BIẾN CHỨNG SỬ DỤNG GLUCOCORTICOID Trần Quang Nam Mục tiêu - Nắm vững tác dụng sinh lý glucocorticoid (GC) Năm vững tác dụng phụ thuốc Biết đánh giá BN trước dùng GC Biết biện pháp làm giảm tác dụng phụ GC TỔNG QUAN 1.1 Giải phẫu tuyến thượng thận 1.1.1 Vùng vỏ thượng thận - Vùng cầu:  Sản xuất mineralocorticoid (aldosterone)  Điều hòa angiotensin II, Kali, ACTH, dopamine, peptid lợi niệu nhó peptid khác - Vùng bó:  Sản xuất Glucocorticoid (cortisol 10 - 20 mg/ngày)  Điều hòa ACTH - Vùng lưới:  Sản xuất androgen (chủ yếu DHEA sulfat, androstenedione) 1.1.2 Vùng tủy thượng thận  Sản xuất catecholamine 1.2 Nhịp ngày đêm Cortisol DHEA - Đỉnh – 8h sáng giảm dần - Trong ngày có dao động 1.3 Điều hòa tiết Cortisol: - Cơ chế điều hòa ngược âm tính - Trục đáp ứng với stress Khi stress tác động lên vùng hạ đồi → kích hoạt trục - Stress: thể gặp stress, ACTH tiết → thượng thận tiết Cortisol vài phút TÁC DỤNG CỦA CORTISOL 2.1 Tác dụng sinh lý - Dò hoá đạm - Phân hủy tái phân bố mỡ - Tăng tân sinh đường, giảm thu nạp glucose mô ngoại vi nên có khuynh hướng làm tăng đường huyết - Tác dụng kháng sinh tố D: giảm hấp thu Calci ruột, tăng thải calci qua thận, giảm hoạt động tạo xương cốt bào - Tăng hấp thu ion Na+ nước, tăng thải ion H+ K+ - GU có phần chất Minerocorticoid nên có tác dụng giữ muối nước 2.2 Tác dụng dược lý - Khaùng viêm - Ức chế miễn dòch - Chống dò ứng PHÂN LOẠI Dựa vào thời gian bán hủy sinh học GC phân thành nhóm CÁC LOẠI CORTICOID TỔNG HỢP Phân Kháng Giữ muối Tên thuốc nhóm viêm nước Tác dụng Cortisol 1 nhanh ( T½ < (hydrocortisone) 12 giờ) Cortisone 0,8 Liều tương đương 20mg Tác dụng trung bình T½ (< 12 → 36 giờ) Prednisone Prednisolone Methylprednis olone 4 0.25 0.25 5mg 5mg < 0.01 4mg Triamcinolone < 0.01 Tác dụng dài ( T½ > 36 giờ) Paramethasone Beclomethasone 10 25 < 0.01 < 0.01 Dexamethason e 30 - 40 < 0.01 - Cortisol – chuẩn - tiết từ vỏ thượng thận - loại:  Tự nhiên: cortisone – giống thể  Tổng hợp: loại lại – để tăng tính kháng viêm giảm tính giữ muối nước - Bán hủy dài – kháng viêm mạnh Đặc điểm loại thuốc - Thời gian bán hủy sinh học: Thời gian bán hủy dài, thuốc tác dụng mạnh, nhiều tác dụng phụ - Thuốc tổng hợp thường có tác dụng kháng viêm mạnh - Đa số lọai Corticoids tổng hợp (vd: Dexamethasone) thường tác dụng giữ muối nước corticoid tự nhiên (vd: Cortisol) - Cần thiết khi sử tùy theo bệnh lý  Tuyến thượng thận hư – thiếu minerocor Và glucocor → thiếu tính kháng viêm giữ muối  nước → phải chọn loại Cor có tính chất VKDT, HCTH, Lupus, HC Cushing… - cần tính kháng viêm mạnh → lựa chọn cor mạnh kháng viêm 4 TÁC DỤNG PHỤ CỦA GLUCOCORTICOID - Thường gặp dùng liều cao, kéo dài - Hoặc ngưng thuốc đột ngột sau thời gian dùng - - - - thuốc với liều cao, kéo dài Biến chứng sớm  Viêm lóet dày  Giảm sức đề kháng thể  Tâm thần kinh Biến chứng muộn  Rối loạn phân bố mỡ, thay đổi da niêm  Rối loạn xương  Tăng đường huyết  Rối loạn điện giải  Mắt Biến chứng ngưng thuốc  Tái phát triệu chứng bệnh  Suy thượng thận chức Biến chứng