1 ĐẶT VẤN ĐỀ U tuyến yên bệnh lý có triệu chứng lâm sàng phong phú Năm 2007, Việt Nam bắt đầu ứng dụng phương pháp xạ phẫu dao gamma quay để điều trị cho bệnh nhân u não có u tuyến yên chưa có báo cáo nghiên cứu biến đổi lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân u tuyến yên điều trị xạ phẫu Nhằm có câu trả lời cho vấn đề tiến hành đề tài “Nghiên cứu biến đổi triệu chứng lâm sàng, hình thái, chức tuyến yên bệnh nhân u tuyến yên trước sau điều trị dao gamma quay” Mục tiêu: Đánh giá đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân u tuyến yên Đánh giá thay đổi lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân u tuyến yên trước sau xạ phẫu Tính cấp thiết: U tuyến yên chiếm 10-15% u nội sọ Xạ phẫu ứng dụng tia gamma hội tụ xác tổn thương nên đạt hiệu điều trị Việc nghiên cứu đánh giá biến đổi hình thái chức tuyến yên trước sau xạ phẫu bệnh nhân u tuyến yên có ý nghĩa thực tiễn góp phần đưa định hợp lý đánh giá biến chứng cuả xạ phâu điều trị u tuyến yên Đóng góp luận án: - Đưa định bệnh nhân phẫu thuật chưa lấy hết u, tái phát sau phẫu thuật điều trị nội khoa thất bại mà khơng thể phẫu thuật kích thước u < 40mm - Đánh giá thời gian đáp ứng xạ phẫu lâm sàng hình thái khối u - Đánh giá biến chứng sau xạ phẫu: biến chứng, ảnh hưởng đến tổ chức não xung quanh, đảm bảo mục tiêu bảo tồn chức thần kinh sọ não Bố cục luận án: Luận án có 121 trang, bao gồm: Đặt vấn đề (2 trang), Chương 1: Tổng quan (32trang), Chương 2: Đối tượng phương pháp nghiên cứu (21 trang), Chương 3: Kết (29 trang), Chương 4: Bàn luận (34 trang), Kết luận (2 trang), Kiến nghị (1 trang) Luận án có 121 tài liệu tham khảo (tiếng Việt: 17, tiếng Anh: 104) CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng dịch tễ u tuyến yên 1.1.1 Dịch tễ u tuyến yên + Tỷ lệ mắc bệnh Ở Hoa Kỳ, có khoảng 2500 BN u tuyến n chẩn đốn năm Ở nước phương Tây, tỷ lệ xác định hầu hết quốc gia Ở Việt Nam chưa có nghiên cứu mang tính chất dịch tễ học rộng rãi u tuyến yên + Tuổi giới Tuổi: trung bình thường gặp từ 38 - 50 tuổi Giới: tỷ lệ nữ/nam từ 1,23 – 2,05 1.1.2 Chẩn đoán u tuyến yên * Các triệu chứng lâm sàng khối u chèn ép - Đau đầu, nôn buồn nôn, tổn thương mắt dây thần kinh thị giác * Triệu chứng lâm sàng bệnh u tuyến yên liên quan đến rối loạn tiết hormon - Rối loạn kinh nguyệt, vú tiết sữa, to đầu chi, đau khớp * Chẩn đốn hóa sinh - Dựa nồng độ hormon tuyến yên: PRL, GH, TSH, ACTH, FSH, LH * Chụp cộng hưởng từ + U tuyến yên kích thước nhỏ 10mm Dấu hiệu trực tiếp - Trên chuỗi xung T1: tổ chức u thường thể khối giảm tín hiệu so với tổ chức tuyến lành - Trên chuỗi xung T2: đồng tín hiệu so với tổ chức lành + U tuyến n kích thước lớn 10mm Thơng thường khối u xâm lấn lên hố n xuống xoang bướm * Chẩn đốn mơ bệnh học Chẩn đốn mơ bệnh học thực lấy mẫu bệnh phẩm 1.3 Các phương pháp điều trị u tuyến yên 1.3.1 Phương pháp điều trị nội khoa * Điều trị nội