1 A GIỚI THIỆU LUẬN ÁN ĐẶT VẤN ĐỀ Hóa trị cho UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV đến phương pháp Phác đồ phối hợp platinum coi phác đồ chuẩn cho hiệu cao điều trị tỷ lệ đáp ứng kéo dài thời gian sống thêm Ngoài phác đồ kết hợp etoposide phác đồ kinh điển phác đồ platinum kết hợp với thuốc paclitaxel, docetaxel, gemcitabin, vinorelbine, pemetrexed bắt đầu áp dụng từ năm 2000 Chúng nghiên cứu đánh giá hiệu điều trị phác đồ cisplatin kết hợp paclitaxel etoposide Mục tiêu nghiên cứu: Đánh giá kết điều trị hóa chất phác đồ cisplatin kết hợp với paclitaxel etoposide bệnh nhân ung thư phổi không tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IV Bệnh viện K giai đoạn 2009 - 2013 Đánh giá tác dụng không mong muốn hai phác đồ TÍNH CẤP THIẾT CỦA ĐỀ TÀI Mặc dù điều trị đích coi phương pháp tiến điều trị UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV Tuy vậy, số BN lựa chọn điều trị phương pháp chiếm tỷ lệ nhỏ Một mặt BN cần có tình trạng đột biến gen, kiểu mô bệnh học phù hợp, mặt khác giá thành thuốc lớn không phù hợp với điều kiện kinh tế hầu hết BN nước ta Đó lý hóa trị phương pháp điều trị cho BN giai đoạn Việt nam Ngồi phác đồ hóa chất kinh điển etoposide - cisplatin đưa vào điều trị đầu năm 2000 cuối năm 2000 loạt phác đồ phối hợp platinum thuốc khác đưa vào sử dụng Việt nam Những phác đồ chứng minh hiệu tương đương tính an tồn giới Tại Việt nam nghiên cứu số phác đồ với cỡ mẫu nhỏ, thời gian theo dõi ngắn Phác đồ paclitaxel - cisplatin số phác đồ có chu trình tuần lần so với phác đồ khác tuần lần, thuận tiện giúp giảm chi phí lại cho bệnh nhân xa trung tâm điều trị Mặc dù vậy, hiệu điều trị độc tính phác đồ quần thể bệnh nhân Việt nam chưa tác giả nước nghiên cứu đánh giá Ý NGHĨA THỰC TIỄN VÀ ĐĨNG GĨP MỚI Mơ tả đặc điểm nhóm bệnh nhân hóa trị phác đồ cisplatin kết hợp paclitaxel etoposide điều trị UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV Bệnh viện K Đánh giá kết điều trị phác đồ: Tỷ lệ đáp ứng khối u, thời gian sống thêm không tiến triển bệnh, thời gian sống thêm toàn Đánh giá độc tính, độ an tồn phác đồ: Độc tính hệ huyết học, ngồi hệ huyết học Phân tích số yếu tố liên quan đến hiệu điều trị, giúp đưa lựa chọn điều trị tốt nhóm bệnh nhân cụ thể 2 CẤU TRÚC CỦA LUẬN ÁN Luận án dài 132 trang bao gồm phần: Đặt vấn đề trang; Tổng quan 39 trang; Đối tượng phương pháp nghiên cứu 17 trang; Kết nghiên cứu 38 trang; Bàn luận 33 trang; Kết luận trang Kiến nghị trang Luận án có 47 bảng; 17 biểu đồ Luận án sử dụng 197 tài liệu tham khảo, có 28 tài liệu Tiếng Việt 169 tài liệu Tiếng Anh B NỘI DUNG LUẬN ÁN CHƯƠNG 1: TỔNG QUAN 1.1 Tình hình mắc bệnh tử vong ung thư phổi 1.1.1 Thế giới UTP ung thư phổ biến nguyên nhân gây tử vong hàng đầu số bệnh ung thư giới Theo Globocan, năm 2012, ước đoán số ca mắc toàn giới 1,8 triệu ca chiếm 12,9% tổng số mắc ung thư 1,59 triệu ca tử vong chiếm 19,4% tổng số ca tử vong ung thư Khoảng 18% bệnh nhân chẩn đoán ung thư phổi sống năm Tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi cao Trung Đông Âu 53,5/100.000 Đông Á 50,4/100.000 1.1.2 Việt Nam Năm 2012, theo Globocan UTP bệnh đứng đầu hai giới Tổng số BN mắc 125.000 ca tử vong 97.000 ca UTP mắc hàng thứ nam giới, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 41,1/100.000 xếp thứ hai nữ giới sau ung thư vú, tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi 12,2/100.000 Tuổi thường gặp 40 - 79, nhóm tuổi mắc cao 50 – 69 chiếm tỷ lệ 50% 1.2 Chẩn đoán ung thư phổi 1.2.1 Lâm sàng Cơ năng: Ho, ho máu, khó thở, đau ngực Thực thể: Hội chứng, triệu chứng bệnh tiến triển chỗ: Khàn tiếng, hội chứng tĩnh mạch chủ trên, hội chứng Pancoast, Horner, tràn dịch màng phổi, tràn dịch màng tim: Hội chứng, triệu chứng di xa: Đau di xương, gan to di gan, hội chứng não, màng não khối u di Triệu chứng toàn thân: cân, sốt kéo dài, mệt mỏi Hội chứng cận u 1.2.2 Các phương pháp cận lâm sàng 1.2.2.1 Chẩn đốn hình ảnh Chụp X - quang lồng ngực thẳng – nghiêng; Chụp cắt lớp vi tính; Chụp cộng hưởng từ hạt nhân; Chụp PET/CT (Positron Emission Tomography/ CT); Xạ hình máy SPECT; Siêu âm tổng quát 1.2.2.2 Các phương pháp thăm dò xâm nhập lấy bệnh phẩm Nội soi phế quản ống mềm; Nội soi phế quản ảo CT đa đầu dò; Phẫu thuật nội soi chẩn đoán; Nội soi trung thất; Sinh thiết xuyên thành ngực hướng dẫn CLVT 3 1.2.2.3 Xét nghiệm tế bào học MBH Phân loại MBH: Theo phân loại Tổ chức Y tế giới (WHO) năm 2004 - Ung thư biểu mô vảy; Ung thư biểu mô tuyến; Ung thư biểu mô tế bào lớn; Ung thư biểu mô tuyến vảy; Khác: ung thư biểu mô dạng saccôm; u carcinoid; u tuyến nước bọt Xếp độ mô học: Gx: Không đánh giá độ mơ học, G1: Biệt hố cao, G2: Biệt hố trung bình, G3: Biệt hố kém, G4: Khơng biệt hoá 1.2.2.4 Sinh học phân tử: Đột biến gen EGFR (Epithelial grow factor receptor), đột biến gen ALK (Anaplastic lymphoma kinase) số loại khác 1.2.2.5 Các chất điểm sinh học xét nghiệm khác: CEA (Carcino Embryonic Antigen); SCC (Squamous Cell Carcinoma); Cyfra 21 - (Fragmens of Cytokeratin 19) 1.2.3 Chẩn đoán xác định ung thư phổi: Dựa vào lâm sàng có tính chất gợi ý, chụp CLVT, MRI có giá trị định hướng chẩn đốn xác định chẩn đốn giai đoạn bệnh Mơ bệnh học có ý nghĩa chẩn đốn định 1.2.4 Chẩn đoán giai đoạn ung thư phổi: Hệ thống phân loại giai đoạn TNM (u, hạch di căn) lần thứ xuất năm 2009, Hiệp hội phòng chống ung thư quốc tế (UICC) Hiệp hội Phòng chống ung thư Hoa Kỳ (AJCC) chấp thuận 1.3 Hóa chất ung thư phổi 1.3.1 Lịch sử hóa chất điều trị UTP giai đoạn muộn Lịch sử hóa trị cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn muộn NC áp dụng từ đầu năm 1980 Có 50 hóa chất NC Tuy nhiên, có vài tác nhân cho kết kháng u 15% như: cisplatin, ifosphamide, mytomycin C, vindesin, vinblastin etoposide Trong số đơn chất platinum cho STTB trung vị - tháng Bước sang thập niên 90, nhiều tác nhân chống ung thư phát taxans (docetaxel, paclitaxel), vinorelbin, gemcitabine Phác đồ điều trị phối