Đang tải... (xem toàn văn)
Kiến thức về chuyển hóa lipid và lipoprotein là điều cần thiết để hiểu các mục tiêu điều trị cho các nhóm thuốc. Lipid là các phân tử nhỏ có khả năng lưu trữ năng lượng của cơ thể, thu nhận tín hiệu tế bào và là thành phần của màng tế bào. Cholesterol, một lipid thiết yếu, là phân tử tiền chất cho sự hình thành các axit mật (cần thiết để hấp thụ các chất dinh dưỡng), tổng hợp các hormon steroid và đảm bảo hình thành + tính toàn vẹn của màng tế bào. Tuy nhiên, cholesterol dư thừa đóng một vai trò trung tâm trong quá trình sinh xơ vữa và các biến chứng xơ vữa động mạch sau đó.Kiến thức về chuyển hóa lipid và lipoprotein là điều cần thiết để hiểu các mục tiêu điều trị cho các nhóm thuốc. Lipid là các phân tử nhỏ có khả năng lưu trữ năng lượng của cơ thể, thu nhận tín hiệu tế bào và là thành phần của màng tế bào. Cholesterol, một lipid thiết yếu, là phân tử tiền chất cho sự hình thành các axit mật (cần thiết để hấp thụ các chất dinh dưỡng), tổng hợp các hormon steroid và đảm bảo hình thành + tính toàn vẹn của màng tế bào. Tuy nhiên, cholesterol dư thừa đóng một vai trò trung tâm trong quá trình sinh xơ vữa và các biến chứng xơ vữa động mạch sau đó.
CHUYỂN HĨA LIPID Kiến thức chuyển hóa lipid lipoprotein điều cần thiết để hiểu mục tiêu điều trị cho nhóm thuốc Lipid phân tử nhỏ có khả lưu trữ lượng thể, thu nhận tín hiệu tế bào thành phần màng tế bào Cholesterol, lipid thiết yếu, phân tử tiền chất cho hình thành axit mật (cần thiết để hấp thụ chất dinh dưỡng), tổng hợp hormon steroid đảm bảo hình thành + tính tồn vẹn màng tế bào Tuy nhiên, cholesterol dư thừa đóng vai trò trung tâm trình sinh xơ vữa biến chứng xơ vữa động mạch sau Các tế bào thu giữ cholesterol theo hai cách: tổng hợp nội bào hấp thu từ tuần hoàn hệ thống Trong tế bào, cholesterol tổng hợp thông qua loạt bước chuyển hóa, nhiều giai đoạn số xúc tác enzym (Hình 8-1) Bước đảo ngược hạn chế tốc độ sản xuất cholesterol chuyển đổi βhydroxyl-β-methylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) thành axit mevalonic, xúc tác HMG-CoA reductase Một liệu pháp hạ lipid hiệu phát triển để điều trị rối loạn lipid máu thuốc ức chế HMG-CoA statin, cản trở cạnh tranh với chất enzyme quan trọng này, làm giảm tổng hợp cholesterol tế bào Quá trình tổng hợp cholesterol người theo nhịp sinh học, tổng hợp cholesterol tối đa lúc nửa đêm tối thiểu vào trưa Cholesterol tự ester hóa thành este cholesteryl để dự trữ tế bào nhờ tác động enzyme acetyl CoA acetyl transferase (ACAT) Hai dạng ACAT xác định ACAT1 có mặt nhiều mơ, tế bào viêm, ACAT2 có mặt tế bào niêm mạc ruột tế bào gan Cần có ACAT2 cho trình este hóa hấp thụ cholesterol chế độ ăn uống từ ruột Về lý thuyết, ức chế enzyme làm giảm hấp thụ cholesterol chế độ ăn, tiết cholesterol gan, hấp thụ lưu giữ cholesterol tế bào viêm