Đang tải... (xem toàn văn)
ĐẶT VẤN ĐỀ Ghép thận là một biện pháp điều trị thay thế thận mang lại đời sống tốt đẹp cho nhiều bệnh suy thận mạn giai đoạn cuối. Ghép thận được triển khai trên nhiều quốc gia và là lĩnh vực có số bệnh nhân được thực hiện nhiều nhất trong lĩnh vực ghép tạng. Các thuốc ức chế miễn dịch nhằm tránh tình trạng thải ghép cũng đưa bệnh nhân vào tình huống dễ mắc các bệnh cơ hội khác như nhiễm Cytomegalo virus (CMV), Epstein-Barr virus (EBV), hoặc bùng phát các bệnh lý tiềm tàng như lao, herpes zoster virus, viêm gan siêu vi B, C... dẫn tới hạn chế hiệu quả ghép thận. Trên lĩnh vực viêm gan B, mặc dù tỉ lệ hiện mắc của người mang virus viêm gan B trên bệnh nhân ghép thận đang thấp dần, nhưng vẫn là đáng kể, đặc biệt là ở vùng lưu hành cao của HBV như tại Việt Nam. Theo báo cáo nghiên cứu của Mathurine và cộng sự (Cs), tỉ lệ lưu hành của HBsAg giảm đáng kể từ 24,2% (trước 1982) còn 9,1% (sau 1982) tại Pháp [87]. Tương tự, theo thống kê của Santos và Cs tại Bồ Đào Nha tần suất lưu hành HBsAg trên bệnh nhân ghép thận giảm rõ rệt sau 15 năm từ 6,2% (1994) xuống còn 2,3% (2006)[113]. Tại Châu Á kết quả khảo sát cũng tương tự, theo Tsai và Cs tần suất lưu hành tại Đài Loan giảm dần từ 20,9% (1994) xuống còn 9,2% (2009)[123]. Theo Ming Chao Tsai, các nghiên cứu đã cho thấy HBV liên quan tới nguy cơ cao của tàn tật và tử vong trên bệnh nhân ghép thận khi theo dõi trong thời gian dài [123]. Cũng theo tác giả này và nhiều nghiên cứu khác cho thấy, thận ghép có HBsAg(+) có thể sử dụng an toàn cho người nhận có kháng thể HBsAb(+) [34],[71],[119],[123]. Trước thời đại của các thuốc điều trị hiệu quả và an toàn, nhiễm HBV đã có tác động bất lợi nghiêm trọng đến sống còn của bệnh nhân ghép thận đến nỗi các trung tâm ghép thận đã từng đề cập HBsAg(+) xem như là chống chỉ định của ghép thận. Tuy nhiên, kết quả điều trị và việc kiểm soát bệnh do HBV trên người ghép thận đã có thay đổi đáng kể trong một thập niên gần đây. Trong kỷ nguyên của các phác đồ thuốc kháng virus hiệu quả chất đồng dạng Nucleotide/Nucleoside, tỉ lệ sống còn từ 8-10 năm của người nhận thận ghép có HBsAg(+) đang tiến tới gần bằng với người ghép không bị nhiễm HBV. Tuy nhiên, việc kiểm soát tình trạng kháng thuốc của HBV trên bệnh nhân ghép thận, cũng như tác động độc tính trên thận của một vài loại thuốc kháng virus viêm gan B vẫn còn là những thách thức hiện nay. Trên lĩnh vực viêm gan C cũng có những phát triển vượt bực về các loại thuốc kháng virus, đã góp phần làm mở rộng chỉ định ghép thận ở đối tượng này. Trước năm 2013, việc điều trị viêm gan C trên bệnh nhân ghép thận gặp nhiều bế tắc, do tác động có hại của thuốc kháng virus interferon trên tình trang thải ghép thận quá cao. Từ sau 2013 tới nay với sự ra đời của các thuốc kháng virus tác động trực tiếp (Direct Acting Antiviral = DAA) thế hệ mới đã làm thay đổi đáng kể hiệu quả điều