dùng chỗ  Có thể nhiễm trùng chỗ  Corticoid dạng xòt  Da nơi dùng thuốc 4.1 Biến chứng sớm 1.1.3 Viêm lt dày - Có thể gây loét nhiều ổ, thường bờ cong lớn - Hay gặp suy dinh dưỡng, dùng thêm thuốc NSAID hay có tiền viêm loét dày - Có thể tăng sản xuất acid, giảm sản xuất chất nhày, giảm tái sinh tế bào 1.1.4 Giảm sức đề kháng thể - Dễ bò nhiễm trùng với vi trùng sinh mủ, lao, virus, nấm - Lao tiềm ẩn trở thành nặng thêm - Các dạng nhiễm virus thủy đậu, herpes, zona, sởi, trở thành cấp tính 1.1.5 Tâm thần kinh - Hay gây hưng phấn, ăn ngon miệng, ngủ - Nếu nặng có nói sảng, hoang tưởng, trầm cảm, lú lẫn có tiền bệnh tâm thần dễ bò, có tâm thần cấp 4.2 Biến chứng muộn 1.1.6 Rối loạn phân bố mỡ, thay đổi da niêm - Vẻ mặt hay kiểu hình dạng Cushing: mặt tròn, mỡ tập trung vùng gáy, thân (bụng, vai, lưng) - Chân tay teo gầy, sức yếu vùng gốc chi (do dò hóa đạm) - Da mỏng, da dễ bò bầm máu va chạm nhẹ, dễ bò nứt, chậm hoá sẹo bò thương (GC ức chế tạo protein, giảm tạo collagen mô liên kết) - Da mặt ửng đỏ, nhiều mụn trứng cá - Có thể có rậm lộng (hirsutisme) - Rạn da hội chứng Cushing 1.1.7 Rối loạn xương - Loãng xương  Do dò hoá đạm → khung chất đạm xương trở nên thưa thớt, corticoid ức chế hoạt động tạo cốt bào, giảm hấp thu calci ruột nên dễ bò loãng xương Người lớn tuổi dễ bò gãy xương xương dài, xẹp đốt sống  Dễ bò dùng GC liều cao, lâu ngày - Họai tử đầu xương đùi vô trùng - Trẻ em bò chậm tăng trưởng - GC làm giảm estrogel - Tăng Ca nước tiểu, giảm hấp thu Ca → giảm Ca máu → kích thích tuyến cận giáp tiết PTH → huy động Ca từ xương → Loãng xương, nhuyễn xương - Tác động trực tiếp lên TB xương → ức chế hình thành xương - Sức yếu → khó tạo xương 1.1.8 Tăng đường huyết - Có thể gây đái tháo đường người rối lọan dung nạp hay đái tháo đường tiềm ẩn - Làm ĐH khó ổn đònh bệnh nhân ĐTĐ 1.1.9 Rối loạn điện giải - Giữ natri nước (do tác dụng giống aldosterone) làm tăng cân, phù → tăng huyết áp nặng lên phù nhiều suy tim, suy thận - Giảm Kali máu 1.1.10 Mắt - Tăng nhãn áp (glaucome): dùng corticoid nhỏ mắt toàn thân - Đục thuỷ tinh thể 4.3 Biến chứng ngưng thuốc 1.1.11 Tái phát triệu chứng bệnh - Thường giảm liều nhanh - Triệu chứng tái phát hết tăng liều trở lại - Có thể ngừa tình trạng cách giảm liều thuồc từ từ 1.1.12 Suy thượng thận chức – STT thứ phát tổn thương phía - Dùng corticoid lâu ngày với liều cao, tuyến yên bò ức chế nên giảm ngưng tiết ACTH làm teo thượng thận nội sinh - Triệu chứng bò che lấp dùng thuốc lộ rõ có stress nhiễm trùng, chấn thương bệnh lý cấp tính khác ngưng thuốc ngưng thuốc đột ngột đưa đến suy thượng thận cấp - Sau ngưng corticoid, phải có thời gian thượng thận hồi phục trở lại 1.1.13 Để giảm bớt tình trạng này, tác giả đề nghị - Khi dùng thuốc với liều cao lâu, phải giảm liều từ từ trước ngưng thuốc - Khi dùng thuốc đến liều tương đương Prednisone 0.3 mg/kg/ngày, chuyển sang dùng cách nhật, liều ngày dùng ngày - Khi có stress phải chuyển sang dùng Hydrocortisone với liều gấp – lần liều sinh lý hay vài ngày