ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯƠNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC NGUYỄN THỊ HƯƠNG PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT GIỮA BETULIN VỚI 1,2-DIAMINOBENZENE LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Thái Nguyên – 2018 ĐẠI HỌC THÁI NGUYÊN TRƯƠNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC NGUYỄN THỊ HƯƠNG PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT GIỮA BETULIN VỚI 1,2-DIAMINOBENZENE Chun ngành: Hóa phân tích Mã số: 8440118 ḶN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Người hướng dẫn khoa học: TS ĐẶNG THỊ TUYẾT ANH Thái Nguyên - 2018 LƠI CẢM ƠN Với lòng kính trọng biết ơn sâu sắc, em xin chân thành cảm ơn GS.TS Nguyễn Văn Tuyến TS Đặng Thị Tuyết Anh giao đề tài tận tình hướng dẫn em suốt thời gian thực đề tài Em xin chân thành cảm ơn cán phòng Hóa Dược em sinh viên phòng Hóa Dược giúp đỡ em nhiều q trình thực nghiệm hồn thành luận văn Em xin chân thành cảm ơn thầy khoa Hóa học – Trường Đại học Khoa học Thái Nguyên trang bị cho em kiến thức để tiếp cận với vấn đề nghiên cứu khoa học, anh chị, bạn học viên lớp K10B1 – lớp Cao học Hóa trao đổi giúp đỡ em suốt thời gian thực đề tài Cuối cùng, xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới gia đình tơi, bạn bè đồng nghiệp tơi – người bên cạnh động viên giúp đỡ suốt thời gian học tập thực luận văn Tác giả luận văn Nguyễn Thị Hương a MỤC LỤC LƠI CẢM ƠN a MỤC LỤC b DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT d DANH MỤC HÌNH e DANH MỤC BẢNG BIỂU f DANH MỤC SƠ ĐỒ g PHỤ LỤC h MỞ ĐẦU Chương TỔNG QUAN .2 1.1 Giới thiệu Betulin 1.2 Một số chuyển hóa betulin 1.3 Histon deacetylase dẫn chất benzamide 1.4 Phương pháp phân tách phân lập hợp chất 1.4.1 Phương pháp chiết hai pha lỏng 1.4.2 Sắc ký lớp mỏng (TLC) 1.4.3 Sắc ký cột thường 10 1.4.4 Phương pháp kết tinh lại 11 1.5 Phương pháp phân tích cấu trúc hợp chất 11 Chương THỰC NGHIỆM 12 2.1 Hóa chất thiết bị 12 2.1.1 Hóa chất dung môi 12 2.1.2 Thiết bị xác định cấu trúc 12 2.1.3 Xác định cấu trúc sản phẩm tổng hợp 13 2.2 Chuẩn bị mẫu xác định cấu trúc số sản phẩm chuyển hóa betulin 13 2.2.1 Chuẩn bị mẫu xác định cấu trúc chất 25a-b 13 2.2.2 Chuẩn bị mẫu xác định cấu trúc chất 26a-b 15 b Chương KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 17 3.1 Phân tích xác định cấu trúc hợp chất 25a-b 18 3.2 Phân tích xác định cấu trúc hợp chất 26a-b 22 KẾT LUẬN 28 TÀI LIỆU THAM KHẢO 29 PHỤ LỤC 1-PL c DANH MỤC CÁC KÝ HIỆU VÀ CHỮ VIẾT TẮT Tên viết tắt 13 C-NMR Tên đầy đủ Phổ cộng hưởng từ hạt nhân cacbon-13 (13C Nuclear Magnetic Resonance) H-NMR Phổ cộng hưởng từ hạt nhân proton (1H Nuclear Magnetic Resonance) IR Phổ hồng ngoại (Infraed Spectroscopy) MS Phổ khối lượng va chạm điện từ (Electron Impact-Mass Spectrometry) δ H, δ C Ppm Độ dịch chuyển hóa học proton cacbon Phần triệu (parts per million) s Singlet dd Double doulet m Multiplet t Triplet DMF Dimetyl formamide TMS Tetrametyl Silan (chất chuẩn) EtOAc h DMAP BOP Etylaxetat Giờ 4-dimetylaminopyridine Benzotriazole-1-yl-oxy-tris-(dimetylamino)phosphoniumhexafluorophosphat Et3N Trietylamin DCM Diclometan d DANH MỤC HÌNH Hình 1.1 Một số dẫn xuất este betulin có hoạt tính gây độc tế bào Hình 1.2 Cấu trúc hợp chất CI-994, MS-275 MGCD-103 Hình 3.1 Cấu trúc số dẫn xuất este betulin 17 Hình 3.2 Cấu trúc hóa học số đặc trưng vật lí hợp chất 25a-b 20 Hình 3.3 Cấu