tri viêm gan C trên cả đối tượng ghép thận cũng như đối tượng không ghép thận [23], [53], [128]. Tới năm 2016 chưa có các nghiên cứu đánh giá hiệu quả của DAA trên các đối tượng ghép thận bị viêm gan C được báo cáo tại Việt Nam. Do vậy việc nghiên cứu viêm gan siêu vi B và C trên đối tương ghép thận tại Việt Nam là cần thiết. Tỉ lệ viêm gan siêu vi B và C trên nhóm bệnh nhân ghép thận tại Bệnh viện Chợ Rẫy cũng như đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng, kết cục của những bệnh nhân ra sao? Tình trạng tái hoạt động của HBV và HCV sau ghép ra sao khi bệnh nhân ghép thận được sử dụng các phác đồ thuốc ức chế miễn dịch? Hiệu quả và độc tính của các phác đồ điều trị đặc hiệu HBV và HCV trên bệnh nhân ghép thận như thế nào? Độc tính trên thận của các phác đồ có chứa tenofovir trên bệnh nhân ghép thận? Đó chính là các câu hỏi nghiên cứu mà tôi mong tìm được câu trả lời khi thực hiện nghiên cứu này.
BỘ GIÁO DỤC VÀ ĐÀO TẠO BỘ Y TẾ ĐẠI HỌC Y DƯỢC THÀNH PHỐ HỒ CHÍ MINH TRẦN XUÂN TRƯỜNG NGHIÊN CỨU NHIỄM VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C TRÊN BỆNH NHÂN SAU GHÉP THẬN THEO DÕI TẠI BỆNH VIỆN CHỢ RẪY LUẬN ÁN TIẾN SĨ Y HỌC TP HỒ CHÍ MINH - NĂM 2018 ii MỤC LỤC TRANG PHỤ BÌA LỜI CAM ĐOAN i MỤC LỤC ii DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT iv DANH MỤC CÁC BẢNG vii DANH MỤC CÁC BIỂU ĐỒ xii DANH MỤC CÁC HÌNH xiii DANH MỤC CÁC SƠ ĐỒ xiv ĐẶT VẤN ĐỀ MỤC TIÊU NGHIÊN CỨU .3 CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 TÌNH HÌNH GHÉP THẬN TRÊN THẾ GIỚI VÀ TẠI VIỆT NAM .4 1.2 TỔNG QUAN VỀ VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ VIÊM GAN SIÊU VI C .8 1.3 TỔNG QUAN VỀ VIÊM GAN SIÊU VI B VÀ C TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN 29 1.4 CÁC THUẬT NGỮ .45 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 46 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU .46 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 47 2.3 THỜI GIAN VÀ ĐỊA ĐIỂM TIẾN HÀNH 49 2.4 TIÊU CHUẨN CHẨN ĐOÁN 50 2.5 PHƯƠNG PHÁP THU NHẬP SỐ LIỆU 55 2.6 KỸ THUẬT SỬ DỤNG 55 2.7 PHƯƠNG PHÁP XỬ LÝ SỐ LIỆU 56 2.8 VẤN ĐỀ Y ĐỨC 58 iii CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 61 3.1 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ NGHIÊN CỨU 61 3.2 MỘT SỐ ĐẶC ĐIỂM CỦA DÂN SỐ VIÊM GAN 66 3.3 ĐÁNH GIÁ KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ HBV VÀ HCV TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN THEO CÁC PHÁC ĐỒ 95 CHƯƠNG BÀN LUẬN .105 4.1 ĐẶC ĐIỂM VIÊM GAN SIÊU VI B, C TRÊN BỆNH NHÂN GHÉP THẬN 105 4.2 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU HIỆU QUẢ LAMIVUDINE, ENTECAVIR VÀ TENOFOVIR TRÊN HBV 116 4.3 HIỆU QUẢ, TÁC DỤNG PHỤ VÀ TƯƠNG TÁC THUỐC CỦA DAA TRÊN HCV 119 4.4 HẠN CHẾ CỦA ĐỀ TÀI 126 KẾT LUẬN 127 KIẾN NGHỊ 129 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH NGHIÊN CỨU LIÊN QUAN TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC Phụ lục Phiếu thu thập liệu nghiên cứu khoa học Phụ lục Bản đồng thuận tham gia nghiên cứu Phụ lục Xác nhận danh sách bệnh nhân Phụ lục Giấy chấp nhận hội đồng đạo đức nghiên cứu y sinh học Phụ lục Diễn tiến tải lượng virus nhóm HBV Phụ lục Các bệnh án minh hoạ iv DANH MỤC CÁC CHỮ VIẾT TẮT Tiếng Việt: BN : Bệnh nhân Cs : Cộng MD : Miễn dịch TH : Trường hợp VGSV B : Viêm gan siêu vi B VGSVC : Viêm gan siêu vi C Tiếng Anh: American Association for the Hiệp hội nghiên cứu bệnh gan Study of Liver Diseases Hoa Kỳ ADV Adefovir Thuốc kháng siêu vi adefovir ALT Alanine Amino Transferase Men gan ALT AST Aspartato AminoTransferase Men gan AST CMV Cytomegalo Virus Virus Cytomegalo DAA Direct Acting Antiviral Kháng virus tác động trực tiếp EBV Ebstein-Barr Virus Virus Ebstein- Barr ESRD End Stage Renal Disease Bệnh thận giai đoạn cuối EVR Early Virologic Response Đáp ứng virus sớm ETV Entecavir Thuốc kháng siêu vi entecavir FDA Food and Drug Administration Cục quản lý dược phẩm thực AASLD phẩm Hoa Kỳ FCH Fibrosing Cholestatic Hepatitis Viêm gan tắc mật xơ hóa HAI Histology Activity Index Chỉ số hoạt tính mơ học HBV- Hepatitis B Virus Deoxyribo Acid Deoxyribo Nucleic virus DNA Nucleic Acid viêm gan B HBV Hepatitis B Virus Virus viêm gan B HBIG Hepatitis B Immune Globulin Globulin miễn dịch chống virus viêm gan B HBcAb Hepatitis B core Antibody Kháng thể lõi virus viêm gan B v HBcAg Hepatitis B core Antigen Kháng nguyên lõi virus viêm gan B HBeAb Hepatitis B e Antibody Kháng thể chống kháng nguyên e virus viêm gan B HBeAg Hepatitis B e Antigen Kháng nguyên e virus viêm gan B HBsAg Hepatitis B surface Antigen Kháng nguyên bề mặt virus viêm gan B HBsAb Hepatitis B surface Antibody Kháng thể bề mặt siêu vi viêm gan B HCC Hepatocellular Carcinoma Ung thư biểu mô tế bào gan HCV Hepatitis C Virus Virus viêm gan C HCV- Hepatitis C Virus ribonucleic Acid Ribo-Deoxyribo Nucleic RNA acid HCV HLA Human Lymphocyte Antigen Kháng nguyên lympho bào người LAM Lamivudine Thuốc lamivudine LDV Ledipasvir Thuốc ledipasvir LT Liver Transplantation Ghép gan MELD Model for end stage liver Mơ hình cho bệnh gan giai đoạn disease cuối NA Nucleoside Analogue Chất tương tự nucleoside NEJM New England Journal of Tạp chí y Học New England Medicine Mạng lưới thu dụng ghép tạng OPTN Peg interferon alfa-2a Thuốc Peg interferon alfa- 2a RRT Renal Replacement Therapy Liệu pháp thay thận RVR Rapid Virological Response Đáp ứng virus nhanh RBV Ribavirin Thuốc ribavirin PegINF alfa-2a vi SVR Sustained virological response Đáp ứng virus bền vững SOF Sofosbuvir Thuốc sofosbuvir SKL Simultaneous Kidney/Liver Ghép gan/ thận đồng thời Transplantation TDF Tenofovir Disoproxil fumarate Thuốc Tenofovir Disoproxil fumarate USRDS United State Renal Data Hệ thống liệu bệnh thận System Hoa Kỳ vii DANH MỤC CÁC BẢNG Bảng 1.1 Tình hình ghép thận trung tâm