvir Thuốc sofosbuvir SKL Simultaneous Kidney/Liver Ghép gan/ thận đồng thời Transplantation TDF Tenofovir Disoproxil fumarate Thuốc Tenofovir Disoproxil fumarate USRDS United State Renal Data Hệ thống liệu bệnh thận System Hoa Kỳ vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Tình hình ghép thận trung tâm nước từ 1992 -2011 Bảng 1.2 Liều entecavir điều chỉnh theo chức thận 14 Bảng 1.3 Liều tenofovir điều chỉnh theo chức thận 15 Bảng 1.4 Liều Lamivudine điều chỉnh theo chức thận 15 Bảng 1.5 Liều Adefovir điều chỉnh theo chức thận 15 Bảng 1.6 Liều Telbivudine điều chỉnh theo chức thận 15 Bảng 1.7 Tần suất ước lượng nhiễm HCV toàn cầu theo vùng biên giới 17 Bảng 1.8 Các phác đồ DAA chọn lọc phác đồ thay khuyến cáo dùng độ mạnh khuyến cáo - chất lượng chứng .26 Bảng 1.9 Thời gian điều trị phác đồ DAA thích hợp cho bệnh nhân khơng xơ gan 27 Bảng 1.10 Thời gian điều trị phác đồ DAA thích hợp cho bệnh nhân xơ gan 27 Bảng 1.11 Thời gian điều trị phác đồ DAA thay cho bệnh nhân không bị xơ gan .28 Bảng 1.12 Thời gian điều trị phác đồ DAA thay cho bệnh nhân bị xơ gan 28 Bảng 1.13 So sánh tỉ lệ tử vong sau ghép thận hai nhóm HCV(+) HCV(-) 37 Bảng 1.14 Tương tác thuốc DAA thuốc ức chế miễn dịch 44 Bảng 2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan B 50 Bảng 2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan C 51 Bảng 2.3 Tiêu chuẩn đáp ứng không đáp ứng thuốc Nuclotide/Nucleoside 52 Bảng 2.4 Tiêu chuẩn đáp ứng thất bại thuốc kháng virus C bệnh nhân HCV 53 Bảng 2.5 Định nghĩa biến số nghiên cứu 56 viii Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi, giới, nghề nghiệp, phương pháp lọc máu trước ghép dân số nghiên cứu 61 Bảng 3.2 Tỉ lệ trung tâm ghép nước 62 Bảng 3.3 Tỉ lệ viêm gan B, C dân số nghiên cứu 63 Bảng 3.4 Các hình thái lâm sàng nhiễm HBV dựa dấu ấn huyết dân số nghiên cứu 65 Bảng 3.5 Tỉ lệ viêm gan B, C dân số viêm gan 66 Bảng 3.6 Tần suất viêm gan phân bố theo trung tâm thực ghép 66 Bảng 3.7 Đặc điểm tuổi, giới, nghề nghiệp quan hệ cho nhận dân số viêm gan 67 Bảng 3.8 Liên quan nhóm VGSV phác đồ điều trị ức chế miễn dịch 68 Bảng 3.9 Khảo sát mối tương quan phác đồ ức chế miễn dịch tình trạng tăng men gan nhóm viêm gan 69 Bảng 3.10 Các đặc điểm kháng nguyên, kháng thể virus học nhóm VGSV B 69 Bảng 3.11 Tỉ lệ HBeAg, HBeAb nhóm nhiễm HBV đơn 70 Bảng 3.12 Tỷ lệ viêm gan B trước ghép sau ghép trung tâm .70 Bảng 3.13 Dấu ấn miễn dịch viêm gan B trước ghép sau ghép 71 Bảng 3.14 Đặc điểm tình trạng bùng phát men gan 73 Bảng 3.15 Tái hoạt động sau ghép thận trường hợp viêm gan B khỏi trước ghép 73 Bảng 3.16 Các hình thái tái hoạt động HBV nghiên cứu 74 Bảng 3.17 Diễn tiến gía trị xét nghiệm đánh giá xơ gan năm theo dõi nhóm HBV 76 Bảng 3.18 Diễn tiến trị số huyết học nhóm viêm gan B 77 Bảng 3.19 So sánh tử vong nhóm viêm gan B nhóm khơng viêm gan .78 Bảng 3.20 Các đặc điểm kháng nguyên, kháng thể virus nhóm VGSV C đơn 78 Bảng 3.21 Tỉ lệ viêm gan C trước sau ghép theo trung tâm .79 DIỄN TIẾN VIRUS LOAD NHÓM VIÊM GAN B -ĐIỀU TRỊ ĐẶC HIỆU ENTECAVIR TRƯỚC GHÉP S T T ID HỌ TÊN NS GIỚI TÍNH Viêm Gan HBeAg DIỄN TIẾN VIRUS LOAD TRONG ĐIỀU TRỊ ENTECAVIR TRƯỚC GHÉP (UI/ml) N0 401 432 439 NX TÚ 197 NAM HTT TRIN H 198 NỮ VT NAM 195 B THÁNG THÁNG THANG B trước ghép HB V DN A LÚC GHÉ P HBV DNA D0 588 (-) (-) (-) tháng 24Apr-13 (-) âm tính 6,52 x105 1,48 x 104