Nghiên cứu nhiễm viêm gan siêu vi B và C trên bệnh nhân sau ghép thận theo dõi tại bệnh viện Chợ Rẫy (TT)

26 7 0
  • Loading ...
1/26 trang

Thông tin tài liệu

Ngày đăng: 02/01/2019, 16:37

GIỚI THIỆU LUẬN ÁN ĐẶT VẤN ĐỀ Ghép thận là một biện pháp điều trị thay thế thận mang lại đời sống tốt đẹp cho nhiều bệnh suy thận mạn giai đoạn cuối. Ghép thận được triển khai trên nhiều quốc gia và là lĩnh vực có số bệnh nhân được thực hiện nhiều nhất trong lĩnh vực ghép tạng. Các thuốc ức chế miễn dịch nhằm tránh tình trạng thải ghép cũng đưa bệnh nhân vào tình huống dễ mắc các bệnh cơ hội khác như nhiễm Cytomegalo virus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), hoặc bùng phát các bệnh lý tiềm tàng như lao, herpes zoster virus, viêm gan siêu vi B, C... dẫn tới hạn chế hiệu quả ghép thận. Trên lĩnh vực viêm gan B, mặc dù tỉ lệ hiện mắc của người mang virus viêm gan B trên bệnh nhân ghép thận đang thấp dần, nhưng vẫn là đáng kể, đặc biệt là ở vùng lưu hành cao của HBV như tại Việt Nam. Kết quả điều trị và việc kiểm soát HBV trên người ghép thận đã có thay đổi đáng kể trong một thập niên gần đây. Trước đây nhiễm HBV đã có tác động bất lợi nghiêm trọng đến sống còn của bệnh nhân đến nỗi mà các trung tâm ghép thận đã từng đề cập HBsAg(+) xem như là chống chỉ định của ghép thận, hiện nay trong kỷ nguyên của các thuốc kháng virus hiệu quả, tỉ lệ sống còn từ 8-10 năm của người nhận thận ghép có HBsAg(+) đang tiến tới gần bằng với người ghép không bị nhiễm HBV và thận ghép với HBsAg(+) có thể xem xét ghép cho những trường hợp nhất định. Tuy nhiên, việc kiểm soát tình trạng kháng thuốc của HBV trên bệnh nhân ghép thận, cũng như tác động độc tính trên thận của một vài loại thuốc kháng virus viêm gan B, đặc biệt là tình trạng bùng phát men gan sau ghép vẫn còn là những thách thức hiện nay. Trên lĩnh vực viêm gan C cũng có những phát triển vượt bực về các loại thuốc kháng virus. Trước năm 2013, việc điều trị viêm gan C trên bệnh nhân ghép thận gặp nhiều bế tắc, do tác động có hại của thuốc kháng virus interferon trên tình trạng thải ghép thận quá cao. Từ sau 2013 tới nay với sự ra đời của các thuốc kháng virus tác động trực tiếp (Direct Acting Antiviral = DAA) thế hệ mới đã làm thay đổi đáng kể hiệu quả điều trị viêm gan C trên cả đối tượng ghép thận cũng như đối tượng không ghép. Tới năm 2016 Chưa có các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của DAA trên các đối tượng ghép thận bị viêm gan C được báo cáo tại Việt Nam. Chính vì vậy một nghiên cứu viêm gan siêu vi B và C trên đối tượng ghép thận tại Việt Nam là rất cần thiết. - Tỉ lệ viêm gan siêu vi B và C trên nhóm bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy cũng như đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kết cục của những bệnh nhân ra sao? Tình trạng tái hoạt động của HBV và HCV sau ghép ra sao khi bệnh nhân ghép thận được sử dụng các phác đồ thuốc ức chế miễn dịch? Hiệu quả và độc tính của các phác đồ điều trị đặc hiệu HBV và HCV trên bệnh nhân ghép thận như thế nào? Độc tính trên thận của các phác đồ có chứa tenofovir trên bệnh nhân ghép thận? Đó chính là các câu hỏi nghiên cứu mà tôi mong tìm được câu trả lời khi thực hiện nghiên cứu này. MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU 1. Xác định tỉ lệ các dấu ấn nhiễm HBV và HCV trước ghép, tỉ lệ HBV, HCV mắc sau ghép, tỉ lệ viêm gan tái hoạt động trên nhóm bệnh nhân đã ghép thận được theo dõi tại Bệnh viện Chợ Rẫy. 2. Mô tả các đặc điểm lâm sàng và cận lâm sàng trên từng nhóm bệnh nhân viêm gan siêu vi B và C trên bệnh nhân ghép thận. 3. Đánh giá hiệu quả ban đầu của các thuốc kháng virus trực tiếp trên các bệnh nhân viêm gan siêu vi B (lamivudine, entecavir, BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN XUÂN TRƯỜNG NGHIÊN CỨU NHIỄM VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN THEO DÕI TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY Ngành: Nội thận – Tiết niệu Mã số: 62722020 TÓM TẮT LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018 GIỚI THIỆU LUẬN ÁN ĐẶT VẤN ĐỀ Ghép thận biện pháp điều trị thay thận mang lại đời sống tốt đẹp cho nhiều bệnh suy thận mạn giai đoạn cuối Ghép thận triển khai nhiều quốc gia lĩnh vực có số bệnh nhân thực nhiều