hợp platinum với số tác nhân xu hướng chủ đạo cho thời kỳ giúp kéo dài sống thêm toàn với trung vị - 10 tháng Không chứng minh khác biệt hiệu phác đồ hiệu cao phác đồ phối hợp platinum etoposide đáp ứng khối u, thời gian sống thêm cải thiện chất lượng sống nhiều NC Carboplatin đồng phân cisplatin sử dụng thay cho cisplatin với độc tính Vào năm 2000, pemetrexed kết hợp với platin bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vảy cho kết cao hẳn phác đồ sử dụng trước với trung vị sống thêm tồn lên tới 11 tháng Tiếp sau tại, điều trị ung thư phổi KTBN giai đoạn muộn liên tục nhận thành tựu thuốc điều trị đích, ức chế miễn dịch điểm kiểm soát cho kết điều trị cao STTB hạn chế bớt tác dụng phụ, giúp cải thiện chất lượng sống tốt cho bệnh nhân so với hóa trị 4 1.3.2 Một số nghiên cứu hóa chất điều trị ung thư phổi giai đoạn IIIB, IV Việt Nam Vũ Văn Vũ (2006) nghiên cứu 124 ca hóa trị Bệnh viện Ung bướu TPHCM từ 2001 - 2006, 96,3% BN dùng hóa trị phối hợp bước Các phác đồ phối hợp chủ yếu cisplatin/ etoposide carboplatin/ etoposide 67,7% Tỷ lệ đáp ứng tồn 32,2% Có 60 - 80% bệnh nhân giảm triệu chứng ho, khó thở, đau ngực, khó chịu nhờ điều trị hóa chất Trung vị sống thêm tồn 9,87 tháng, sống thêm năm 25% Bùi Quang Huy (2008) nghiên cứu phác đồ Gemcitabin/Cisplatin 45 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV điều trị Bệnh viện K giai đoạn 2001 - 2006, tỷ lệ đáp ứng toàn 39,9% Thời gian sống thêm trung bình 8,9 tháng Sống thêm trung bình năm 4,4% Lê Thu Hà (2009) nghiên cứu 45 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV điều trị phác đồ paclitaxel - carboplatin Bệnh viện Ung bướu Hà nội giai đoạn 2006 - 2009 Tỷ lệ đáp ứng 31,1%, khơng có đáp ứng tồn Thời gian sống trung bình 10,65 tháng Sống thêm toàn năm 6,9% CHƯƠNG 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 168 BN chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV hóa trị Bệnh viện K phác đồ paclitaxel - cisplatin (nhóm PC) phác đồ etoposide cisplatin (nhóm EP) từ tháng năm 2009 đến tháng năm 2013 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn bệnh nhân BN chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV chưa điều trị hóa trị trước đó; Tuổi ≥ 18 tuổi; Không mắc bệnh phối hợp: nhiễm trùng hoạt động, ĐTĐ Glucose máu > 200 mg/dl, tăng HA không kiểm sốt, ĐTN khơng ổn định, suy tim ứ huyết, tiền sử NMCT, suy gan, suy thận nặng, viêm gan virus B hoạt động, ung thư thứ hai; BN giai đoạn IIIB khơng có định hóa xạ trị triệt căn; Thể trạng ECOG 0,1; Không di não; XN huyết học, chức gan thận giới hạn bình thường; Có thơng tin lưu trữ đầy đủ 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ BN không đủ tiêu chuẩn chọn lựa; BN bỏ dở điều trị khơng lý chun mơn 2.2 Phương pháp nghiên cứu 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu: Sử dụng mơ hình nghiên cứu hồi cứu tiến cứu, can thiệp mơ tả có đối chứng, theo dõi dọc Thu thập bệnh nhân từ tháng 1/2009 đến tháng 06/2013 2.2.2 Phương tiện nghiên cứu Các thuốc dùng nghiên cứu Paclitaxel: Hàm lượng: Lọ100 mg, 150 mg, 30 mg, 300 mg; Dây truyền có gắn màng vi lọc với đường kính lỗ lọc ≤ 0,22µm Cisplatin: Hàm lượng: Lọ 50 mg, 10 mg Etoposid: Hàm lượng: Lọ 100 mg, 50 mg 2.2.3 Đánh giá kết điều trị Đánh giá đáp ứng chủ quan: Bộ câu hỏi EORTC QOL - C30 EORTC QOL - LC 13 cho bệnh nhân ung thư phổi; Đánh giá đáp ứng khách quan: Tiêu chuẩn đánh giá RECIST; Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh (STKTT); Thời gian sống thêm tồn (STTB) 2.2.3.8 Đánh giá độc tính phác đồ Tiêu chuẩn đánh giá độc tính Viện Ung thư quốc gia Hoa Kỳ, phiên 4.0, xuất năm 2009 2.3 Phân tích xử lý số liệu Các số liệu nghiên cứu mã hóa phân tích xử lý máy tính phần mềm SPSS 16.0 Kết kiểm định coi có ý nghĩa thống kê với giá trị p < 0,05 2.4 Vấn đề đạo đức nghiên cứu Phác đồ điều trị thông qua Hội đồng Khoa học Bệnh viện K, Hội đồng Khoa học Trường Đại học Y Hà nội CHƯƠNG 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 3.1 Đặc điểm bệnh nhân nhóm nghiên cứu 3.1.1 Tuổi Tuổi trung bình nhóm PC 53,71 ± 8,12; trung vị 55 tuổi, tuổi thấp 30 cao 68 tuổi Tuổi trung bình nhóm EP 53,87 ± 8,01; trung vị 54 tuổi, tuổi thấp 31 tuổi, cao 69 tuổi Lứa tuổi gặp nhiều 51 - 60 tuổi với tỷ lệ 48,8% 44,1% cho nhóm PC EP 3.1.2 Giới Nam giới chiếm tỷ lệ chủ yếu nhóm Phân bố giới tính nhóm PC sau: tỷ lệ nam 70,2% (59/84 BN), nữ 29,8% (25/84 BN), tỷ lệ nam/nữ 2,36/1 Nhóm EP: tỷ lệ nam 78,6% (66/84 BN), nữ 21,4% (18/84), tỷ lệ nam/nữ 3,66/1 3.1.3 Tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào Số bệnh nhân có tiền sử hút thuốc lá, thuốc lào nhóm PC EP 59,5% (50/84 BN) 61,9% (52/84 BN) Nam giới hút thuốc chiếm chủ yếu 3.1.4 Tiền sử mắc bệnh nội khoa Tỷ lệ mắc bệnh lý nội khoa kèm theo nhóm PC 29,8% (25/84) nhóm EP 28,6% (24/84) Các bệnh thường gặp như: viêm loét dày, viêm gan virus B không thể hoạt động, cao huyết áp kiểm soát thuốc, dị ứng thời tiết 3.1.5 Tiền sử gia đình Có 6% (5/84 BN) nhóm PC 10,7% (9/84 BN) nhóm EP có tiền sử gia đình có người mắc bệnh ung thư 3.1.6 Thời gian khởi phát bệnh Thời gian bệnh khởi phát hay gặp khoảng - tháng chiếm 29,8% (25/84 BN) nhóm PC 27,4% (23/84 BN) nhóm EP 3.1.7 Triệu chứng khởi phát Hay gặp ho gồm ho khan, ho đờm chiếm 47,6% (40/84 BN) nhóm PC 45,2% (38/84BN) nhóm EP Tiếp theo đau ngực chiếm 22,6% (19/84 BN) nhóm PC 26,2% (22/84 BN) nhóm EP 3.1.8 Triệu chứng, hội chứng lâm sàng Các triệu chứng hay gặp ho khan, đờm; khó thở; đau ngực Các triệu chứng lâm sàng khác gặp gồm ho máu, đau di xương chiếm tỷ lệ 26,2%; 20,2% nhóm PC 20,2%; 16,7% nhóm EP Các triệu chứng toàn thân chiếm tỷ lệ cao bao gồm mệt mỏi, gầy sút cân, sốt với tỷ lệ 77,4%; 76,2%; 22,6% nhóm PC 79,8%; 73,8%; 21,4% nhóm EP 3.1.9 Chỉ số tồn trạng số khối thể Chỉ số toàn trạng ECOG nhóm chủ yếu PS1 chiếm 72,6% nhóm PC 72,6% nhóm EP Số BN thiếu cân (BMI 0,05 3.1.11 Vị trí tổn thương phổi Tổn thương ung thư hay gặp phổi phải nhiều phổi trái chiếm