khoa với u tăng tiết hormon Điều trị nội khoa lựa chọn cho u tuyến yên loại tăng tiết hormon PRL, ACTH, GH, TSH… tình trạng suy tuyến yên cần điều trị liệu pháp thay hormon * Điều trị nội khoa với u không tăng tiết hormon Nhằm giảm nhanh chóng triệu chứng chèn ép, giảm áp lực lên giao thoa thị giác xoang hang 1.3.2 Các phương pháp phẫu thuật Chỉ định phẫu thuật: u tác động chốn chỗ, có triệu chứng thần kinh bệnh lý, rò dịch não tuỷ mũi, hormon sản sinh nhiều, sinh thiết u để chẩn đốn mơ bênh học Biến chứng thường gặp sau phẫu thuật u tuyến yên như: chấn thương sọ não, đái tháo nhạt, thị lực, suy tuyến yên 1.3.3 Phương pháp xạ gia tốc Chỉ định: u không phẫu thuật phẫu thuật không lấy hết u, u tái phát sau phẫu thuật, thất bại sau điều trị nội mà không phẫu thuật Chỉ định xạ phẫu: u ác, u lành sọ não số bệnh lý mạch não Chỉ định liều xạ phẫu cho u não số bệnh lý sọ não Đường kính khối u (mm) Thể tích khối u (cm³) Liều lớn (Gy) 12,5- 17,5 1,02- 2,81 24 20,0-27,5 4,19-10,9 18 3,0- 32,5 14,1-18,0 15 CHƯƠNG ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu Nghiên cứu 73 bệnh nhân u tuyến khám điều trị Trung tâm Y học hạt nhân Ung bướu bệnh viện Bạch Mai từ tháng 01/2011 đến tháng 1/2016 2.2.1 Tiêu chuẩn lựa chọn * Tiêu chuẩn lựa chọn nhóm bệnh + Bệnh nhân chẩn đốn xác định khối u tuyến yên MTI sọ não 18 tuổi, xét nghiệm hormon tuyến yên + Không mắc bệnh cấp, mạn tính đe dọa tính mạng + Chấp nhận tham gia nghiên cứu * Tiêu chuẩn lựa chọn nhóm xạ phẫu + Bệnh nhân đủ tiêu chuẩn lựa chọn nhóm bệnh + Sau phẫu thuật không lấy hết u + U thất bại với điều trị nội khoa tái phát sau phẫu thuật + Bệnh nhân già yếu khơng có định can thiệp gây mê + Bệnh nhân không đồng ý điều trị phương pháp khác + Khối u đơn độc có đường kính lớn < 50mm, khoảng cách từ khối u đến giao thoa thị giác ≥ 3mm 2.2.2 Tiêu chẩn loại trừ * Tiêu chuẩn loại trừ nhóm bệnh + Bệnh nhân khơng chấp nhận tham gia nghiên cứu + Tình trạng nặng, khơng đánh giá triệu chứng lâm sàng + Phụ nữ có thai cho bú + Bệnh nhân sử dụng số loại thuốc gây ảnh hưởng đến kết nghiên cứu: thuốc tránh thai, corticoid, levothyroxin + Bệnh nhân không thăm khám xét nghiệm đầy đủ * Tiêu chuẩn loại trừ nhóm xạ phẫu + Những bệnh nhân khơng đồng ý xạ phẫu + Tình trạng nặng, không đánh giá triệu chứng lâm sàng + Phụ nữ có thai cho bú + Bệnh nhân sử dụng số loại thuốc gây ảnh hưởng đến kết nghiên cứu: thuốc tránh thai, corticoid, levothyroxin + Những bệnh nhân không thăm khám xét nghiệm + Bệnh nhân không tuân thủ khám theo dõi định kỳ + Đường kính lớn khối u ≥ 50mm, khoảng cách từ khối u đến giao thoa thị giác < 3mm 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Nghiên cứu hồi cứu kết hợp tiến cứu, mô tả cắt ngang kết hợp theo dõi dọc sau điều trị không nhóm chứng 5 2.2.2 Nội dung nghiên cứu + Khám lâm sàng trước sau điều trị xạ phâu + Xét nghiệm trước sau điều trị xạ phẫu 6, 12, 24, 36 