nước từ 1992 -2011 Bảng 1.2 Liều entecavir điều chỉnh theo chức thận 14 Bảng 1.3 Liều tenofovir điều chỉnh theo chức thận 15 Bảng 1.4 Liều Lamivudine điều chỉnh theo chức thận 15 Bảng 1.5 Liều Adefovir điều chỉnh theo chức thận 15 Bảng 1.6 Liều Telbivudine điều chỉnh theo chức thận 15 Bảng 1.7 Tần suất ước lượng nhiễm HCV toàn cầu theo vùng biên giới 17 Bảng 1.8 Các phác đồ DAA chọn lọc phác đồ thay khuyến cáo dùng độ mạnh khuyến cáo - chất lượng chứng .26 Bảng 1.9 Thời gian điều trị phác đồ DAA thích hợp cho bệnh nhân khơng xơ gan 27 Bảng 1.10 Thời gian điều trị phác đồ DAA thích hợp cho bệnh nhân xơ gan 27 Bảng 1.11 Thời gian điều trị phác đồ DAA thay cho bệnh nhân không bị xơ gan .28 Bảng 1.12 Thời gian điều trị phác đồ DAA thay cho bệnh nhân bị xơ gan 28 Bảng 1.13 So sánh tỉ lệ tử vong sau ghép thận hai nhóm HCV(+) HCV(-) 37 Bảng 1.14 Tương tác thuốc DAA thuốc ức chế miễn dịch 44 Bảng 2.1 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan B 50 Bảng 2.2 Tiêu chuẩn chẩn đoán viêm gan C 51 Bảng 2.3 Tiêu chuẩn đáp ứng không đáp ứng thuốc Nuclotide/Nucleoside 52 Bảng 2.4 Tiêu chuẩn đáp ứng thất bại thuốc kháng virus C bệnh nhân HCV 53 Bảng 2.5 Định nghĩa biến số nghiên cứu 56 viii Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi, giới, nghề nghiệp, phương pháp lọc máu trước ghép dân số nghiên cứu 61 Bảng 3.2 Tỉ lệ trung tâm ghép nước 62 Bảng 3.3 Tỉ lệ viêm gan B, C dân số nghiên cứu 63 Bảng 3.4 Các hình thái lâm sàng nhiễm HBV dựa dấu ấn huyết dân số nghiên cứu 65 Bảng 3.5 Tỉ lệ viêm gan B, C dân số viêm gan 66 Bảng 3.6 Tần suất viêm gan phân bố theo trung tâm thực ghép 66 Bảng 3.7 Đặc điểm tuổi, giới, nghề nghiệp quan hệ cho nhận dân số viêm gan 67 Bảng 3.8 Liên quan nhóm VGSV phác đồ điều trị ức chế miễn dịch 68 Bảng 3.9 Khảo sát mối tương quan phác đồ ức chế miễn dịch tình trạng tăng men gan nhóm viêm gan 69 Bảng 3.10 Các đặc điểm kháng nguyên, kháng thể virus học nhóm VGSV B 69 Bảng 3.11 Tỉ lệ HBeAg, HBeAb nhóm nhiễm HBV đơn 70 Bảng 3.12 Tỷ lệ viêm gan B trước ghép sau ghép trung tâm .70 Bảng 3.13 Dấu ấn miễn dịch viêm gan B trước ghép sau ghép 71 Bảng 3.14 Đặc điểm tình trạng bùng phát men gan 73 Bảng 3.15 Tái hoạt động sau ghép thận trường hợp viêm gan B khỏi trước ghép 73 Bảng 3.16 Các hình thái tái hoạt động HBV nghiên cứu 74 Bảng 3.17 Diễn tiến gía trị xét nghiệm đánh giá xơ gan năm theo dõi nhóm HBV 76 Bảng 3.18 Diễn tiến trị số huyết học nhóm viêm gan B 77 Bảng 3.19 So sánh tử vong nhóm viêm gan B nhóm khơng viêm gan .78 Bảng 3.20 Các đặc điểm kháng nguyên, kháng thể virus nhóm VGSV C đơn 78 Bảng 3.21 Tỉ lệ viêm gan C trước sau ghép theo trung tâm .79 ix Bảng 3.22 Dấu ấn miễn dịch viêm gan C trước ghép sau ghép 80 Bảng 3.23 Các đặc điểm diễn tiến virus viêm gan C sau ghép 84 Bảng 3.24 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng trường hợp VGSV C tự khỏi 85 Bảng 3.25 So sánh tình