lĩnh vực ghép tạng Các thuốc ức chế miễn dịch nhằm tránh tình trạng thải ghép đưa bệnh nhân vào tình dễ mắc bệnh hội khác nhiễm Cytomegalo virus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), bùng phát bệnh lý tiềm tàng lao, herpes zoster virus, viêm gan siêu vi B, C dẫn tới hạn chế hiệu ghép thận Trên lĩnh vực viêm gan B, tỉ lệ mắc người mang virus viêm gan B bệnh nhân ghép thận thấp dần, đáng kể, đặc biệt vùng lưu hành cao HBV Việt Nam Kết điều trị việc kiểm soát HBV người ghép thận có thay đổi đáng kể thập niên gần Trước nhiễm HBV có tác động bất lợi nghiêm trọng đến sống bệnh nhân mà trung tâm ghép thận đề cập HBsAg(+) xem chống định ghép thận, kỷ nguyên thuốc kháng virus hiệu quả, tỉ lệ sống từ 8-10 năm người nhận thận ghép có HBsAg(+) tiến tới gần với người ghép không bị nhiễm HBV thận ghép với HBsAg(+) xem xét ghép cho trường hợp định Tuy nhiên, việc kiểm sốt tình trạng kháng thuốc HBV bệnh nhân ghép thận, tác động độc tính thận vài loại thuốc kháng virus viêm gan B, đặc biệt tình trạng bùng phát men gan sau ghép thách thức Trên lĩnh vực viêm gan C có phát triển vượt bực loại thuốc kháng virus Trước năm 2013, việc điều trị viêm gan C bệnh nhân ghép thận gặp nhiều bế tắc, tác động có hại thuốc kháng virus interferon tình trạng thải ghép thận cao Từ sau 2013 tới với đời thuốc kháng virus tác động trực tiếp (Direct Acting Antiviral = DAA) hệ làm thay đổi đáng kể hiệu điều trị viêm gan C đối tượng ghép thận đối tượng không ghép Tới năm 2016 Chưa có nghiên cứu đánh giá hiệu DAA đối tượng ghép thận bị viêm gan C báo cáo Việt Nam Chính nghiên cứu viêm gan siêu vi B C đối tượng ghép thận Việt Nam cần thiết - Tỉ lệ viêm gan siêu vi B C nhóm bệnh nhân ghép thận Bệnh viện Chợ Rẫy đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kết cục bệnh nhân sao? Tình trạng tái hoạt động HBV HCV sau ghép bệnh nhân ghép thận sử dụng phác đồ thuốc ức chế miễn dịch? Hiệu độc tính phác đồ điều trị đặc hiệu HBV HCV bệnh nhân ghép thận nào? Độc tính thận phác đồ có chứa tenofovir bệnh nhân ghép thận? Đó câu hỏi nghiên cứu mà tơi mong tìm câu trả lời thực nghiên cứu MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU Xác định tỉ lệ dấu ấn nhiễm HBV HCV trước ghép, tỉ lệ HBV, HCV mắc sau ghép, tỉ lệ viêm gan tái hoạt động nhóm bệnh nhân ghép thận theo dõi Bệnh viện Chợ Rẫy Mô tả đặc điểm lâm sàng cận lâm sàng nhóm bệnh nhân viêm gan siêu vi B C bệnh nhân ghép thận Đánh giá hiệu ban đầu thuốc kháng virus trực tiếp bệnh nhân viêm gan siêu vi B (lamivudine, entecavir, tenofovir) bệnh nhân viêm gan siêu vi C (sofosbuvir/ledipasvirvà sofosbuvir/ribavirin) dùng điều trị bệnh nhân theo dõi sau ghép thận bệnh viện Chợ Rẫy TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI - Viêm gan siêu vi bệnh nhân ghép thận làm tăng nguy tử vong người ghép thận biến chứng bệnh gan mạn: xơ gan bù, ung thư gan Vì việc sàng lọc viêm gan siêu vi đối tượng cho thận nhận thận ghép cần thiết Tiêu chuẩn quốc gia Việt Nam ghép thận chặt chẽ, chưa cơng nhận ghép bệnh nhân có nhiễm virus viêm gan HBV/HCV chưa ổn định, đồng thời qui định người cho thận không bị nhiễm HBV/HCV Trong đó, theo tiêu chuẩn giới tiến hành ghép thận bệnh nhân có nhiễm viêm gan tùy theo trường hợp cụ thể - Một số thuốc điều trị viêm gan có hiệu kiểm soát nồng độ virus viêm gan B, C dùng an toàn bệnh nhân ghép thận giới, chưa có báo cáo đánh giá Việt Nam - Chính vậy, nhằm có thơng tin giúp mở rộng diện bệnh nhân ghép có nhiễm HBV, HCV mở rộng diện người cho thận có nhiễm HBV, HCV điều trị ổn đánh giá hiệu thuốc kháng virus viêm gan sử dụng giới, cần thực nghiên cứu NHỮNG ĐÓNG GÓP MỚI CỦA LUẬN ÁN - Tỉ lệ nhiễm virus viêm gan B C nhóm bệnh nhân ghép thận Bệnh viện Chợ Rẫy đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân ghép thận nhiễm virus viêm gan B C - Tình trạng tái hoạt động HBV HCV sau ghép bệnh nhân ghép thận sử dụng phác đồ thuốc ức chế miễn dịch - Sự khác biệt bùng phát men gan tỉ lệ tử vong nhóm ghép thận có nhiễm virus viêm gan nhóm ghép thận khơng nhiễm virus viêm gan - Hiệu phác đồ điều trị đặc hiệu dùng bệnh nhân viêm gan ghép thận Độc tính thận phác đồ BỐ CỤC CỦA LUẬN ÁN Luận án gồm 129 trang: đặt vấn đề mục tiêu nghiên cứu trang, tổng quan 42 trang, phương