tỷ lệ 57,1% (48/84 BN) nhóm PC 52,4% (44/84 BN) nhóm EP 3.1.12 Vị trí di Di hạch thượng đòn, xương phổi đối bên hay gặp Tỷ lệ nhóm PC 35,7%, 31,0%, 29,8% nhóm EP 39,3%; 28,6%; 27,4% Một số vị trí di khác gặp gan, tuyến thượng thận, màng phổi 3.1.13 Mô bệnh học Tỷ lệ UTBM tuyến, khơng phải UTBM tuyến nhóm PC 61,9%; 38,1% nhóm EP 57,1%; 42,9% 3.2 Kết điều trị 3.2.1 Đặc điểm phương pháp điều trị 3.2.1.1 Số chu kỳ điều trị trung bình nhóm nghiên cứu Tổng số chu kỳ hóa chất điều trị nhóm PC 446 chu kỳ, trung bình bệnh nhân điều trị 5,31 ± 0,94 Nhóm EP 440 chu kỳ, trung bình 5,24 ± 0,94 Số chu kỳ tối thiểu chu kỳ, tối đa chu kỳ Khơng có bệnh nhân kéo dài điều trị chu kỳ, p = 0,624 > 0,05 3.2.1.2 Xạ trị phối hợp Nhận xét: Nhóm giai đoạn IIIB, BN khơng định hóa XT triệt căn, XT liều điều trị triệu chứng 20 - 30 Gy nhằm mục đích giảm đau, chống chèn ép Số bệnh nhân xạ trị trước, xạ trị sau hóa chất khơng xạ trị hai nhóm là: Nhóm PC gồm 61,3% (19/31BN), 19,4% (6/31BN), 19,4% (6/31 BN) nhóm EP gồm 58,8% (20/34BN), 20,6% (7/34 BN), 20,6% (7/34 BN) Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê với p > 0,05; Nhóm giai đoạn IV, phân bố XT triệu chứng nhóm sau Nhóm PC có 26,4% (14/53 BN) xạ trị 73,6% (39/53 BN) không XT triệu chứng Nhóm EP có 24% (12/50 BN) XT triệu chứng 76,0% (38/50 BN) khơng XT triệu chứng Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm với p = 0,778 3.2.1.3 Điều trị thuốc ức chế hủy xương Nhận xét: 100% bệnh nhân GĐ IV có di xương nhóm NC sử dụng thuốc ức chế hủy xương theo phác đồ 3.2.2 Đáp ứng điều trị * Đáp ứng chủ quan Bảng 3.1 Đáp ứng chủ quan nhóm NC Nhóm PC Nhóm EP P Cải thiện (n = 84) (n = 84) triệu chứng n % n % Ho 46/67BN 68,7% 34/66 51,5% < 0,05 Khó thở 29/44 65,9% 21/47 44,7% Đau ngực 34/46 73,9% 23/40 57,5% Nhận xét: - Hóa trị phác đồ PC EP cho kết đáp ứng chủ quan, cải thiện hầu hết triệu chứng ho, khó thở, đau ngực Tỷ lệ cải thiện triệu chứng nhóm PC là: ho 68,7% (46/67 BN); khó thở 65,9% (29/44 BN); đau ngực 73,9% (34/46) nhóm EP là: ho 51,5% (34/66 BN); khó thở 44,7% (21/47 BN); đau ngực 57,5% (23/40 BN) - Tỷ lệ đáp ứng chủ quan nhóm PC cao nhóm EP có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 * Đáp ứng khách quan Bảng 3.2 Tỷ lệ đáp ứng khách quan nhóm NC Nhóm PC Nhóm EP Đáp ứng P (n = 84) (n = 84) Hoàn toàn 2,4% 1,2% < 0,05 24 15 Một phần 28,6% 17,9% 46 37 < 0,05 Bệnh giữ nguyên 54,8% 44,0% Bệnh tiến triển 12 31 14,3% 36,9% Nhận xét: Tỷ lệ đáp ứng toàn (Đáp ứng hoàn toàn + Đáp ứng phần) nhóm PC 30,9% (26/84 BN) cao nhóm EP 19,1% (16/84 BN) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,008 < 0,05 Tỷ lệ bệnh giữ nguyên tiến triển (Không đáp ứng) nhóm PC 54,8% (46/84 BN); 14,3% (12/84 BN) nhóm EP 44,0% (37/84 BN); 36,9% (31/84 BN) 3.2.2.1 Đáp ứng điều trị theo tuổi Nhận xét: -Nhóm PC: Tỷ lệ ĐƯTB nhóm < 61 tuổi ≥ 61 tuổi 31,34% 29,41% Khơng có mối liên quan đáp ứng khối u yếu tố tuổi nhóm PC, với p > 0,05 -Nhóm EP: Tỷ lệ ĐƯTB nhóm < 61 tuổi ≥ 61 tuổi 20,31% 15% Khơng có mối liên quan đáp ứng khối u yếu tố tuổi nhóm EP, với p > 0,05 3.2.2.2 Đáp ứng điều trị theo giới Nhận xét: - Nhóm PC: Tỷ lệ ĐƯTB nhóm Nam giới Nữ giới 28,81% 36,0% Không có mối liên quan đáp ứng khối u yếu tố giới nhóm PC, với p > 0,05 - Nhóm EP: Tỷ lệ ĐƯTB nhóm Nam giới Nữ giới 16,67% 27,78% Khơng có mối liên quan đáp ứng khối u yếu tố giới nhóm EP, với p > 0,05 3.2.2.3 Đáp ứng điều trị theo tồn trạng Nhận xét: - Nhóm PC: Tỷ lệ ĐƯTB BN có PS 58,33% (14/24 BN) cao hẳn PS 20,0% (12/60) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,05 - Nhóm EP: Tỷ lệ ĐƯTB BN có PS 45,45% (10/22 BN) cao hẳn PS 9,68% (6/62) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,05 3.2.2.4 Đáp ứng điều trị theo giai đoạn Nhận xét: - Nhóm PC: Tỷ lệ đáp ứng toàn BN giai đoạn IIIB 64,5% cao hẳn giai đoạn IV 11,32% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,05 - Nhóm EP: Tỷ lệ đáp ứng tồn BN giai đoạn IIIB 35,29% cao hẳn giai đoạn IV 8,0% Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê p < 0,05 - Tỷ lệ đáp ứng khối u nhóm PC cao nhóm EP có ý nghĩa thống kê phân nhóm giai đoạn IIIB, với p= 0,012 < 0,05 Khơng có ý nghĩa phân nhóm giai đoạn IV 3.2.2.5 Đáp ứng điều trị theo mơ bệnh học Nhận xét: - Nhóm PC: Tỷ lệ ĐƯTB BN ung thư BM tuyến 32,69% BM tuyến 28,13% Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê p > 0,05 9 - Nhóm EP: Tỷ lệ ĐƯTB BN ung thư BM tuyến 20,83% BM tuyến 16,67% Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê p > 0,05 3.2.3 Sống thêm không tiến triển 3.2.3.1 Thời gian sống thêm không tiến triển Bảng 3.3 Sống thêm khơng tiến triển nhóm NC Nhóm PC Nhóm EP Các số p (n = 84) (n = 84) Trung bình (tháng) 7,05 5,23 Trung vị 5,95 4,10 0,002 Độ lệch chuẩn 5,35 3,58 Min 3,0 3,0 Max 40,0 20 Nhận xét: -Nhóm PC: Thời gian trung bình sống thêm không tiến triển 7,05 tháng Tối thiểu tháng, tối đa 40 tháng Trung vị sống thêm khơng tiến triển 5,95 ± 5,35 -Nhóm EP: Thời gian trung bình sống thêm khơng tiến triển 5,23 tháng Tối thiểu tháng, tối đa 20 tháng Trung vị sống thêm không tiến triển 4,1 ± 3,58 -Sử dụng kiểm định Log Rank cho Khi bình phương 9,64 tương ứng p = 0,002 < 0,005 Như thời gian STKTT nhóm PC dài nhóm EP có ý nghĩa thống kê với độ tin cậy 95% 10 Biểu đồ 3.1 Biểu đồ STKTT nhóm NC 3.2.3.2.Thời gian STKTT với số yếu tố liên quan Bảng 3.4 Bảng phân tích đa biến yếu tố liên quan STKTT nhóm NC Bậc Hệ số Sai số Khi bình tự β chuẩn phương Nhóm (PC - EP) Tuổi ( 0,05 3.2.4 Sống thêm toàn 11 3.2.4.1 Sống thêm toàn nhóm nghiên cứu Biểu đồ 3.2 Thời gian sống thêm tồn nhóm PC EP Bảng 3.5 Sống thêm tồn nhóm NC Nhóm PC (n = 84) Trung vị (tháng) Min Max năm năm năm 95% CI (tháng) (tháng) 10,3 48 39,3% 9,5% 3,6% (9,081 - 10,919) Nhóm EP (n = 84) Trung vị (tháng) Min Max năm năm năm 95% CI (tháng) (tháng) 8,7 tháng 27 17,9% 4,8% 0% (8,554 - 9,446) Kiểm định Log Rank, bậc tự = Khi bình phương 16,005; P < 0,0001 Nhận xét: -Thời gian theo dõi 50 