trúc hóa học số đặc trưng vật lí hợp chất 26a-b 23 Hình 3.4 Phổ 1H-NMR hợp chất 26a 24 Hình 3.5 Phổ 1H-NMR hợp chất 26b 24 Hình 3.6 Phổ 13C-NMR hợp chất 26a 26 Hình 3.7 Phổ 13C-NMR hợp chất 26b 26 e DANH MỤC BẢNG BIỂU Bảng 3.1 Một số tín hiệu đặc trưng khung lupan hợp chất 25a-b 21 Bảng 3.2 Một số tín hiệu đặc trưng phổ 1H-NMR hợp chất 26a-b 23 Bảng 3.3 Một số tín hiệu đặc trưng phổ 13C-NMR hợp chất 26a-b 25 f DANH MỤC SƠ ĐỒ Sơ đồ 1 Phản ứng betulin anhydrit 2,2-dimethylsuccinic Sơ đồ Tổng hợp số este betulin axit nicotinic Sơ đồ Tổng hợp số este betulin với axit cacboxylic thơm Sơ đồ Tổng hợp số dẫn xuất amit-este-C-28 betulin Sơ đồ 3.1 Chuyển hóa nhóm OH C-28 betulin thành chức este 18 Sơ đồ 3.2 Tổng hợp hợp chất lai betulin với 1,2-diaminobenzene 18 Sơ đồ 3.3 Tổng hợp dẫn xuất betulin với anhydride axit 19 Sơ đồ 3.4 Tổng hợp dẫn xuất của betulin với 1,2-diaminobenzene 22 g PHỤ LỤC PHỔ PHỤ LỤC PHỔ 1-PL PL1: Phổ IR Betulin 1-PL PL2: Phổ 1H-NMR Betulin 2-PL PL3: Phổ 1H-NMR chất 26a 3-PL PL4: Phổ 13 C-NMR chất 26a 4-PL PL5: Phổ MS chất 26a 5-PL PL6: Phổ 1H-NMR chất 26b 6-PL PL7: Phổ giãn 1H-NMR chất 26b 7-PL PL8: Phổ 13 C-NMR chất 26b 8-PL PL9: Phổ MS chất 26b 9-PL PL10: Phổ IR chất 26a 10-PL PL11: Phổ IR chất 26b 11-PL h 3-ylpyrimidin-2-ylamino)methyl]benzamide (MGCD0103), an orally active histone deacetylase inhibitor”, Journal of Medicinal Chemistry., 2008, 51, 40724075 40 Xie R., Li Y., Tang P., YuanQ, “Design, synthesis and biological evaluation of novel 2-aminobenzamides containing dithiocarbamate moiety as histone deacetylase inhibitors and potent antitumor agents” European Journalof Medicinal Chemistry., 2017, 143, 320-333 41 Nguyễn Đình Triệu, Các phương pháp vật lý ứng dụng hóa học, Nxb Đại Học Quốc Gia Hà Nội, 2006 42 Nguyễn Đình Triệu, Các phương pháp phổ hóa học hữu hóa sinh, Nxb Đại Học Quốc Gia Hà Nội, 2007 PHỤ LỤC PHỔ PL1: Phổ IR Betulin 1- PL PL2: Phổ 1H-NMR Betulin 2- PL PL3: Phổ 1H-NMR chất 26a 3- PL PL4: Phổ 13 C-NMR chất 26a 4- PL C-84 #1282 RT: 4.36 AV: NL: 2.84E9 T: FTMS + p ESI SIM ms [631.5000634.5000] 633.4593 100 95 90 85 80 75 70 Relative Abundance 65 60 55 50 45 40 35 30 25 20 15 10 634.46 20 631.6929 631.6 631.8 632.0 632.2 632.4 632.6 632.8 633.0 634.4 m/z 633.2 PL5: Phổ MS chất 26a 633.4 633.6 633.8 634.0 634.2 5- PL PL6: Phổ 1H-NMR chất 26b 6- PL PL7: Phổ giãn 1H-NMR chất 26b 7- PL PL8: Phổ 13 C-NMR chất 26b 8- PL C-83 #1372 RT: 4.66 AV: NL: 1.11E9 T: FTMS + p ESI SIM ms [645.5000-648.5000] 647.4748 100 95 90 85 80 75 70 65 60 55 Relative Abundance 50 45 40 35 648.47 70 30 25 20 15 10 646.4697 645.6 645.8 646.0 646.2 646.4 646.6 646.8 647.0 648.4 m/z 647.2 PL9: Phổ MS chất 26b 9- PL 647.4 647.6 647.8 648.0 648.2 PL10: Phổ IR chất 26a 10PL PL11: Phổ IR chất 26b 11PL ... TRƯƠNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC NGUYỄN THỊ HƯƠNG PHÂN TÍCH CẤU TRÚC CỦA MỘT SỐ HỢP CHẤT GIỮA BETULIN VỚI 1,2- DIAMINOBENZENE Chun ngành: Hóa phân tích Mã số: 8440118 LUẬN VĂN THẠC SĨ HÓA HỌC Người... thuốc chống phân bào đường uống [18-20, 36] Hình 1.2 Cấu trúc hợp chất CI-994, MS-275 MGCD-103 1.4 Phương pháp phân tách phân lập hợp chất Để phân tích, phân tách phần chiết phân lập hợp chất sử... định số thông tin khác cấu trúc phân tử hô trợ lẫn việc xác định cấu trúc hợp chất hữu Hợp chất betulin sản phẩm chuyển hóa chúng có cấu trúc phức tạp không gian chứa nhiều nhóm chức đồng phân