pháp nghiên cứu 15 trang, kết 44 trang, bàn luận 22 trang, kết luận kiến nghị trang Luận án có 77 bảng, 12 biểu đồ, hình, sơ đồ Luận án có 132 tài liệu tham khảo, có 20 tài liệu tiếng Việt 112 tài liệu tiếng Anh CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.3 TỔNG QUAN VỀ VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN 1.3.1 Tổng quan viêm gan siêu vi B bệnh nhân ghép thận 1.3.1.1 Dịch tễ học viêm gan B bệnh nhân ghép thận Ghép thận thực giới năm thập niên 1950 ngày phát triển rộng khắp giới ngày Trên giới, tần suất nhiễm HBV ứng viên chờ ghép tạng thay đổi tùy theo dân số vùng địa lý, nước Tây Âu, với quy định chặc chẽ thực hành kiểm soát nhiễm khuẩn chủng ngừa HBV bệnh nhân lọc máu dẫn tới việc giảm đáng kể tần suất viêm gan B mạn, từ 0% đến 6,6% Ngược lại, số nghiên cứu có báo cáo bệnh nhân quốc gia Châu Á –Thái Bình Dương cho thấy tần suất từ 1,3% đến 14,6% Tại Việt Nam, tỉ lệ viêm gan siêu vi B lưu hành cộng đồng cao (tỉ lệ 10%- 20%) Theo nghiên cứu năm 2010 Bệnh viện Chợ Rẫy, riêng cộng đồng bệnh nhân ghép thận, viêm gan siêu vi B chiếm tỉ lệ 5,54% (24/433) nhóm bệnh nhân theo dõi sau ghép 1.3.1.2 Sự lây truyền HBV ghép thận – vấn đề sử dụng thận ghép từ người cho có HBsAg (+) Sự phát triển nhanh chóng số lượng bệnh thận giai đoạn cuối đòi hỏi cần thúc đẩy vấn đề cho tạng việc cấm sử dụng thận cho người có HBsAg(+) xem xét lại Một số tác giả sau nghiên cứu gợi ý rằng, thận ghép đồng loại từ người cho có HBsAg(+) sử dụng an tồn người nhận thận có tồn kháng thể HBsAb(+) từ mắc phải tự nhiên từ chủng ngừa Chú ý, tải lượng virus HBV phải theo dõi, HBIG /hoặc lamivudine Nucleotite/ nucleoside phải dùng tùy theo tình trạng người cho Tuy nhiên, khơng tiến hành ghép thận có HBsAg(+) cho người nhận có đồng thời HBsAg(-) HBsAb(-) nguy nhiễm HBV sau ghép bùng phát viêm gan 1.3.2 Tổng quan viêm gan C bệnh nhân ghép thận 1.3.2.1 Dịch tễ học HCV bệnh nhân ghép thận Sự lây truyền HCV chủ yếu qua tiếp xúc đường máu, tỉ lệ nhiễm HCV cao nhóm bệnh nhân lọc máu, ghép thận so với cộng đồng dân số chung Từ phát HCV năm 1989, với kết tầm soát HCV năm đầu thập niên 1990, tỉ lệ nhiễm HCV giảm rõ rệt Tuy nhiên nước phát triển, vùng lưu hành cao HCV, việc lây truyền cộng đồng lọc máu, truyền máu, tiêm chích khơng an tồn vấn đề quan trọng Thống kê 2001 theo tác giả Fabrizi, nước phát triển; tỉ lệ mắc HCV bệnh nhân ghép cao bệnh nhân chạy thận nhân tạo, thay đổi từ 11%→49% Tỉ lệ nhiễm HCV bệnh nhân ghép thận giảm đáng kể so với thập kỷ trước nước phát triển, theo tác giả Baid Agarwal tỉ lệ năm 2014 1,8% đến % Theo tác giả Baid Agarwal, hầu hết người nhận thận bị nhiễm HCV nhiễm trình lọc máu, việc lây truyền HCV trình ghép tạng hiếm, chặc chẽ trình sàng lọc người cho thận Tại Việt Nam, theo nghiên cứu bệnh viện Chợ rẫy năm 2011 cho thấy tỉ lệ nhiễm HCV bệnh nhân ghép thận 7,72% Báo cáo bệnh viện Việt Đức, tỉ lệ nhiễm HCV bệnh nhân theo dõi sau ghép 16,7% , bệnh viện 103 tỉ lệ 1,7% Sự khác biệt tỉ lệ mắc phải trung tâm nước phụ thuộc vào nhiều yếu tố tiêu chuẩn chọn bệnh ghép, tần suất nhiễm HCV đơn vị lọc thận, tỉ lệ bệnh nhân ghép từ nước tổng số bệnh nhân theo dõi sau ghép trung tâm 1.3.2.2 Kết ghép thận bệnh nhân HCV (+) Theo dõi dài hạn số lượng lớn bệnh nhân, nghiên cứu cho thấy Anti HCV(+) yếu tố nguy đặc hiệu độc lập tử vong suy thận sau ghép (RR = 1,79 1,56) Tuy nhiên, ghép thận nhóm suy thận mạn HCV(+) giúp cải thiện sống người suy thận mạn HCV(+) nằm danh sách chờ ghép, đồng thời kết sống nhóm ghép thận HCV(+) khơng xấu nhóm suy thận mạn HCV(+) chạy thận nhân tạo Vì KDIGO 2008 khuyến cáo HCV(+) không coi chống định ghép thận 1.3.2.3 Liên quan HCV thuốc ức chế miễn dịch Tác giả Berenguer M nghiên cứu cho thấy tăng rõ ràng nồng độ HCV RNA máu thường phát triển tháng sau ghép gan thận, có liên quan chặt chẽ với liệu pháp ức chế miễn dịch mạnh làm gia tăng nhân đôi virus Năm 2000, Pelletier khơng tìm thấy mối liên quan nồng độ HCV máu tốc độ nhân lên virus gan giai đoạn sau ghép, điều gợi ý nồng độ HCV huyết gia tăng rõ ràng sau ghép kết gia tăng nhân đôi HCV mà độ lọc HCV giảm trình dùng thuốc ức chế miễn dịch Cyclosporin Mycophenolate mofetil (MMF) ngăn chặn nhân đôi HCV người không ghép, chưa có chứng lâm sàng thực