tháng sau kết thúc thu tuyển bệnh nhân chung cho nhóm - Nhóm PC: Thời gian sống thêm trung bình 13,55 ± 7,58 tháng Thời gian ngắn tháng, thời gian dài 48 tháng Trung vị thời gian STTB 10,3 tháng (CI 95% 9,081 - 10,919) Có bệnh nhân bỏ Tỷ lệ sống thêm toàn năm, năm, năm nhóm PC 39,3% (33/84 BN), 13,1% (11/84 BN) 3,6% (3/84 BN) - Nhóm EP: Thời gian sống thêm trung bình 9,8 ± 4,24 tháng Thời gian ngắn tháng, thời gian dài 27 tháng Trung vị thời gian sống thêm 12 toàn 8,7 tháng (CI 95% 8,55 - 9,45) Có bệnh nhân bỏ thời điểm 12 tháng Tỷ lệ sống thêm toàn năm, năm, năm nhóm EP 17,9% (15/84 BN), 4,8% (4/84 BN) 0% (0/84 BN) -Sử dụng Test Log rank so sánh thời gian STTB nhóm cho thấy thời gian STTB nhóm PC cao hẳn so với nhóm EP, Khi bình phương = 16,005 cho giá trị p < 0,0001 Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, độ tin cậy 95% 3.2.4.2 Một số yếu tố liên quan đến thời gian STTB nhóm NC Bảng 3.6 Phân tích đa biến yếu tố liên quan STTB nhóm NC Yếu tố liên quan Tuổi ( 0,05 3.2.5 Tác dụng phụ không mong muốn 3.2.5.1 Độc tính giảm bạch cầu Bảng 3.7 Độc tính giảm bạch cầu Nhóm PC Nhóm EP (n = 84) (n = 84) Giảm BC p n % n % Độ 3,6% 3,6% Độ I 12 14,3% 10,7% Độ II 10,7% 34 40,5% < 0,05 Độ III 32 38,1% 21 25,0% Độ IV 22 26,2% 15 17,9% 13 Nhận xét: Giảm bạch cầu độ III, IV nhóm PC cao nhóm EP, là: 64,3% (54/84 BN) 42,9% (36/84 BN) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 3.2.5.2 Giảm bạch cầu hạt trung tính Bảng 3.8 Độc tính giảm bạch cầu đa nhân trung tính Nhóm PC Nhóm EP (n = 84) (n = 84) Giảm BCĐNTT p n % n % Độ 7% 10,8% Độ I 18 21,4% 16 19,0% Độ II 11 13,2 % 27 32,1% < 0,05 Độ III 24 28,6% 17 20,2% Độ IV 25 29,8% 15 17,9% Độ III,IV có sốt 10 11,9% 3,6% Nhận xét: Giảm BCĐNTT độ III, IV nhóm PC cao nhóm EP, với tỷ lệ 58,4 % (49/84 BN) so với 38,1% (32/84 BN) Giảm BC đa nhân trung tính độ III, IV có sốt chiếm tỷ lệ 11,9% (10/84 BN) nhóm PC, chiếm 3,6% (3/84 BN) nhóm EP Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,002 3.2.5.3 Thiếu máu Bảng 3.9 Độc tính thiếu máu (giảm huyết sắc tố) Nhóm PC Nhóm EP Giảm (n = 84) (n = 84) p HST n % Độ 6,0% 4,8% Độ I 20 23,8% 23 27,4% Độ II 39 46,4% 35 41,7% > 0,05 Độ III 14 16,7% 15 17,9% Độ IV 7,1% 8,3% Nhận xét: Thiếu máu độ 0, I, II, III IV nhóm PC là: 6,0%; 23,8%; 46,4%; 16,7%; 7,1% nhóm EP 4,8%; 27,4%; 41,7%; 17,9%; 8,3% Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê nhóm với p = 0,958 3.2.5.4 Giảm tiểu cầu Bảng 3.10 Độc tính giảm tiểu cầu Nhóm PC Nhóm EP Giảm tiểu (n = 84) (n = 84) p cầu n % n % Độ 62 73,8% 60 71,4% > 0,05 14 Độ I 8,3% 10 11,9% Độ II 10,7% 9,5% Độ III 4,8% 6,0% Độ IV 2,4% 1,2% Nhận xét: Giảm tiểu cầu độ III IV gặp Chiếm tỷ lệ nhóm 4,8% (4/84 BN); 2,4% (2/84 BN) 6,0% (5/84 BN); 1,3 (1/84 BN) Chủ yếu gặp giảm tiểu cầu độ I II Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm với p = 0,9 > 0,05 3.2.5.5 Độc tính gan Bảng 3.11 Độc tính gan Nhóm PC Nhóm EP SGOT/SGPT p (n = 84) (n = 84) Độ 71 84,5% 70 83,3% Độ I 10,7% 11 13,1% > 0,05 Độ II 4,8% 3,6% Độ III+ IV 0,0% 0,0% Nhận xét: Tăng men gan gặp chủ yếu độ I độ II chiếm tỷ lệ nhóm PC EP 10,7%; 4,8% 13,1%; 3,6% Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê hai nhóm, p = 0,839 > 0,05 3.2.5.6 Độc tính thận Bảng 3.12 Độc tính thận Nhóm PC Nhóm EP Creatinin p (n = 84) (n = 84) Độ 75 89,3% 77 91,7% Độ I 10,7% 8,3% > 0,05 Độ II, III, IV 0% 0% Nhận xét: Gặp suy thận độ I hai nhóm Nhóm PC 10,7% (9/84 BN), nhóm EP 8,3% (7/84 BN) Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê hai nhóm với p > 0,05 3.2.5.7 Một số độc tính ngồi hệ huyết học Bảng 3.13 Độc tính ngồi hệ huyết học Nhóm PC Nhóm EP (n = 84) (n = 84) Độc tính p n % n % Nơn, buồn nôn độ III, IV 21 25% 11 13,1% < 0,05 Rụng tóc 84 100% 84 100% > 0,05 Đau 8,3% 0,00% < 0,05 Tim mạch 0,00% 0,00% >0,05 Thần kinh 32 38,1% 14 16,7% < 0,05 15 Mệt mỏi 79 94% 75 89,3% > 0,05 Thính lực 0,00% 0,00% > 0,05 Nhận xét: Các độc tính ngồi hệ huyết học hay gặp buồn nơn, nơn độ III, IV nhóm PC cao nhóm EP, tỷ lệ 25 % so với 13,1%, p = 0,049 < 0,05 Rụng tóc gặp tất bệnh nhân hai nhóm Đau gặp nhóm PC nhiều tỷ lệ 8,3% so với 0%, p = 0,007 < 0,05 Không ghi nhận biến chứng tim mạch hai nhóm Độc tính thần kinh nhận thấy cao nhóm PC, tỷ lệ 38,1% so với 16,7%, p < 0,05 Một số độc tính khác mệt mỏi gặp hầu hết nhóm, khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê CHƯƠNG 4: BÀN LUẬN 4.1 Đặc điểm bệnh nhân hai nhóm nghiên cứu 4.1.1 Tuổi giới Tuổi: Trung bình nhóm PC 53,71 ± 8,12; thấp 30 tuổi cao 68 tuổi Trung bình nhóm EP 53,87 ± 8,01; thấp 31 tuổi, cao 69 tuổi Nhóm 51 - 60 tuổi chiếm nhiều 41% phác đồ PC 37% phác đồ EP Phân bố tuổi nhóm khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,910 > 0,05 Một số tác giả khác nước cho báo cáo tương tự Lê Thu Hà (2017), tuổi trung bình 58,8 ± 8,6; Trần Đình Hà, Mai Trọng Khoa (2010) với 123 BN UTP thấy tỷ lệ mắc cao nhóm tuổi 40 - 60 (91,7%) Với NC nước ngồi tuổi trung bình BN thường cao hơn, yếu tố dịch tễ, yếu tố thể chất người nước thường khỏe mạnh người Việt nam nên việc lựa chọn điều trị hóa chất phác đồ mạnh dễ chấp thuận Tác giả Bonomi P (2000), thực NC 599 BN UTPKTBN giai đoạn muộn hóa trị phác đồ chứa platinum với trung vị tuổi 61,8 Tác giả Belani P (2005) thực NC tương tự 369 BN với độ tuổi trung bình nhóm NC 60,7 61,3 Giới: Nam gặp nhiều nữ Nhóm PC tỷ lệ nam giới 70,2%; nữ giới 29,8%; tỷ lệ nam/nữ 2,36/1 nhóm EP tỷ lệ nam giới 78,6%; nữ giới 21,4%; tỷ lệ nam/nữ 3,66/1 Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê tỷ lệ nam/nữ nhóm với p = 0,216 > 0,05 Lê Tuấn Anh (2012) nghiên cứu 112 BN tỷ lệ nam/nữ 77,7% 22,3% (3,5/1); Nguyễn Văn Hiếu (2010); Nguyễn Bá Đức (2010) cho thấy tỷ lệ nam/nữ ≈ 4/1 Nguyễn Thị Hoài Nga cộng (2011) tỷ lệ nam/ nữ 3,93/1 Một số nghiên cứu gần cho thấy tỷ lệ nữ mắc UTP nữ giới cao Lê Hoàn Ngô Quý Châu (2010) với 46 BN nam 23 BN nữ tỷ lệ nam/nữ = 2/1; Ngô Quang Định (2011) tỷ lệ nam/nữ = 2,8/1; Jemal A (2011) nữ giới chiếm 41,5% Điều cho thấy UTP có chiều hướng gia tăng nữ giới, phù hợp với ghi nhận AJCC (2012) thống kê Mỹ năm 2007 có khoảng 114.760 ca UTP nam giới 98.620 ca nữ giới phát (1,2/1), đến năm 2017 số ca mắc 222.500 116.990 nam giới 105.510 nữ giới (1,1/1) Nguyên nhân thay đổi tỷ lệ mắc theo giới cho thay đổi tỷ lệ hút thuốc nữ giới tăng lên 4.1.2 Tình trạng hút thuốc 16 Thuốc nguyên nhân gây UTP chứng minh, tỷ lệ nam giới Việt nam hút thuốc thường cao phụ nữ nhiều thói quen, phong tục Trong nghiên cứu chúng tơi ghi nhận chung tình trạng nghiện hút thuốc lá, thuốc lào giới sau: Nhóm PC 59,5%, 47 BN (94%) nam giới BN (6%) nữ giới Nhóm EP tỷ lệ nghiện hút thuốc lá, thuốc lào 61,9%, nam giới chiếm 98,1% nữ giới chiếm 1,9% Sự phân bố tình trạng nghiện hút thuốc lá, thuốc lào nhóm NC nhau, khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,752 > 0,05 Tỷ lệ phù hợp với NC khác Nguyễn Việt Cồ (2002) 76% nam giới 89,9%, nữ giới 12,1%; Nguyễn Thị Minh Hương (2005) 77,2% Sekine I CS (1999) nghiên cứu 3312 BN UTP Nhật Bản tỷ lệ nghiện thuốc 79,2% nữ giới 38,9% Yang P CS (2005) NC 5628 BN Mayo Clinic 86,6% 4.1.3 Tiền sử mắc bệnh lý nội khoa Đối với BN ung thư, bệnh lý toàn thân phối hợp yếu tố tiên lượng tiêu chí cho việc lựa chọn phương án điều trị phù hợp Tỷ lệ mắc bệnh lý nội khoa kèm theo nhóm PC EP 29,8% (25/84) 28,6% (24/84) Các bệnh phối hợp bao gồm: viêm loét dày ổn định, viêm gan B mạn tính ổn định, đái tháo đường tuýp ổn định, Khơng có BN mắc bệnh lý tim mạch suy tim hay cao huyết áp Điều lý giải phác đồ mà chúng tơi sử dụng có cisplatin, thuốc cần bù nhiều dịch tránh suy thận Việc truyền nhiều dịch dẫn tới tình trạng tăng huyết áp tăng gánh cho BN có tiền sử tim mạch Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê việc phân bố tình trạng mắc bệnh lý nội khoa nhóm NC với p = 0,865 > 0,05 Tình trạng bệnh lý nội khoa ghi nhận NC Theo Bùi Quang Huy ghi nhận NC phác đồ hóa chất gemcitabin - cisplatin 45 BN ung thư phổi tế bào nhỏ giai đoạn IIIB, IV có 17,7% (8/45) mắc bệnh lý nội khoa trùng lặp với NC Với BN giai đoạn muộn, thể trạng chung yếu kèm theo nhiều bệnh lý nội khoa thường lựa chọn sử dụng phác đồ điều trị với tác dụng phụ 4.1.4 Tiền sử gia đình Yếu tố gen di truyền gia đình gây UTP chưa tìm hiểu hết Trong báo cáo tổng hợp 28 nghiên cứu bệnh chứng 17 nghiên cứu tập, tác giả Matakidou A (2005) nhận thấy có liên quan yếu tố gia đình ung thư phổi Yếu tố nguy cho tăng lên nhiều bệnh nhân trẻ mắc ung thư phổi có tiền sử gia đình bị ung thư Trong NC chúng tơi ghi nhận có 6% BN nhóm PC 10,7% nhóm EP có tiền sử gia đình có người mắc bệnh ung thư Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê tỷ lệ BN có tiền sử gia đình nhóm BN với p = 0,264 > 0,05 Liên quan trực hệ bố, mẹ, anh chị em ruột bị mắc loại ung thư ung thư phổi, ung thư gan, ung thư dày, ung thư đại trực tràng Chỉ có 4/ 14 ca BN có tiền sử gia đình mắc ung thư chung nhóm phụ nữ, số lại nam giới Các BN có độ tuổi 50 tuổi, có BN độ tuổi 17 50 Tác giả Vũ Văn Vũ (1999), nghiên cứu 1151 BN mắc UTP nguyên phát Trung Tâm Ung bướu Thành phố Hồ Chí Minh ghi nhận 1,5% trường hợp có liên hệ huyết thống trực hệ mắc ung thư 4.1.5 Thời gian khởi phát bệnh Bệnh nhân mắc UTP thường khơng tới viện có triệu chứng Có tới 50 % BN khởi đầu triệu chứng ho khiến BN nhầm lẫn triệu chứng viêm nhiễm thông thường đường hô hấp viêm phế quản Đặc biệt BN nghiện thuốc lá, thuốc lào tình trạng ho khan, ho có đờm hay gặp kéo dài, bệnh nhân thường chủ quan bỏ qua giai đoạn khởi phát không đến khám Chỉ sau thời gian hàng tháng điều trị không đỡ, cộng thêm bệnh diễn biến nặng, xuất triệu chứng phối hợp kèm thêm khiến BN khám Trong NC thời gian bệnh nhân đến viện sau có triệu chứng thường khoảng - tháng chiếm 29,8% (25/84 BN) nhóm PC 27,4% (23/84 BN) nhóm EP Số BN có thời gian khởi phát khoảng thời gian tháng chiếm tỷ lệ 69% nhóm Có BN chiếm 1,2% nhóm EP có thời gian bệnh khởi phát 12 tháng Phân bố khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm NC với p = 0,978 > 0,05 Tác giả Vũ Văn Vũ (1999), NC 1151 BN thấy khoảng thời gian khởi bệnh thay đổi từ nửa tháng 17 tháng, trung bình 3,6 tháng 4.1.6 Triệu chứng khởi phát Là triệu chứng xuất BN mắc bệnh, khơng phải lý khiến BN đến viện khám Những triệu chứng khởi phát theo thời gianvà không điều trị tăng dần lên Triệu chứng khởi phát hay gặp ho ho khan ho có đờm Trong NC chúng tơi triệu chứng chiếm 47,6% nhóm PC 45,2% nhóm EP Một số triệu chứng khác gặp ho đờm lẫn máu, khó thở, hạch, đau vai, sưng đau khớp chiếm tỷ lệ 8,3%; 6,0%; 3,6%; 2,4%; 2,4% nhóm PC 9,5%; 4,8%; 2,4%; 3,6%; 3,6% nhóm EP Khơng phải tất BN có triệu chứng khởi phát Có số BN phát bệnh tình cờ thơng qua khám sức khỏe chiếm 6,0% nhóm PC 3,6% nhóm EP Trong số có BN giai đoạn IV bệnh lan tràn triệu chứng biểu trước.Các triệu chứng khởi phát phân bố nhóm BN khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,992 > 0,05 4.1.7 Triệu chứng lâm sàng Qua phân tích số liệu cho thấy khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê phân bố triệu chứng lâm sàng nhóm nghiên cứu với p > 0,05 Triệu chứng hô hấp Nhóm triệu chứng hơ hấp hay gặp bao gồm ho khan, đờm; khó thở; ho máu chiếm tỷ lệ 79,8%; 52,4%; 26,2% nhóm PC 78,6%; 56,0%; 20,2% nhóm EP Theo Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Tuyết Mai (2010), ho UTP liên quan đến yếu tố khối u trung tâm, viêm phổi tắc nghẽn, khối di nhu mô phổi tràn dịch màng phổi Khởi 18 đầu ho gặp khoảng 20% BN sau tăng dần lên gặp hầu hết BN Khảo sát Tác giả Vũ Văn Vũ (1999) ghi nhận triệu chứng ho khan chiếm 41,1% Lê Thu Hà (2017) ghi nhận tỷ lệ 62% BN ho máu với nhiều mức độ khác dây máy lẫn đờm, máu tươi số lượng từ vài chục đến vài trăm ml, theo tác giả ho máu thường xảy với khối u phổi thể trung tâm gần rốn phổi Tỷ lệ khó thở phản ánh tình trạng bệnh giai đoạn muộn, nhiên NC BN hầu hết tình trạng khó thở nhẹ gắng sức Các tác giả Nguyễn Đình Kim (1990); Hồng