heát stress 4.4 Biến chứng dùng chỗ - Chích chỗ (trong khớp), thoa da dùng liều cao có biến chứng kể - Có thể nhiễm trùng chỗ (vd: nhiễm trùng khớp xảy 2-3 ngày sau chích) - Corticoid dạng xòt: nhiễm nấm candida hầu họng - Da nơi dùng thuốc: teo da ( da lõm, mỏng, nhăn) giãn mạch da, dễ bầm xuất huyết da, mụn nước, mụn mủ mặt, dễ nhiễm trùng nấm da, giảm sắc tố, viêm da…  Teo da mặt không hồi phục CHỈ ĐỊNH 5.1 Liều thay - Trong trường hợp suy vỏ thượng thận cấp, mạn, suy tuyến yên, suy thượng thận thuốc - Dùng liều sinh lý: Hydrocortisone 15 - 20 mg/ ngày 5.2 Test ức chế Dexamethasone để chẩn đốn Cushing nội sinh 5.3 Liều dược lý - Vì có nhiều tác dụng phụ nên cần chẩn đoán xác trước sử dụng dùng corticoid không thuốc khác tốt - Chống viêm, dò ứng cấp: dò ứng cấp, hen phế quản, sốc phản vệ… - Viêm khớp dạng thấp, Lupus đỏ, hội chứng thận hư nguyên phát, lồi mắt nặng Basedow… CHỐNG CHỈ ĐỊNH - Lao phổi tiến triển hay nhiễm trùng nặng - Lóet dày tiến triển - Cao huyết áp, suy tim nặng Đái tháo đường không ổn đònh Rối lọan tâm thần nặng, tiến triển Tăng nhãn áp Có thai ba tháng đầu Không có CCĐ tuyệt đối, cần cân nhắc kỹ dùng corticoid CCĐ để chọn hướng sử trí thích hợp CHÚ Ý KHI DÙNG CORTICOID - Đánh giá BN trước dùng: Nhiễm trùng, ĐTĐ, Loãng xương, Viêm loét dày, Bệnh lý - tim mạch, Tâm thần Chọn loại thuốc Cách dùng thuốc Cách giảm liều dùng cách nhật Đánh giá thượng thận trước ngưng thuốc Hướng dẫn bệnh nhân 7.1 Đánh giá BN trước điều trị - Muïc đích để tránh làm nặng thêm bệnh lý có sẵn có dùng Corticoids 1.1.14 - Nhiễm trùng Lao hay nhiễm trùng khác Chụp X quang phổi,… Nếu bò lao phải điều trò với thuốc kháng lao trước Trong dùng thuốc nên chụp X quang đònh kỳ hay có nghi ngờ - Theo dõi phát nhiễm trùng hội vi khuẩn độc lực yếu bệnh nhân dùng liều cao Corticoids 1.1.15 Đái tháo đường - Bệnh nhân ĐTĐ dùng Corticoids: dùng Insulin hay thuốc hạ đường huyết uống kiểm sóat tốt đường huyết - Theo dõi đường huyết đònh kỳ điều trò Corticoids gây ĐTĐ bệnh nhân có nguy hay bò rối lọan dung nạp đường 1.1.16 Lỗng xương - Bệnh nhân có nguy loãng xương: người già, phụ nữ mãn kinh, người họat động thể lực, - Nếu nguy cao: nên chụp Xquang cột sống thắt lưng, đo BMD trước điều trò - Có thể gây loãng xương, gây gãy hay xẹp cột sống - Điều trò loãng xương  Dùng yếu tố phụ trợ Calci + vitamin D  Biphosphonate (alendronate, residronate) - Ở trẻ em gây chậm tăng trưởng chiều cao, đánh giá tăng trưởng trẻ em tháng dùng corticoid 1.1.17 Viêm lt dày - Dễ bò có tiền mắc bệnh trước đó, bệnh nhân có giảm albumin máu, xơ gan… - Tùy thuộc liều dùng thời gian dùng: liều cao dùng lâu dễ bò - Phòng ngừa thuốc: thuốc ức chế H2, ức chế bơm proton - Không nên phối hợp NSAIDs 1.1.18 Cao huyết áp – Bệnh lý tim mạch - Trên bệnh nhân cao huyết áp, suy tim, suy thận - Cần hạn chế muối ăn vào, bổ sung kali cần, chọn lọai corticoid tác dụng giữ muối nước; Có thể cho lợi tiểu 1.1.19 Rối loạn tâm thần LỰA CHỌN LOẠI THUỐC NÀO - Nguyên tắc chung:  Nên sử dụng chỗ  Nếu bắt