bệnh nhân ghép thận Kháng thể dẫn nhập (OKT3, ATGAM Thymoglobuline chuột) kháng thể ức chế thụ thể tế bào T (tác nhân chẹn IL-2R) khơng ảnh hưởng có hại đến sống người nhận thận có nhiễm HCV Theo KDIGO, tất liệu pháp ức chế miễn dịch dẫn nhập hay trì sử dụng người ghép thận có nhiễm HCV CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU Đối tượng nghiên cứu tất trường hợp ghép thận trước năm 2014 theo dõi sau ghép Bệnh viện Chợ Rẫy Dân số nghiên cứu: tập hợp trường hợp ghép thận trước 2014, theo dõi sau ghép Bệnh viện Chợ Rẫy có nhiễm khơng nhiễm siêu vi viêm gan B, C 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn bệnh - Nhóm viêm gan: bệnh nhân ghép thận theo dõi sau ghép Bệnh viện Chợ Rẫy xác định có nhiễm HBV hay HCV đồng nhiễm HBV HCV - Nhóm khơng viêm gan: nhóm theo dõi sau ghép thận Bệnh viện Chợ Rẫy xác định không nhiễm HBV, HCV - Đồng ý tham gia nghiên cứu 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ Bệnh nhân khơng có đủ xét nghiệm để biện luận xác định nhiễm không bị nhiễm siêu vi viêm gan B, C Hoặc không đồng ý tham gia nghiên cứu 2.1.3 Cỡ mẫu nghiên cứu Chúng giả định tỉ lệ phát khoảng 10% viêm gan B C, với với độ tin cậy 95% độ sai biệt 3% khảo sát dịch tễ rộng lớn toàn dân số bệnh nhân ghép thận (bao gồm ghép thận Việt Nam từ nước theo dõi Việt Nam) Cỡ mẫu: Z1 (/2)  P(1 P)  n  E2 - Với độ tin cậy 95%  α = 0,05  (Z1-α/2)2 1,96 - p = 0,1  1-p = 0,9 - E = 0,03  n = 384 - Với khả thất thoát 10% bệnh án tiến cứu không đạt chuẩn khảo sát, cỡ mẫu cần có 427 trường hợp sau ghép thận 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu Nghiên cứu tiền cứu mơ tả, phân tích có đối chứng, kết hợp hồi cứu 2.2.2 Tiến trình nghiên cứu Bước 1: Từ 2010 đến 5/2013 thống kê hồi cứu tình hình viêm gan B, C bệnh nhân ghép thận bệnh viện Chợ rẫy, chọn bệnh nhân vào mẫu cho nghiên cứu tiến cứu kết hợp với hồi cứu từ 6/201312/2016 Bước 2: Nghiên cứu tiến cứu cắt ngang 6/2013-12/2013: khảo sát tình hình viêm gan B, C dân số nghiên cứu Tất bệnh nhân theo dõi sau ghép thận làm test xét nghiệm sau: HBsAg, HBsAb, HBeAg, HBeAb, anti-HBc Anti HCV Nếu HBsAg(+): và/hoặc IgM anti HBc(+), HBV DNA (+): chẩn đoán nhiễm HBV Nếu Anti HCV(+): làm thêm bước HCV RNA test Nếu HCV RNA+: chẩn đoán nhiễm HCV Nếu HCV RNA (-): chẩn đoán nhiễm cũ HCV Bước 3: Tiến cứu mô tả phân tích có nhóm chứng năm 1/2014- 1/2016 Tiến hành phân tích đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng nhóm viêm gan So sánh tình trạng tăng men gan tỉ lệ tử vong nhóm viêm gan nhóm chứng ( khơng viêm gan) Phân tích đánh giá hiệu điều trị đặc hiệu HBV, HCV từ 1/2014 đến 12/2016 2.3 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM TIẾN HÀNH Từ tháng 6/2013 đến tháng 12/2016 khoa ngoại tiết niệu phòng khám ghép thận Bệnh viện Chợ Rẫy 2.7 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU Nhập số liệu phần mềm thống kê Excel 16.0 Kết mã hóa xử lý số liệu phần mềm SPSS 16 11 CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU Trong thời gian tiến hành nghiên cứu từ tháng 6/2013 đến tháng 12/2016 phòng khám ghép thận - khoa Ngoại tiết niệu Bệnh viện Chợ Rẫy số 440 bệnh nhân theo dõi sau ghép thận, có 72 bệnh nhân bị viêm gan siêu vi, với 28 bệnh nhân viêm gan siêu vi B, 40 bệnh nhân viêm gan siêu vi C bệnh nhân có viêm gan siêu vi B, C phối hợp Nhóm chứng khơng viêm gan có 368 bệnh nhân 3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM DÂN SỐ NGHIÊN CỨU (n=440) 3.1.1 Đặc điểm tổng quát dân số tham gia nghiên cứu Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi, giới, phương pháp lọc máu trước ghép dân số nghiên cứu (n=440) Đặc điểm Tuổi trung bình < 30 30-49 ≥ 50 Giới tính Số ca Min-max: 17-75 66 254 120 286 154 Tỉ Lệ % 42,18 ± 12,01 Trung bình ± ĐLC 15 57,70 27,30 65 35 Nam Nữ Phương pháp lọc máu - Lọc màng bụng 0,70 - Thân nhân tạo 437 99,30 3.1.2 Đặc điểm viêm gan dân số tham gia nghiên cứu Bảng 3.3 Tỉ lệ viêm gan B, C dân số nghiên cứu Viêm gan B Viêm gan C Viêm gan B, C phối hợp Không Viêm gan Tổng số Số Trường hợp 28 40 368 440 Tỉ lệ % 6,36 9,09 0,91 83,64 100 12 Bảng 3.4 Các hình thái lâm sàng nhiễm HBV dựa dấu ấn huyết dân số nghiên cứu (n=440) Hình thái lâm sàng Dấu ấn huyết Số trường Tỉ lệ HBV hợp % Nhiễm HBV đơn