Đình Chân (2004); Trần Ngun Phú (2005) ghi nhận triệu chứng hô hấp trội UTP với tần suất từ 56,4% - 90,1% Các tác giả Jonathan D.C CS (2005); Spiro S.G CS (2007); Detterbeck F.C CS (2013) thấy triệu chứng hô hấp từ 40 - 67% Triệu chứng chèn ép, xâm lấn trung thất Đau ngực dấu hiệu hay gặp triệu chứng khối u lan tổ chức xung quanh xâm lấn nhu mô phổi, xâm lấn thành ngực, hoành, xâm lấn trung thất gây Càng giai đoạn muộn triệu chứng xâm lấn bộc lộ rõ ràng Tỷ lệ BN đau ngực chiếm 54,8% 47,6% nhóm PC EP Tỷ lệ tăng lên khai thác bệnh sử thấy vào thời điểm khởi phát bệnh số BN có triệu chứng đau ngực chiếm 26,2% nhóm mà thơi Rất nhiều NC ngồi nước cho tỷ lệ đau ngực khác phụ thuộc vào giai đoạn khám phát bệnh Theo Lê Thu Hà (2017) tỷ lệ đau 79,7% Các tác giả khác Nguyễn Đình Kim (1990); Hồng Đình Chân (2004); Trần Nguyên Phú (2005) cho tỷ lệ từ 24,5 - 60% Khàn tiếng tổn thương dây thần kinh quặt ngược trái dẫn đến liệt dây âm trái Trong NC tỷ lệ khàn tiếng gặp phải 3,6 nhóm PC 2,4% nhóm EP Tỷ lệ thấp so với số báo cáo khác 6,4 - 8,9% Hội chứng Pancoast - Tobias không hay gặp, biểu tổn thương u vùng đỉnh phổi xâm lấn gây đau vai thành ngực trên, tỷ lệ gặp NC thấp dao động từ 4,8% - 6,7% Trong nghiên cứu chúng tơi tỷ lệ 2,4% nhóm PC 3,6% nhóm EP Hội chứng chèn ép tĩnh mạch chủ số hội chứng khác không ghi nhận thấy nghiên cứu Triệu chứng bệnh di xa Tràn dịch màng phổi số triệu chứng di xa hay gặp UTP Tuy nhiên nghiên cứu tỷ lệ chiếm 4,8% nhóm PC 3,6% nhóm EP Trong số tác giả khác cho tỷ lệ cao tới 30,4% 46,5% Lý giải cho điều BN có TDMP thường khơng định điều trị phác đồ có cisplatin số lượng dịch phải truyền vào lớn nên với BN có tràn dịch màng phổi thường khó thở sẵn làm tăng tràn dịch gây suy hô hấp cấp Với BN có lựa chọn khác thay cisplatin carboplatin Di xương hay gặp UTP, bệnh nhân thường có biểu đau xương vùng di căn, đau cột sống lưng, đau vùng xương ức, 19 đau cạnh sườn vai Tỷ lệ đau di xương nhóm PC 20,2% nhóm EP 16,7% Triệu chứng tồn thân Biểu toàn thân gặp hầu hết bệnh nhân mắc bệnh ung thư nói chung ung thư phổi nói riêng Đặc biệt bệnh nhân giai đoạn muộn Các triệu chứng tồn thân bao gồm sốt, gầy sút, mệt mỏi, chán ăn, lo lắng Trong NC triệu chứng mệt mỏi, gầy sút cân, sốt ghi nhận với tỷ lệ 77,4%; 76,2%; 22,6% nhóm PC 79,8%; 73,8%; 21,4% nhóm EP 4.1.8 Tổn thương di Bệnh nhân GĐ IV chiếm 61,3% tổng số BN Trong số vị trí di căn, di hạch thượng đòn, xương phổi đối bên hay gặp Tỷ lệ nhóm PC 35,7%, 31,0%, 29,8% nhóm EP 39,3%; 28,6%; 27,4% Một số vị trí di khác gặp gan, tuyến thượng thận, màng phổi Sự khác biệt tỷ lệ di vị trí nhóm khơng có khác biệt với p > 0,05 Kết phù hợp với NC nước Ngoại trừ tỷ lệ di màng phổi thấp khơng phải BN gặp mà BN lựa chọn cho điều trị khác phù hợp 4.1.9 Giai đoạn mô bệnh học BN giai đoạn IIIB, IV chiếm 36,9 63,1% nhóm PC 40,5%, 59,5% nhóm EP Như phần lớn BN nghiên cứu giai đoạn IV Phân bố giai đoạn nhóm NC đồng đều, khơng có khác biệt với p > 0,05 Tỷ lệ UTBM tuyến, UTBM vẩy, UTBM tế bào lớn, UTBM tế bào tuyến vẩy nhóm PC 61,9%, 32,1%, 3,6% 2,4%; nhóm EP 57,1%, 33,3%, 8,3% 1,2% Khi so sánh thể mô bệnh học nhóm, kết khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm với p = 0,550 > 0,05 Các tỷ lệ phù hợp hợp với NC nước tỷ lệ phân bố MBH UTPKTBN 4.2 Kết đáp ứng điều trị Tổng số chu kỳ hóa chất điều trị nhóm PC 446 chu kỳ Trung bình bệnh nhân điều trị 5,31 ± 0,94 Tổng số chu kỳ hóa chất điều trị nhóm EC 440 chu kỳ Trung bình bệnh nhân nhận 5,24 ± 0, 94 Số chu kỳ tối thiểu chu kỳ, tối đa chu kỳ Không có bệnh nhân kéo dài điều trị chu kỳ Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê trung bình số đợt hóa trị nhóm với p = 0,624 > 0,05 Đáp ứng chủ quan nhóm PC cao hẳn nhóm EP với tỷ lệ cải thiện triệu chứng ho 68,7%; khó thở 65,9% đau ngực 73,9% so với 51,5%; 44,7%; 57,5% có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Các tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, phần, bệnh giữ nguyên tiến triển nhóm PC là: 2,4% (2/84 BN); 28,6% (24/84 BN); 54,8% (46/84 BN) 14,3% (12/84 BN) Tỷ lệ nhóm EP 1,2% (1/84 BN); 17,9% (15/84 BN); 44,0% (37/84 BN) 36,9% (31/84 BN) Như nghiên cứu tỷ lệ đáp ứng toàn ( đáp ứng hoàn toàn + đáp ứng phần) 20 nhóm PC 31% (2,4% + 28,6%), cao nhóm EP 19,1% (1,2% + 17,9%) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,008 < 0,05 Khi phân tích số yếu tố tiên lượng ảnh hưởng đến tỷ lệ đáp ứng, nhận thấy số yếu tố số tồn trạng, giai đoạn có ảnh hưởng đến tỷ lệ đáp ứng toàn phác đồ PC EP Các yếu tố khác độ tuổi, giới tính, độ mơ học, loại MBH khơng làm tăng tỷ lệ đáp ứng khối u Kết thu nhận nghiên cứu tỷ lệ đáp ứng tồn cao nhóm PC so với phác đồ EP hoàn toàn phù hợp với nghiên cứu nước Năm 2000, thử nghiệm lâm sàng pha III Nhóm hợp tác nghiên cứu ung thư Châu Âu (ECOG - Eastern Cooperative Oncology Group) nghiên cứu 599 BN ung thư phổi giai đoạn tiến triển nhằm so sánh thời gian sống thêm chất lượng sống nhánh bệnh nhân sử dụng phác đồ hóa chất PC với liều cao thấp paclitaxel so với phác đồ EP Kết nghiên cứu cho thấy tỷ lệ đáp ứng toàn phác đồ PC 27,7% EP 12,4% Tỷ lệ đáp ứng tồn cao có ý nghĩa thống kê nhóm PC với p < 0,001 Cũng nghiên cứu tỷ lệ cải thiện chất lượng sống nhóm bệnh nhân sử dụng paclitaxel cao hẳn nhóm EP có ý nghĩa thống kê với p = 0,012 4.3 Thời gian sống thêm không tiến triển bệnh Thời gian trung bình STKTT nhóm PC 7,05 tháng Tối thiểu tháng, tối đa 40 tháng Trung vị sống thêm không tiến triển 5,95 ± 5,35 Thời gian trung bình STKTT nhóm EP 5,23 tháng Tối thiểu tháng, tối đa 20 tháng Trung vị sống thêm không tiến triển 4,1 ± 3,58 Sử dụng kiểm định Log Rank cho Khi bình phương 9,64 tương ứng p = 0,002 < 0,005 Như thời gian STKTT nhóm PC dài nhóm EP có ý nghĩa thống kê với độ tin cậy 95% Khi sử dụng phương pháp phân tích đa biến tìm mối tương quan thời gian sống thêm khơng tiến triển nhóm paclitaxel - cisplatin phác đồ etoposide - cisplatin với biến tuổi, tồn trạng, giới, tình