tháng - Định lượng Prolactin, GH, FSH, LH, TSH, ACTH, Estradiol (đối với nữ), Testosteron (đối với nam), Cortisol máu, FT4 - Chụp cộng hưởng từ sọ não có tiêm đối quang từ 2.2.3 Tiến hành xạ phẫu * Chỉ định xạ phẫu Bệnh nhân thỏa mãn tiêu chuẩn lựa chọn: + U tuyến yên sau phẫu thuật chưa lấy hết u tái phát + U tuyến yên thất bại với điều trị nội khoa + Bệnh nhân già yếu khơng có định can thiệp gây mê + Bệnh nhân không đồng ý điều trị phương pháp khác + Kích thước khối u < 50mm, khoảng cách từ khối u đến giao thoa thị giác ≥ 3mm * Liều xạ phẫu Tính liều theo kích thước, chất vị trí u * Quy trình xạ phẫu + Cố định đầu bệnh nhân + Chụp mô + Lập kế hoạch điều trị + Xác định thể tích khối u + Đề xuất kế hoạch điều trị chuyển sang phòng điều khiển + Tiến hành xạ phẫu dao gamma quay + Theo dõi đánh giá kết điều trị xạ phẫu sau xạ phẫu 6, 12, 24 36 tháng CHƯƠNG KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm chung đối tượng nghiên cứu Bảng 3.1 Phân bố bệnh nhân theo nhóm tuổi giới Nữ Nam Tổng Giới tính Nhóm tuổi n % n % n % 18-30 11 15,1 1,4 12 16,4 31-45 22 30,1 12,3 31 42,5 46-60 14 19,2 9,6 21 28,8 >60 5,4 6,8 12,3 Tổng 51 69,9 22 30,1 73 100 Tuổi trung bình 40,1±11,8 48,0±14,8 42,5±13,2 (min-max) (18-66) (21-78) (18-78) Tuổi trung bình 42,5±13,2 tuổi, nhiều từ 31-45 hai giới Biểu đồ 3.1 Thời gian từ có triệu chứng đến vào viện Nhóm từ 12-36 tháng chiếm tỷ lệ 52,7% Bảng 3.3 Phân bố bệnh nhân theo thể bệnh Thể bệnh Số lượng (n) Tỷ lệ% U không HTNT 41 56,2 32 43,8 Tiết PRL 15 20,5 Tiết GH 4,1 U có HTNT Tiết ACTH 1,4 Tiết LH 1,4 Tiết FSH 1,4 Tiết hỗn hợp 11 15,0 Tổng 73 100 Bảng 3.3 có 56,2% thuộc u khơng HTNT, 43% u có HTNT 3.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân u tuyến yên 3.2.1 Đặc điểm lâm sàng Bảng 3.4 Phân bố lý vào viện Lâm sàng Đau đầu Tiết sữa Giảm sinh dục Rối loạn thị giác To đầu chi RLKN Đái nhiều Số bệnh nhân (n) 41 16 Tỷ lệ% 56,2 6,8 1,4 21,9 4,1 8,2 1,4 Tổng 73 100 Bệnh nhân vào viện lý đau đầu chiếm tỷ lệ cao 56,2%, giảm sinh dục đái nhiều chiếm tỷ lệ thấp 1,4% Bảng 3.6 Phân bố triệu chứng lâm sàng khối u chèn ép theo thể bệnh U khơng HTNT U có HTNT (n=41) (n=32) Triệu chứng p Số lượng (n) Tỷ lệ% Số lượng n) Tỷ lệ% Đau đầu 31 75,6 18 56,2 0,05 > 0,05 > 0,05 < 0,05 > 0,05 < 0,01 Trung vị nồng độ hormon GH nữ cao nam, hormon ACTH nữ thấp nam, hormon PRL, LH, FSH, TSH hai giới tương đương Bảng 3.17 So sánh trung vị số hormon nhóm u khơng hoạt tính nội tiết theo giới Các hormon PRL (ng/ml) LH (mU/ml) FSH (mU/l) ACTH (pg/ml) TSH (µU/l) GH (ng/ml) Trung vị (min-max) Trung vị (min-max) Trung vị (min-max) Trung vị (min-max) Trung vị (min-max) Trung vị (min-max) nam (n=17) 9,01 4,37-19,12 5,30 0,52-11,78 6,35 3,45-15,51 21,02 10,82-54,92 0,99 0,23-2,30 2,31 0,13-5,32 Nữ (n=24) 10,92 3,44-21,14 5,33 1,00-12,01 5,78 1,95-11,87 20,88 1,00-45,93 1,60 0,60-4,78 2,16 0,37-5,32 Tổng (n=41) 10,02 