độc HBsAg(+) 28 6,36 Nhiễm HBV có đồng HBsAg(+) 0,91 nhiễm HCV Anti HCV (+) Nhiễm HBV khỏi HBsAg(-), Anti HBc 148 33,64 total (+) - Chưa có Anti HBs - Có Anti HBs Chưa tiếp xúc HBV kèm với AntiHBs (-) 23 5,22 kèm với AntiHBs (+) 125 28.41 HBsAg(-) 260 59,09 Anti HBc total (-) - Có miễn dịch chủng kèm với AntiHBs (+) 94 21,36 kèm với AntiHBs(-) 166 37,73 ngừa - Chưa có miễn dịch Tổng số 440 100 Bảng 3.4 cho thấy dân số nghiên cứu có 7,27% (32 BN) nhiễm HBV (0.91% đồng nhiễm HCV + HBV) 33,64% (148 BN) nhiễm HBV khứ với anti HBc(+), nhóm có nguy tái hoạt động virus trình sử dụng thuốc ức chế miễn dịch Có 94 (21,36%) có miễn dịch chủng ngừa 125 (28,41%) có miễn dịch bảo vệ sau nhiễm HBV (>50%) 37,73% (chưa chủng ngừa chưa tiếp xúc) + 5,22% chưa có miễn dịch sau khỏi bệnh nhóm có nguy lây sau ghép, người cho có nhiễm HBV 13 3.2 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ VIÊM GAN (n=72) 3.2.2 Đặc điểm nhóm ghép thận nhiễm HBV đơn 3.2.2.1 Đặc điểm kháng nguyên- kháng thể dân số ghép thận nhiễm HBV Mục Số TH Tỉ lệ % Tỉ lệ HBsAg(+) 28 100.0 Tỉ lệ HBsAg(+) HBV DNA(+) 26 92,85 Tỉ lệ HBsAg(+) HBV DNA(-) 7,15 Tỉ Lệ HBsAg(+) IgG Anti HBc (+) 26 92,85 Tỉ Lệ HBsAg(+) IgM Anti HBc (+) 7,15 HBeAg (+) 32,15 3.2.2.3 Đặc điểm tình trạng tái hoạt động viêm gan B sau ghép thận: chúng tơi ghi nhận có hình thái tái hoạt động a Tái hoạt động trường hợp viêm gan B khỏi trước ghép: có trường hợp tái hoạt động virus sau ghép tổng số 125 trường hợp nhiễm cũ HBV khỏi có kháng thể anti HBs(+), chiếm tỉ lệ 1,6% b.Tái hoạt động trường hợp HBsAg(+) HBV DNA(-):có trường hợp tổng số trường hợp, chiếm tỉ lệ 100% c Tái hoạt động trường hợp không viêm gan B nhận thận ghép từ người cho có tình trạng nhiễm cũ HBV khỏi: có trường hợp tổng số 32 trường hợp, chiếm tỉ lệ 3,13% 3.2.2.4 Đặc điểm diễn tiến xơ hóa gan nhóm ghép thận nhiễm HBV Khơng diễn tiến xơ hóa gan thời gian theo dõi năm nhóm ghép thận nhiễm HBV Theo phân loại Child - Pugh tất thuộc Child A trước sau thời gian theo dõi năm 14 3.2.3 Đặc điểm nhóm ghép thận nhiễm HCV đơn 3.2.3.1 Đặc điểm dân số tham gia nghiên cứu Bảng 3.20 Các đặc điểm kháng nguyên, kháng thể virus nhóm VGSV C đơn Mục Số ca Tỉ lệ % Tỉ lệ Anti HCV(+) 40 100% Tỉ lệ Anti HCV(+) HCV RNA(+) 28 70% Tỉ lệ Anti HCV(+) HCV RNA(-) 12 30% Tỉ lệ viêm gan C mạn 70% nhóm viêm gan C Bảng 3.23 Các đặc điểm diễn tiến virus viêm gan C sau ghép Dựa vào kết hồi cứu từ trước ghép kết tiền cứu năm 1/2014 - 12/2015 ghi nhận diễn tiến virus viêm gan C sau ghép thận sau: Trước ghép Sau ghép Giai đoạn 2014 - 2015 Anti HCV(+) Anti HCV(+) Anti HCV(+) HCV RNA(-) HCV RNA(-) HCV RNA(-) Anti HCV(+) Anti HCV(+) Anti HCV(+) HCV RNA(-) HCV RNA(+) HCV RNA(+) Anti HCV(-) Anti HCV(+) Anti HCV(+) HCV RNA(-) HCV RNA(+) HCV RNA(+) Anti HCV(+) Anti HCV(+) Anti HCV(+) HCV RNA(+) HCV RNA(+) HCV RNA(+) Anti HCV(+) Anti HCV(+) Anti HCV(+) HCV RNA(+) HCV RNA(-) HCV RNA(-) Tổng cộng Số trường Tỉ lệ hợp Ghi Nhiễm cũ ổn 11 27,5% 5% Bùng phát virus 32,5% Nhiễm HCV sau ghép  13 định sau ghép viêm gan C mạn 13 32,5% viêm gan C mạn trước ghép 2,5% Tự giới hạn 40 100% 15 Bảng 3.23 cho thấy có 13 trường hợp nhiễm cũ HCV, thời gian tối thiểu năm dùng ức chế miễn dịch, tỉ lệ bùng phát virus 15,38% (2/13) Còn lại 11 ca ổn định khơng bùng phát men gan, không bùng phát virus sau ghép 3.2.3.2 Đặc điểm tình trạng bùng phát men gan nhóm ghép thận nhiễm HCV - Về cận lâm sàng có khác biệt có ý nghĩa thống kê bùng phát men gan (ALT>200U/L) nhóm ghép thận có nhiễm HCV nhóm ghép thận khơng nhiễm HCV (p< 0,001) Ngồi ghi nhận có gia tăng trị số trung bình Creatinine nhóm có nhiễm HCV 3.2.3.3 Khảo sát lâm sàng xơ hố gan nhóm viêm gan C - Về lâm sàng: thời gian năm từ 1/2014 đến 12/2015 chưa thấy có thay đổi rõ rệt theo thời gian độ xơ hóa gan nhóm ghép thận HCV(+) 3.2.3.6 Phân tích tử vong nhóm ghép thận nhiễm HCV - Có khác biệt có ý nghĩa thống kê tỉ lệ tử vong nhóm ghép thận HCV (+) nhóm ghép thận HCV (-) với p < 0,001 Nguyên nhân tử vong gan chiếm 1/3 nhóm ghép thận HCV(+) 3.3 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HBV VÀ HCV TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN THEO CÁC PHÁC ĐỒ 3.3.1 Hiệu Lamivudin, Entecavir Tenofovir điều trị HBV bệnh nhân ghép thận Trong