trạng cân nặng, giai đoạn, mô bệnh học, đáp ứng khối u, cho thấy số biến có liên quan đến thời gian sống thêm khơng tiến triển bệnh Các biến có liên quan đến thời gian sống thêm không tiến triển như: giai đoạn p < 0,0001; đáp ứng khối u < 0,0001 Các biến khác tuổi, tồn trạng, giới, mơ bệnh học khơng có liên quan đến thời gian sống thêm không tiến triển, p>0,05 Trong NC Bonomi (2000), trung vị thời gian sống thêm khơng tiến triển nhóm etoposide 2,0 tháng 4.4 Thời gian sống thêm tồn Nhóm PC: Thời gian sống thêm trung bình 13,55 ± 7,583 tháng Ngắn tháng, dài 48 tháng Trung vị thời gian STTB 10,3 tháng (CI 95% 9,081 10,919) Có bệnh nhân bỏ Tỷ lệ sống thêm toàn năm, năm, năm 39,3% (33/84 BN), 13,1% (11/84 BN) 3,6% (3/84 BN) Nhóm EP: Thời gian sống thêm trung bình 9,8 ± 4,237 tháng Thời gian ngắn tháng, thời gian dài 27 tháng Trung vị thời gian STTB 21 8,7 tháng (CI 95% 8,554 - 9,446) Có bệnh nhân bỏ thời điểm 12 tháng Tỷ lệ STTB năm, năm, năm 17,9% (15/84 BN), 4,8% (4/84 BN) 0% (0/84 BN) Sử dụng Test Log rank so sánh thời gian STTB nhóm cho thấy thời gian STTB nhóm PC cao hẳn so với nhóm EP, với Khi bình phương = 16,005 cho giá trị p < 0,0001 Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê, độ tin cậy 95% Thời gian sống thêm toàn phác đồ paclitaxel - cisplatin nghiên cứu cho thấy tương đương với kết nghiên cứu nước với phác đồ phối hợp platinum (cisplatin, carboplatin) với thuốc khác gemcitabin, vinorelbin, docetaxel, pemetrexed, paclitaxel với trung vị thời gian sống thêm toàn dao động đến 10,2 tháng Tác giả Vũ Văn Vũ (2006), nghiên cứu 257 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn tiến xa so sánh kết điều trị nhóm bệnh nhân khơng điều trị hóa chất nhóm bệnh nhân điều trị hóa chất cho kết thời gian sống thêm tồn trung bình 10,2 tháng Tuy nhiên BN nghiên cứu sử dụng nhiều loại phác đồ hóa chất khác với tỷ lệ bệnh nhân dùng platinum (bao gồm cisplatin carboplatin) phối hợp với etoposide 67,7%; số lại 26,6% bệnh nhân dùng phác đồ phối hợp platin với paclitaxel gemcitabin Nhóm bệnh nhân điều trị hóa chất phối hợp platin có trung vị thời gian sống thêm toàn 10 tháng so với tháng nhóm bệnh nhân khơng hóa trị Tỷ lệ sống năm cho chung cho nhóm 14,4%; nhóm hóa trị 25% khơng hóa trị 4,5% Như thấy lợi ích từ việc dùng hóa chất cho bệnh nhân UTPKPTBN giai đoạn muộn mang lại kết tốt chăm sóc triệu chứng dù thuốc điều trị Tác giả Bonomi (2000) so sánh kết sống thêm tồn nhóm bệnh nhân điều trị paclitaxel - cisplatin etoposide - cisplatin cho kết trung vị thời gian STTB phác đồ paclitaxel - cisplatin cao so với phác đồ etoposide - cisplatin với 9,9 tháng so với 7,6 tháng, tỷ lệ sống thêm sau năm 38,9% so với 31,8%, có ý nghĩa với p = 0,048 < 0,05 Theo Schiller (2002), nghiên cứu so sánh hiệu điều trị phác đồ paclitaxel - cisplatin; gemcitabin - cisplatin; docetaxel - cisplatin; carboplatin paclitaxel với tổng số BN 1155 BN cho kết sống thêm nhóm paclitaxel - cisplatin sau: trung vị 7,8 tháng, tỷ lệ sống thêm toàn năm 31%, năm 10% Khi so sánh với nhóm khác khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê Egbert (2003), nghiên cứu lâm sàng pha III, so sánh phác đồ paclitacel - cisplatin, gemcitabin - cispaltin paclitaxel - gemcitabin 480 BN, cho thấy trung vị STTB phác đồ paclitaxel - cisplatin 8,1 tháng (95% CI 6,2 - 9,9 tháng), tỷ lệ sống thêm toàn năm 35,9% (95% CI 28,4 - 43,3) Khi so sánh với phác đồ lại khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê thời gian sống thêm toàn với p = 0,668 0,108 Trung vị STTB tham khảo nghiên cứu nước ngồi khơng khác tỷ lệ nước phù hợp với nghiên cứu Bonomi trung vị sống thêm toàn 7,6 đến 10 tháng ví dụ Kosmidi 10 tháng 22 Bảng 4.1: Thời gian sống thêm toàn số tác giả Tác giả Bonomi (2000) Belani (2005) Kosmidi (2002) Scagllioti (2002) Schiller (ECOG 2002) Fossella (2003) Scagllioti (2008) Bùi Quang Huy (2008) Nguyễn Thị Thanh Huyền (2007) Lê Thu Hà Nghiên cứu (2018) n Phác đồ Cisplatin/Etoposide Cisplatin/Paclitaxel (liều thấp) Cisplatin/Paclitaxel (liều cao) Paclitaxel/Carboplatin 369 Etoposide/Cisplatin Carboplatin/Pacllitaxel 224 Gemcitabin/Paclitaxel Cisplatin/Gemcitabin 612 Carboplatin/Paclitaxel 284 Carboplatin/Paclitaxel 290 Paclitaxel/ Cisplatin 280 Cisplatin/Gemcitabin 289 Docetaxel/Cisplatin Cisplatin/Vinorelbin 1218 Docetaxel/Platinum Cisplatin/Pemetrexete 1725 Cisplatin/ Gemcitabin 599 Trung vị sống thêm (tháng) 7,6 9,5 10 9,1 7,7 Sống thêm toàn năm (%) 32% 37% 40% 37% 32% 10 41,7% 9,8 9,9 8,3 7,9 8,1 7,4 37% 43% 34% 5,3 14% (2 năm) 24,5% 10,3 10,3 - 8,9 28,89% 45 Gemcitabin/Cisplatin 65 Docetaxel/Carboplatin 11 34,6% 45 Paclitaxel/Carboplatin Paclitaxel/Cisplatin Etoposide/ Cisplatin 10,65 10,3 8,7 34,7% 39,3% 17,9% 168 Tỷ lệ sống thêm sau năm phác đồ paclitaxel - cisplatin NC 13,1% Kết phù hợp với tác giả khác giới từ 10% đến 15% (Bellani: 17%, Kelly: 13%, Shiller: 15%) Tuy nhiên NC khác nước lại cho kết thấp Nguyễn Thị Thanh Huyền 4,2%; Lê Thu Hà 6,9%; Bùi Quang Huy 6,4% Liên quan thời gian sống thêm toàn với số biến Sử dụng phân tích hồi qui Cox’s, phân tích đa biến so sánh thời gian sống thêm tồn nhóm với số biến Có khác biệt đường cong sống thêm nhóm PC EP với p < 0,0001 Các yếu tố tình trạng cân, giai đoạn, đáp ứng điều trị yếu tố tiên lượng độc lập ảnh hưởng đến thời gian sống thêm toàn với p < 0,05 Các yếu tố không ảnh hưởng đến khác biệt thời gian sống thêm tuổi, giới, mơ bệnh học tồn trạng, xạ trị giai đoạn IIIB với p > 0,05 Belani (2004) đề cập đến yếu tố số toàn trạng, sụt cân có ảnh hưởng đến thời gian sống thêm phân tích đơn biến đa biến Tuy nhiên có số giới có ảnh hưởng đến sống thêm phân tích đơn biến phân tích đa biến lại khơng có ý nghĩa thống kê Cũng theo ông, yếu tố 23 khác tuổi, giới, kích thước u giải phẫu bệnh khơng liên quan tới thời gian sống thêm Điều phù hợp với nghiên cứu Theo Vũ Văn Vũ khảo sát yếu tố liên quan đến sống thêm thấy yếu tố sau có liên quan với mức ý