3,44-21,14 5,30 0,52-12,01 6,24 1,95-15,51 21,02 1,00-54,92 1,52 0,06-4,78 2,19 0,13-5,32 p >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 >0,05 12 Trung vị nồng độ hormon tương ứng nhóm u khơng HTNT nam nữ tương đương Biểu đồ 3.2 Tương quan kích thước u với nồng độ hormon PRL nhóm bệnh nhân u tiết PRL Kích thước u tương quan khơng có ý nghĩa với nồng độ hormon U tiết PRL có mối tương quan thuận kích thước khối u nồng độ hormon PRL với r = 0,42, p = 0,04 3.3 Kết điều trị xạ phẫu 3.3.1 Đặc điểm chung nhóm xạ phẫu liều xạ phẫu Bảng 3.20 Đặc điểm tuổi, giới nhóm xạ phẫu U có U khơng Tổng Thơng số HTNT HTNT (n=48) (n=21) (n=27) Tuổi (năm) 40,8±10,1 47,5±13,6 44,6±12,8 Tỷ lệ Nữ/Nam 17/4 15/12 32/16 Thời gian xuất viện(ngày) 1,9 ±1,04 2,1± 2,4 2,0± 1,9 X± SD, (Min-max) (1-4) (1-13) (1-13) Thời gian TD sau xạ phẫu 40,7± 9,7 37,1± 11,8 38,7±10,9 (tháng) X± SD, (Min-max) (24-56) (12-63) (12-63) Tuổi trung bình 44,6±12,3 tuổi, Thời gian nằm viện ngắn 2,0±1,9 ngày, thời gian theo dõi trung bình dài 38,7± 10,9 tháng Bảng 3.21 Tiền sử điều trị trước xạ phẫu Nhóm xạ phẫu (n=48) Điều trị trước xạ phẫu Số lượng (n) Tỷ lệ (%) Chưa điều trị 12,5 Điều trị nội khoa 29 60,4 Điều trị phẫu thuật 14,6 13 Điều trị nội +phẫu thuật Tổng 48 Có 87,5% điều trị trước xạ phẫu Bảng 3.22 Phân bố liều xạ phẫu Nhóm Nhóm có Nhóm khơng Liều xạ HTNT (n=21) HTNT (n=27) (Gy) Trung bình 14,05 ± 2,89 13,20 ± 1,36 ( X ± SD) Thấp 11 12 Cao 22 16 p >0,05 Liều xạ trung bình 13,61±2,18Gy (11-22Gy) 3.3.2 Đáp ứng lâm sàng sau xạ phẫu 12,5 100 Tổng (n=48) 13,61 ± 2,18 11 22 Biểu đồ 3.3 Triệu chứng lâm sàng trước sau điều trị nhóm tăng PRL Các triệu chứng đau đầu, tiết sữa, rối loạn kinh nguyệt, vô sinh giảm dần theo thời gian so với trước điều trị 14 Biểu đồ 3.4 Triệu chứng lâm sàng tăng GH trước sau điều trị 100% bệnh nhân có to đầu chi thời điểm khám với mức độ khác nha Biểu đồ 3.5 Lâm sàng nhóm u khơng HTNT trước sau điều trị Đau đầu, RL thị giác, giảm trí nhớ giảm có ý nghĩa sau 12 tháng 3.3.3 Đáp ứng hình ảnh khối u sau xạ phẫu Bảng 3.25 So sánh kích thước trung bình khối u trước sau xạ phẫu nhóm u có hoạt tính nội tiết u khơng hoạt tính nội tiết U có HTNT U khơng HTNT Thời điểm theo dõi n ( X ± SD) n ( X ± SD) Trước xạ phẫu (0) Sau tháng (1) Sau 12 tháng (2) Sau 24 tháng (3) Sau 36 tháng (4) 21 20 18 20 15 22,1±9,9 27 20,1±10,8 19,6±10,1 26 19,4±12,7 15,9±12,7 26 15,5±12,2 13,1±14,2 19 12,8±11,2 12,2±14,0 20 13,4±11,4 P0-10,05 p P -2,3,440mm Kết phù hợp với Frederic 50% thuyên giảm kích thước u sau xạ phẫu Castro u có kích thước < 30mm đáp ứng 98% * Biến đổi kích thước khối u nhóm có HTNT sau xạ phẫu Kích thước u giảm có ý nghĩa từ thời điểm sau tháng với p < 0,05 Phù hợp với Raef kiểm sốt kích thước u u tiết PRL, GH, ACTH 96%, 90% 100% 24 * Thay đổi kích thước u nhóm khơng HTNT sau xạ phẫu Kích thước u giảm có ý nghĩa thống kê sau 12, 24 36 tháng với p