số 32 bệnh nhân viêm gan B (viêm gan B đơn B + C) có 27 trường hợp điều trị đặc hiệu HBV trường hợp không điều trị đặc hiệu; 13 trường hợp điều trị khởi đầu với lamivudine 14 trường hợp điều trị với entecavir, với kết sau: Tỉ lệ nhạy với 16 Lamivudine 15,38%, kháng 84,62% Tỉ lệ nhạy với entecavir 78,57%, kháng 21,43% Có trường hợp kháng Lamivudin Entecavir điều trị Tenofovir, tỉ lệ nhạy 100% Bảng 3.34 Kết điều trị phác đồ điều trị đặc hiệu bệnh nhân viêm gan B sau ghép (n=32) Phác đồ Số lượng Tỉ lệ % Phác đồ Số Tỉ Lệ thay lượng % 57,14% 21,43% 14,29% 7,14% 15,38% 15,38% Entecavir 30,76% Tenofovir 38,46% Không đổi phác đồ Tăng liều Entecavir 14 43,75% Entecavir Tenofovir Entecavir + Tenofovir Không đổi phác đồ Lamivudine Không điều trị đặc hiệu Tổng số 13 40,62% 15,62% 32 100% Lamivudine + Tenofovir Độ nhạy kháng Nhạy 78,57% Kháng 21,43% Nhạy 15,38% Kháng 84,62% - Khơng có trường hợp tử vong nhóm viêm gan B - Trong trường hợp điều trị tenofovir, có 22,22% trường hợp có diễn tiến thay đổi chức thận theo hướng suy giảm so với ban đầu sau hai năm theo dõi 17 3.3.2 Hiệu DAA điều trị HCV bệnh nhân ghép thận Trước đây, tất trường hợp viêm gan C mạn - ghép thận không điều trị đặc hiệu nguy thải ghép interferon thời điểm Từ năm 2016 với diện thuốc DAA thị trường Việt Nam, nghiên cứu, có trường hợp viêm gan C mạn điều trị với DAA mà cụ thể phác đồ sofosbuvir + Ledipasvir sofosbuvir + ribavirin Kết quả, có trường hợp đạt đáp ứng virus bền vững (SVR 24), trường hợp đạt SVR 12 trường hợp đạt đáp ứng virus ngưng thuốc Hiện khơng có trường hợp tái phát sau ngưng thuốc - Có trường hợp viêm gan phối hợp B C, 100% trường hợp có tiền sử viêm gan B trước ghép có điều trị đặc hiệu HBV trước ghép Về mặt viêm gan C, số trường hợp nhiễm cũ viêm gan C, trường hợp lại nhiễm HCV sau ghép điều trị đặc hiệu DAA đạt kết CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 ĐẶC ĐIỂM VIÊM GAN SIÊU VI B, C TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN Trong nghiên cứu 440 trường hợp theo dõi sau ghép thận Bệnh viện Chợ Rẫy, ghi nhận có 72 trường hợp viêm gan, viêm gan B chiếm tỉ lệ 6,36%, viêm gan C chiếm tỉ lệ 9,09% viêm gan B C phối hợp chiếm tỉ lệ 0,91%, BV Việt Đức tỷ lệ viêm gan B 8,2%, viêm gan C 16,7%, BV 103 tỉ lệ viêm gan B 4,24%, viêm gan C 1,7% Sự khác ghi 18 nhận nghiên cứu nước từ 1,8% đến 46% tùy thuộc vào nhiều yếu tố ví dụ độ nhạy độ chuyên biệt test chẩn đoán dùng, tần xuất nhiễm đơn vị lọc máu, hình thức lọc máu thận nhân tạo hay thẩm phân phúc mạc, thời gian lọc máu trước ghép thận Hầu hết ca ghép thận chạy thận nhân tạo trước ghép, lọc màng bụng chiếm tỉ lệ nhỏ (0,68%) Chính nguy nhiễm HBV HCV người chuẩn bị ghép thận cao, giai đoạn chờ ghép, bệnh nhân có nguy bị lây nhiễm virus viêm gan trình lọc máu Sự lây nhiễm khó khăn cho phát nằm giai đoạn cửa sổ Nhóm viêm gan C có 70% viêm gan C mạn, 30% nhiễm cũ Tỉ lệ nhiễm HCV trước ghép chiếm tỉ lệ 67,5% (27 trường hợp), có 10 trường hợp ghép thận nước 17 trường hợp nước Như tỉ lệ nhiễm HCV trước ghép nước thấp ghép từ nước Các trường hợp nhiễm HCV trước ghép ghép thận nước do: điều trị đặc hiệu trước ghép, có HCV RNA âm tính trước ghép, số trường hợp viêm gan C trước ghép, có trường hợp điều trị Interferon đạt HCV RNA(-) sau tiến hành ghép thận, 50% số (2/4) tái hoạt động HCV RNA(+) sau ghép, trường hợp nhiễm cũ có anti HCV(+) HCV RNA(-) không điều trị trước ghép, trường hợp ghép năm 2006, không xét nghiệm anti HCV trước ghép, tầm sốt sau ghép có kết anti HCV(+) 19 Không ghi nhận khác biệt đặc điểm tuổi phân theo nhóm, giới tính, nghề nghiệp phương pháp can thiệp lọc máu trước ghép nhóm viêm gan C nhóm chứng Trong nhóm có tiền sử viêm gan C trước ghép, có 13 trường hợp nhiễm cũ HCV (48,15%) 14 trường hợp có HCV RNA(+) ( 52,85%) Theo dõi 13 trường hợp HCV RNA (-), ghi nhận có tình trạng bùng phát virus sau ghép với tỉ lệ 15,38% (2/13) Trước năm 2015, trường hợp nhiễm HCV nhóm nghiên cứu khơng điều trị đặc hiệu nguy thải ghép cao interferon Trong nghiên cứu khác biệt có ý nghĩa thống kê tỉ lệ tử vong nhóm ghép thận HCV (+) nhóm ghép thận HCV (-) với p< 0,001 cho thấy viêm gan C không điều trị đặc hiệu nguyên nhân làm tăng nguy tử vong nhóm ghép thận Nhận xét tương tự nhận xét