trạng bùng phát men gan nhóm ghép thận nhiễm HCV nhóm khơng nhiễm viêm gan 85 Bảng 3.26 Diễn tiến giá trị xét nghiệm đánh giá xơ gan năm theo dõi nhóm HCV 87 Bảng 3.27 Diễn tiến huyết học nhóm viêm gan C 88 Bảng 3.28 So sánh tỷ lệ tử vong nhóm viêm gan C nhóm khơng viêm gan 89 Bảng 3.29 Nguyên nhân tử vong nhóm viêm gan C nhóm không viêm gan 90 Bảng 3.30 So sánh khác đặc điểm tuổi, giới, nghề nghiệp, phương pháp lọc máu nhóm viêm gan (bao gồm B C) nhóm khơng viêm gan 92 Bảng 3.31 So sánh quan hệ cho nhận thận, tiền sử viêm gan, tiền sử chủng ngừa nhóm viêm gan chung nhóm khơng viêm gan 93 Bảng 3.32 So sánh tình trạng bùng phát men gan (ALT ≥ 200) nhóm viêm gan nhóm khơng viêm gan .94 Bảng 3.33 Phân tích đa biến biến số nguy tới nhiễm viêm gan siêu vi sau ghép nhóm VGSV chung 95 Bảng 3.34 Kết điều trị phác đồ đặc hiệu bệnh nhân ghép thận bị viêm gan B .96 Bảng 3.35 Đặc điểm nhóm nhiễm HBV khơng điều trị đặc hiệu 96 Bảng 3.36 Diễn tiến chức thận điều trị Tenofovir 98 Bảng 3.37 Diễn tiến chức gan điều trị Tenofovir 98 Bảng 3.38 Đặc điểm virus học HCV nhóm bệnh nhân sau ghép thận điều trị DAA 99 x Bảng 3.39 Đặc điểm tổng quát bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV điều trị DAA 100 Bảng 3.40 Kết điều trị viêm gan C với DAA bệnh nhân ghép thận 101 Bảng 3.41 Diễn tiến tải lượng virus trình điều trị DAA 101 Bảng 3.42 Diễn tiến lâm sàng bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV điều trị DAA 102 Bảng 3.43 Diễn tiến thành phần máu bệnh nhân Viêm gan C điều trị DAA .103 Bảng 3.44 Diễn tiến cận lâm sàng (sinh hóa) bệnh nhân ghép thận nhiễm HCV điều trị DAA .103 Bảng 3.45 Mức độ xơ hóa gan lúc bắt đầu điều trị năm sau điều trị .103 Bảng 3.46 Diễn tiến huyết học phác đồ sofosbuvir/ribavirin genotype .104 Bảng 4.1 Tần suất HBsAg(+) người nhận thận ghép 106 Bảng 4.2 Tỉ lệ trường hợp viêm gan trước sau ghép ghép thận phân bố theo trung tâm ghép 109 Bảng 4.3 So sánh thời gian sống lọc thận nhân tạo ghép thận bệnh nhân đái tháo đường .110 Bảng 4.4 Các nghiên cứu lâm sàng peg-interferon đơn trị liệu bệnh nhân suy thận mãn lọc máu có nhiễm HCV mãn 114 Bảng 4.5 So sánh hiệu Lamivudine bệnh nhân ghép thận nhiều nghiên cứu 117 Bảng 4.6 Kết đáp ứng virus nghiên cứu ION-1 120 Bảng 4.7 Kết đáp ứng virus – phác đồ Ledipasvir-sofosbuvir/12 tuần nghiên cứu Massimo cộng 121 Bảng 4.8 So sánh kết đáp ứng virus nghiên cứu phác đồ Ledipasvirsofosbuvir/12 tuần với nghiên cứu Massimo nghiên cứu Ion-1 122 Bảng 4.9 So sánh tác dụng phụ lâm sàng nghiên cứu 123 DIỄN TIẾN VIRUS LOAD NHÓM VIÊM GAN B -ĐIỀU TRỊ ĐẶC HIỆU ENTECAVIR TRƯỚC GHÉP S T T ID HỌ TÊN NS GIỚI TÍNH Viêm Gan HBeAg DIỄN TIẾN VIRUS LOAD TRONG ĐIỀU TRỊ ENTECAVIR TRƯỚC GHÉP (UI/ml) N0 401 432 439 NX TÚ 197 NAM HTT TRIN H 198 NỮ VT NAM 195 B THÁNG THÁNG THANG B trước ghép HB V DN A LÚC GHÉ P HBV DNA D0 588 (-) (-) (-) tháng 24Apr-13 (-) âm tính 6,52 x105 1,48 x 104