buộc sử dụng tồn thân chọn liều thích hợp - Quan trọng dùng kéo dài - Dùng liều cao, kéo dài:  Thường dùng prednisone hay methylprednisolone  Vì: Tác dụng kháng viêm tốt, tương đối giữ natri nước, ức chế vùng hạ khâu não tuyến yên thời gian tương đối ngắn, dùng cách nhật - Đường dùng:  Dùng kéo dài: đường uống  Dùng liều cao cấp tính: dùng TM  Thuốc bôi da, nhỏ mắt THEO DÕI TRONG Q TRÌNH ĐIỀU TRỊ - Triệu chứng bệnh giảm → giảm liều corticoid để giảm tác dụng phụ - Dùng lần vào buổi sáng - Theo dõi tác dụng phụ:  Cân nặng, huyết áp, nhiệt độ  Nhiễm trùng (lao phổi)  Thò lực  Đường huyết, kali,… 10 CÁCH GIẢM LIỀU VÀ DÙNG CÁCH NGÀY - Không nên ngưng đột ngột dùng Corticoids > tuần dễ gây suy thượng thận cấp - Giảm liều từ từ:  Prednisone 5mg – ngày  Khi liều dùng liều - 10 mg ngưng - Chuyển sang điều trò cách ngày:  Ngày uống ngày nghỉ  Phải dùng corticoid tác dụng trung bình: Prednisone Methylprednisolone  Mục đích giảm tác dụng phụ 11 NGƯNG THUỐC Phải thỏa điều kiện: cor liều thấp + bệnh ổn định 11.1 Đánh giá Hạ đồi – Tuyến yên – Thượng thận trước ngưng thuốc - Khi liều corticoid trì thấp, bệnh ổn đònh (ví dụ: prednisone 5mg/ngày hay methylprednisolone mg/ngày) - Ngưng thuốc corticoid tới hết thời gian bán hủy Hoặc chuyển sang Hydrocortisone 10mg uống viên sáng, giảm viên/ngày sáng hôm sau đo cortisol (trước uống thuốc corticoid sáng) - Đo cortisol máu sáng:  Nếu < 10 mcg/dL: HĐ-TY-TT ức chế → thử lại sau tháng  Nếu > 10 mcg/dL: ngưng thuốc Tốt làm NP Synacthen tác dụng ngắn 11.2 Đánh giá dự trữ thượng thận – Nghiệm pháp Synacthen tác dụng ngắn (ACTH) - Đo cortisol HT Tiêm bắp/ tiêm mạch 250 mcg Synacthen (ACTH) tác dụng ngắn Đo cortisol HT sau 30, 60 phút Kết quả:  Nếu cortisol < 20 mcg/dL: suy thượng thận  Cortisol ≥ 20 mcg/dL: vỏ thượng thận có đáp ứng với ACTH → ngưng thuốc 11.3 Sau ngưng thuốc thượng thận hồi phục - Nếu dùng liều dược lý kéo dài (1 năm hay nữa) phải hàng tháng sau thượng thận hồi phục dù ngưng thuốc hoàn toàn - Do đó, năm sau ngưng thuốc: có stress, phải dùng lại thuốc vài ngày Do có khả suy thượng thận cấp: mệt, HA thấp, buồn nơn – nơn,… - Thời gian - tháng hay - Tiết CRH hồi phục trước vài tuần sau ACTH tăng dần Sau tiết cortisol hồi phục 11.4 Hướng dẫn BN - Khi dùng liều GC sinh lí trì, có stress tăng gấp – lần liều dùng - Nếu vỏ thượng thận chưa họat động lại bình thường: bệnh nhân có stress nặng cần dùng tiêm corticoid  ... máu 1. 1 .10 Mắt - Tăng nhãn áp (glaucome): dùng corticoid nhỏ mắt toàn thân - Đục thuỷ tinh theå 4.3 Biến chứng ngưng thuốc 1. 1 .11 Tái phát triệu chứng bệnh - Thường giảm liều nhanh - Triệu chứng. .. phát triệu chứng bệnh  Suy thượng thận chức Biến chứng dùng chỗ  Có thể nhiễm trùng chỗ  Corticoid dạng xòt  Da nơi dùng thuốc 4 .1 Biến chứng sớm 1. 1.3 Viêm lt dày - Có thể gây loét nhiều ổ,... nghỉ  Phải dùng corticoid tác dụng trung bình: Prednisone Methylprednisolone  Mục đích giảm tác dụng phụ 11 NGƯNG THUỐC Phải thỏa điều kiện: cor liều thấp + bệnh ổn định 11 .1 Đánh giá Hạ đồi