tác giả Fabrizi cộng (2005), Anti HCV(+) yếu tố nguy đặc hiệu độc lập biến số tử vong suy thận sau ghép Trong nhóm viêm gan nói chung, bao gồm 72 trường hợp viêm gan, phân tích yếu tố liên quan hai nhóm: yếu tố tuổi, giới, nghề nghiệp, phương pháp lọc máu trước ghép, yếu tố quan hệ người cho người nhận: huyết thống – không huyết thống, người cho sống – người chết hiến tạng; yếu tố tiền sử viêm gan người nhận thận ghép, yếu tố tiền sử viêm gan người cho thận, yếu tố chủng ngừa viêm gan B trước ghép Phân tích đơn biến yếu tố, chúng tơi ghi nhận có khác biệt có ý nghĩa thống kê yếu tố tổng số yếu tố phân tích: người chết hiến tạng, tiền sử viêm gan B tiền sử viêm gan C người nhận thận, 20 tiền sử không chủng ngừa viêm gan B trước ghép yếu tố không huyết thống với P < 0,05 Tiếp tục dùng phương pháp phân tích hồi qui đa biến nhằm loại trừ yếu tố gây nhiễu, nhận thấy có yếu tố tiền sử viêm gan B viêm gan C trước ghép yếu tố có ảnh hưởng tới nguy nhiễm viêm gan sau ghép với P < 0,001 4.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ LAMIVUDINE, ENTECAVIR VÀ TENOFOVIR TRÊN HBV Qua kết nghiên cứu này, tỉ lệ nhạy HBV lamivudine thấp 15,38% độ kháng 84,62% sau năm theo dõi Kết tương tự với báo cáo nghiên cứu Filik cộng năm 2006 với tỉ lệ kháng Lamuvidine 53,3% sau năm theo dõi nghiên cứu Yap cộng năm 2010 tỉ lệ kháng lamivudine 64% sau năm theo dõi Tác giả Agarwal qua bảng tổng hợp từ 1997 đến 2005 tác giả cho thấy tình trạng kháng lamivudine tăng tương tự theo thời gian thay đổi theo quốc gia Kết tương đồng với kết kháng lamivudine dân số không ghép thận Trong nghiên cứu này, độ nhạy entecavir 78,57% (11/14 trường hợp), có 54,5% virus nồng độ virus giảm ngưỡng đếm, kết tương tự kết nghiên cứu tác giả Kamar công bố năm 2008 Tenofovir đánh giá trường hợp (trong có trường hợp kháng lamivudine trường hợp kháng entecavir) có độ nhạy 100%, nghiên cứu có ghi nhận tỉ lệ thay đổi suy giảm nhẹ chức thận 22,2% 21 4.3 HIỆU QUẢ, TÁC DỤNG PHỤ VÀ TƯƠNG TÁC THUỐC CỦA DAA TRÊN HCV Hiệu - Phác đồ phối hợp Sofosbuvir + Ledipasvir tỏ có hiệu cao, đáp ứng virus nhanh (RVR) đạt 100%, đáp ứng virus ngưng điều trị (ETR) đạt 100% đáp ứng virus sau ngưng điều trị 12 tuần (SVR 12) 100% bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV genotype 6, điều phù hợp với nghiên cứu nhiều tác giả giới Trong nghiên cứu tác giả Massimo Colombo cộng sự, thực điểm Châu Âu, 57 bệnh nhân ghép thận genotype nhiễm HCV dùng phác đồ sofosbuvir - ledipasvir điều trị 12 tuần tương tự nghiên cứu chúng tôi, kết cho thấy tỉ lệ SVR 12 24 đạt 100% Như hiệu đáp ứng virus phác đồ Ledipasvir-sofosbuvir/12 tuần bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV Việt Nam tương tự với nghiên cứu giới - Phác đồ điều trị phối hợp Sofosbuvir + Ribavirin genotyp tỏ hiệu đáp ứng virus nhanh (100%), nhiên tác dụng phụ gây thiếu máu ribavirin nên khuyến cáo năm 2016 đưa phác đồ Sofosbuvir + Daclatasvir Sofosbuvir + Ledipasvir vào chọn lựa đầu tay thay cho phác đồ sofosbuvir + Ribavirin điều trị genotyp Tác dụng phụ lâm sàng: • Chán ăn, mệt mỏi, đau đầu, ngứa da, rối loạn tiêu hóa chiếm tỉ lệ 14,29 (1/7) tổng số bệnh nhân hai phác đồ sofosbuvir + ledipasvir sofosbuvir + ribavirin Riêng bệnh nhân dùng phác đồ sofosbuvir + ledipasvir, ghi nhận hai tác dụng phụ nhẹ 22 thoáng qua mẫn ngứa da rối loạn tiêu hoá tháng đầu Tỉ lệ tương tự với nghiên cứu tác giả Massimo Colombo( 2%-16) nghiên cứu ION-1 (7% - 25%) Các tác dụng phụ xuất thoáng qua đến tháng đầu biến hoàn toàn sau ngưng thuốc Không ghi nhận triệu chứng giả cúm (như sốt, đau cơ), rụng tóc mà hay gặp phác đồ điều trị với interferon Tác dụng phụ cận lâm sàng: • Thiếu máu xuất 14,29% dân số nghiên cứu (1/7), phác đồ Sofosbuvir Ribavirin tỉ lệ xuất 50% (1/2) không xảy thiếu máu phác đồ sofosbuvir ledipasvir 12 tuần Điều cho thấy ribavirin nguyên nhân gây thiếu máu Ngoài hiệu điều trị đặc hiệu HCV nhóm có chứa ribavirin khơng khác biệt với nhóm khơng chứa ribavirin • Về ảnh hưởng men gan: không tăng men gan trình điều trị trường hợp men gan cao trước điều trị trở bình thường sau điều trị Tương tự, chức thận không bị ảnh hưởng 4.4 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI Các trường hợp ghép thận từ nước về, số trường