nghĩa thống kê p < 0,05 như: có điều trị hóa trị khơng hóa trị, đáp ứng tốt với hóa trị bước 1, có số PS cao khơng có liên quan như: yếu tố giới, giai đoạn lâm sàng (IIIB, IV), tuýp mô bệnh học, tổn thương di Trong nghiên cứu chúng tơi giai đoạn yếu tố ảnh hưởng có mức ý nghĩa thống kê 4.5 Độc tính Độc tính hệ huyết học Giảm BC BCĐNTT độc tính hay gặp sử dụng phác đồ phối hợp hóa chất với cisplatin Trong NC độc tính giảm bạch cầu độ III, IV nhóm PC cao nhóm EP, là: Giảm bạch cầu độ III, IV nhóm PC cao nhóm EP, là: 64,3% (54/84 BN) 42,9% (36/84 BN) Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,05 Giảm BCĐNTT độ III, IV nhóm PC cao nhóm EP, với tỷ lệ 58,4 % (49/84 BN) so với 38,1% (32/84 BN) Giảm BC đa nhân trung tính độ III, IV có sốt chiếm tỷ lệ 11,9% (10/84 BN) nhóm PC, chiếm 3,6% (3/84 BN) nhóm EP Sự khác biệt có ý nghĩa thống kê với p = 0,002 Kết phù hợp với NC nước Theo nghiên cứu Bonomi P (2000), tỷ lệ hạ bạch cầu độ độ VI nhóm dùng phối hợp cisplatin - paclitaxel liều cao (250 mg/m 2) chiếm 27% tỷ lệ tương đương 16% 14% nhóm etoposide - cisplatin nhóm paclitaxel cisplatin liều thấp (135 mg/m2) Tuy nhiên với tỷ lệ hạ BCĐNTT lại khơng nhận thấy việc liên quan tới liều lượng paclitaxel tỷ lệ hạ BCĐNTT độ nhóm etoposide - cisplatin, cisplatin - paclitaxel liều cao cisplatin - paclitaxel liều thấp 55%, 65% 74% Hạ BCTT độ III/IV phác đồ paclitaxel - cisplatin Schiller (2002) 75% Độc tính thiếu máu giảm TC không bị ảnh hưởng nhiều giảm BC Tỷ lệ thiếu máu độ III NC Bonomi cao nhóm EP với tỷ lệ 28% phác đồ PC liều cao, thấp tỷ lệ 19 21% Nghiên cứu cho kết thiếu máu độ 0, I, II, III IV nhóm PC là: 6,0%, 23,8%, 46,4%; 16,7%; 7,1% nhóm EP 4,8%; 27,4%; 41,7%; 17,9%; 8,3% Sự khác biệt khơng có ý nghĩa thống kê nhóm với p = 0,958 > 0,05 Giảm TC độ III IV gặp Chiếm tỷ lệ nhóm 4,8%; 2,4% 6,0%; 1,3 Chủ yếu gặp giảm TC độ I II Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm với p = 0,900 > 0,05 Tỷ lệ giảm TC theo NC nước phác đồ EP gặp 15 - 44,9%, PC khoảng 0,5 - 4% Độc tính gan, thận 24 Tăng men gan gặp chủ yếu độ I độ II chiếm tỷ lệ nhóm PC EP 10,7%; 4,8% 13,1%; 3,6% Không gặp tăng men gan độ III, IV nhóm Khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê hai nhóm, p = 0,839 > 0,05 Chủ yếu gặp suy thận độ I hai nhóm Nhóm PC 10,7% (9/84), nhóm EP 8,3% (7/84) Khơng thấy có khác biệt có ý nghĩa thống kê hai nhóm với p > 0,05 Theo NC nước ngồi độc tính gan gặp, độc tính rối loạn chức thận gặp phác đồ có platinum với tỷ lệ thấp 3% - 10% độ II - IV Trong NC chúng tơi ghi nhận độc tính gan thận chủ yếu độ I Các độc tính ngồi hệ huyết học Các độc tính ngồi hệ huyết học hay gặp buồn nôn, nôn mửa độ III, IV nhóm PC cao nhóm EP, tỷ lệ 25% so với 13,1%, p = 0,049 < 0,05 Rụng tóc gặp tất BN hai nhóm Đau gặp nhóm PC nhiều tỷ lệ 8,3% so với 0%, p = 0,007 < 0,05 Không ghi nhận biến chứng tim mạch hai nhóm Độc tính thần kinh nhận thấy cao nhóm PC, tỷ lệ 38,1% so với 16,7%, p < 0,05 Một số độc tính khác mệt mỏi gặp hầu hết nhóm, khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê Các độc tính ghi nhận NC khác Các độc tính buồn nôn, nôn liên quan tới dùng cisplatin phác đồ Còn triệu chứng đau cơ, thần kinh thường gặp dùng paclitaxel KẾT LUẬN Qua NC 168 bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV chia làm nhóm: Nhóm PC gồm 84 bệnh nhân hóa trị phác đồ paclitaxel - cisplatin nhóm EP gồm 84 bệnh nhân hóa trị phác đồ etoposide - cisplatin rút kết luận sau: Hiệu điều trị hai phác đồ: Tỷ lệ đáp ứng: Tỷ lệ đáp ứng hoàn toàn, phần, bệnh giữ nguyên, bệnh tiến triển nhóm PC 2,4%, 28,6%, 54,8%, 14,3% nhóm EP 1,2%, 17,9%, 44,0%, 36,9% Tỷ lệ ĐƯ nhóm PC cao hẳn nhóm EP: Tỷ lệ đáp ứng khách quan nhóm PC 31%, (2,4% + 28,6%) nhóm EP 19,1% (1,2% + 17,9%), khác biệt có ý nghĩa thống kê với p < 0,01 Thời gian sống thêm không tiến triển: Trung vị thời gian STKTT nhóm PC 5,95 tháng, nhóm EP 4,1 tháng, p = 0,002 Thời gian sống thêm tồn bộ: Thời gian STTB trung bình nhóm PC 13,55 ± 87,58 tháng, thời gian STTB trung bình nhóm EP 9,8 ± 4,24 tháng Trung vị STTB nhóm PC EP 10,3 tháng 8,7 tháng, p < 0,0001 Các tác dụng không mong muốn hai phác đồ 25 Độc tính hệ huyết học: Giảm BC bạch cầu ĐNTT nhóm PC cao hẳn nhóm EP, với p < 0,05 Tuy nhiên độc tính thiếu máu giảm TC khơng có khác biệt hai nhóm Độc tính suy chức gan suy thận: Gặp chủ yếu độ I nhóm khơng có khác biệt có ý nghĩa thống kê Độc tính ngồi hệ huyết học: Nhóm PC có độc tính nơn, buồn nơn độ III, thần kinh, đau cơ, cao hẳn nhóm EP có ý nghĩa thống kê, p < 0,05 Kết phù hợp với NC nước khác Với độc tính khác rụng tóc, mệt mỏi ghi nhận hai nhóm nhau, 100% số bệnh nhân rụng tóc Khơng có trường hợp hai nhóm có độc tính tim KIẾN NGHỊ Qua kết nghiên cứu phác đồ paclitaxel - cisplatin định bước cho bệnh nhân UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV có tiêu chuẩn sau: - Thể trạng tốt PS 0, - Khơng có đột biến gen EGFR, ALK, PD - L1 < 50% bệnh nhân có đột biến gen song khơng có điều kiện kinh tế để sử dụng thuốc điều trị đích - Bệnh nhân giai đoạn IIIB khơng có định hóa xạ trị triệt - Bệnh nhân ung thư biểu mô tế bào vẩy song khơng có khả chi trả cho điều trị phác đồ hóa chất phối hợp thuốc kháng sinh mạch bevacizumab khuyên dùng - Thời gian ba tuần thuận lợi cho bệnh nhân so với phác đồ hàng tuần vấn đề lại  ... tốt cho bệnh nhân so với hóa trị 4 1.3.2 Một số nghiên cứu hóa chất điều trị ung thư phổi giai đoạn IIIB, IV Việt Nam Vũ Văn Vũ (2006) nghiên cứu 124 ca hóa trị Bệnh viện Ung bướu TPHCM từ 2001... PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 2.1 Đối tượng nghiên cứu 168 BN chẩn đoán xác định UTPKTBN giai đoạn IIIB, IV hóa trị Bệnh viện K phác đồ paclitaxel - cisplatin (nhóm PC) phác đồ etoposide cisplatin (nhóm... sánh kết sống thêm tồn nhóm bệnh nhân điều trị paclitaxel - cisplatin etoposide - cisplatin cho kết trung vị thời gian STTB phác đồ paclitaxel - cisplatin cao so với phác đồ etoposide - cisplatin