hợp thiếu thông tin viêm gan trước ghép người cho người nhận Do vậy, người nhận thận nghiên cứu dựa vào kết tầm soát viêm gan thực bắt đầu theo dõi thời gian sau ghép để xác định tương đối tình trạng viêm gan trước sau ghép Số trường hợp điều trị viêm gan siêu vi C DAA cần nghiên cứu thêm 23 KẾT LUẬN Qua nghiên cứu 440 trường hợp theo dõi sau ghép thận thời gian từ 6/2013 đến 12/2016 Bệnh viện Chợ Rẫy, chúng tơi có kết sau: Có 72 trường hợp viêm gan tổng số 440 bệnh nhân theo dõi sau ghép thận, viêm gan B chiếm tỉ lệ 6,36%, viêm gan C chiếm tỉ lệ 9,09% viêm gan B C phối hợp chiếm tỉ lệ 0,91% Trong nhóm 28 bệnh nhân viêm gan B, tỉ lệ nhiễm HBV trước ghép 85,71%, tỉ lệ phát HBV sau ghép 14,29% Trong nhóm 40 bệnh nhân viêm gan C, tỉ lệ nhiễm HCV trước ghép 67,5%, tỉ lệ phát HCV sau ghép 32,5% Viêm gan B có hình thái tái hoạt động sau ghép Có 1,6% (2/ 125) trường hợp tái hoạt động bệnh viêm gan siêu vi B khỏi Có 100%(2/2) trường hợp người nhận thận có HBsAg(+) HBV DNA (-) tái hoạt động với HBV DNA chuyển dương sau ghép có 3,13% (1/32) trường hợp tái hoạt động xảy trường hợp người nhận thận không nhiễm HBV nhận thận ghép có anti HBc(+) Khơng ghi nhận khác biệt tăng men gan, bùng phát men gan tử vong nhóm nhiễm HBV nhóm khơng nhiễm HBV Nhóm viêm gan C có 70% viêm gan C mạn 30% nhiễm cũ HCV Tỉ lệ bùng phát virus sau ghép 15,38% nhóm nhiễm cũ HCV Tiền sử viêm gan C trước ghép 67,5%, 50% trường hợp điều trị interferon trước ghép có tình trạng tái phát sau ghép Ghi nhận có giảm chức thận nhóm viêm gan C hai năm theo 24 dõi Trước năm 2015, trường hợp nhiễm HCV nhóm nghiên cứu khơng có điều trị đặc hiệu Có khác biệt tỉ lệ tăng men gan, bùng phát men gan đặc biệt tỉ lệ tử vong nhóm viêm gan C nhóm khơng viêm gan Viêm gan C không điều trị đặc hiệu nguyên nhân làm tăng nguy tử vong nhóm ghép thận (P < 0,001, OR 14,84, KTC95%: 2,4 -91,66) Trong điều trị viêm gan B, tỉ lệ kháng Lamivudine 84,62%, kháng entecavir 21,43% kháng tenofovir 0% Có suy giảm nhẹ chức thận nhóm điều trị tenofovir 22,22% trường hợp Đặc biệt có 15,6% trường hợp viêm gan B ổn định sau ghép mà khơng có điều trị đặc hiệu Sofosbuvir, Ledipasvir tỏ hiệu điều trị viêm gan C mạn bệnh nhân ghép thận với RVR 100%, SVR 12 SVR 24 100% nghiên cứu thăm dò chúng tơi KIẾN NGHỊ Từ thực tế nghiên cứu, nguy bỏ sót chẩn đốn viêm gan trước ghép bệnh giai đoạn cửa sổ, làm kích hoạt viêm gan sau ghép, ghép thận việc tầm soát HBV HCV xét nghiệm Elisa kết hợp với xét nghiệm PCR cần thiết Cần nghiên cứu với cỡ mẫu lớn hiệu thuốc điều trị đặc hiệu viêm gan B, C entecavir, tenofovir, DAA hệ mà cụ thể Ledipasvir/ sofosbuvir bệnh nhân ghép thận nhằm đưa kết luận xác hiệu thuốc DANH MỤC CÁC CÔNG TRÌNH NGHIÊN CỨU Trần Xuân Trường, Thái Minh Sâm, Hòang Khắc Chuẩn, Dư Thị Ngọc Thu, Nguyễn Trọng Hiền, Thái Kinh Luân, Quách Đô La, Nguyễn Duy Điền, Mai Viết Nhật Tân, Nguyễn Thành Tuân, Phạm Đình Thi Phong, Bùi Đức cẩm Hồng, Nguyễn Thị Băng Châu, Nguyễn Thị Thu Lệ (2017) “Hiệu bước đầu DAA điều trị viêm gan siêu vi C mạn bệnh nhân theo dõi sau ghép thận Bệnh viện Chợ Rẫy” Tạp chí y học thực hành năm thứ 62, số (1045) 2017, tr.9-13 Trần Xuân Trường, Đặng Vạn Phước (2017) “Viêm gan siêu vi B theo dõi sau ghép thận theo dõi Bệnh viện Chợ Rẫy” Tạp chí y học thực hành, năm thứ 62, số (1045) 2017, tr.41- 45 ... b nh nhân theo dõi sau ghép thận, c 72 b nh nhân b vi m gan siêu vi, với 28 b nh nhân vi m gan siêu vi B, 40 b nh nhân vi m gan siêu vi C b nh nhân c vi m gan siêu vi B, C phối hợp Nhóm chứng... ghép thận trư c 2014, theo dõi sau ghép B nh vi n Chợ Rẫy c nhiễm khơng nhiễm siêu vi vi m gan B, C 2.1.1 Tiêu chuẩn chọn b nh - Nhóm vi m gan: b nh nhân ghép thận theo dõi sau ghép B nh vi n Chợ. .. l c người cho thận Tại Vi t Nam, theo nghiên c u b nh vi n Chợ rẫy năm 2011 cho thấy tỉ lệ nhiễm HCV b nh nhân ghép thận 7,72% B o c o b nh vi n Vi t Đ c, tỉ lệ nhiễm HCV b nh nhân theo dõi sau
- Xem thêm -

Xem thêm: Nghiên cứu nhiễm viêm gan siêu vi B và C trên bệnh nhân sau ghép thận theo dõi tại bệnh viện Chợ Rẫy (TT), Nghiên cứu nhiễm viêm gan siêu vi B và C trên bệnh nhân sau ghép thận theo dõi tại bệnh viện Chợ Rẫy (TT)

Gợi ý tài liệu liên quan cho bạn

Nhận lời giải ngay chưa đến 10 phút Đăng bài tập ngay