thành động mạch Một số chất ức chế ACAT nghiên cứu nhiên nghiên cứu lâm sàng, dường chúng không làm giảm xơ vữa động mạch TG chất béo nguồn lượng dự trữ quan trọng mô mỡ TG tổng hợp từ ba phân tử acid béo este hóa thành khung glycerol Phospholipid (PLs) loại lipid hình thành từ acid béo, nhóm phosphate có điện tích âm, alcohol chứa nitơ khung glycerol PL cần thiết cho chức tế bào hấp thụ, lưu trữ vận chuyển chất béo tuần hoàn Chúng tạo thành lớp đơn bề mặt lipoprotein có chức vận chuyển lipid trung tính khắp thể PL phân tử phân cực với đầu ưa nước đuôi kỵ nước tạo thành màng kép lipoprotein để tạo hàng rào kỵ nước (cholesterol lượng dạng chất béo) cho quan khác PL tham gia trình tiết mật để hỗ trợ tiêu hóa hấp thu chất béo chất dinh dưỡng hòa tan chất béo từ chế độ ăn uống Chúng ổn định protein màng tế bào, hoạt động cofactors phản ứng enzym, tham gia vào q trình oxy hóa lipoprotein thành động mạch (Hình 8-2) Figure 8-1 đường tổng hợp cholesterol ApoB, apolipoprotein B; Coenzyme A, Ubiquinone 10; IDL, intermediate density lipoprotein; LDL-C, low density lipoprotein cholesterol p 101 p 102 Figure 8-2 cấu trúc hóa học lipid Lipoproteins Các tế bào có cholesterol cách lấy từ hệ tuần hồn Nguồn gốc cholesterol gan, nơi tổng hợp tiết vào hệ tuần hoàn Như thảo luận trên, cholesterol lipid khác không tan nước Do đó, cholesterol, TG, PLs đóng gói thành phức hợp tan nước gọi lipoprotein tế bào gan tế bào ruột trước tiết vào máu Các lipoprotein gồmmột lõi lipid chứa este cholesteryl TG lớp màng ngồi ưa nước tạo thành từ PL cholesterol khơng este hóa (Hình 8-3) Lớp ngồi chứa số protein gọi “apoprotein,” hoạt động cofactors cho enzym khác nhau, thêm tính tồn vẹn cấu trúc Ba lipoprotein ttìm thấy máu bệnh nhân (10-12 giờ) lipoprotein tỉ trọng thấp (VLDL), lipoprotein tỉ rọng thấp (LDL) lipoprotein tỉ trọng cao (HDL) Những hạt có kích thước, thành phần cholesterol TG, protein kèm khác (Bảng 8-1 Hình 8-4).12,13 LIPOPROTEIN TỈ TRỌNG RẤT THẤP Các hạt VLDL hình thành gan (Hình 8-1) Các axit béo tự hấp thụ tế bào gan nơi enzyme diglycerol acyltransferase (DGAT) xúc tác hình thành TG từ diacylglycerol coenzyme AcylCoA Protein chuyển hóa protein triglycerid enzyme (MTP) lipidates apoprotein B cách chuyển este cholesteryl (CE) TG thành VLDL, sau gan tiết vào tuần hoàn Các chất ức chế MTP làm giảm nồng độ VLDL, IDL LDL Một thuốc này, lomitapide, chấp thuận để điều trị dạng đồng hợp tử thuốc ức chế FH DGAT làm giảm tổng hợp TG nghiên cứu để kiểm sốt bệnh béo phì tăng triglyceride máu Các VLDL thường chứa 15% đến 20% tổng nồng độ cholesterol máu phần lớn tổng nồng độ TG máu Nồng độ cholesterol hạt xấp xỉ phần năm tổng nồng độ TG; đó, biết tổng TG đem chia cho nồng độ VLDL-cholesterol (VLDL-C) Các hạt VLDL dường đóng vai trò nhỏ sinh bệnh học xơ vữa động mạch Figure 8-3 cấu trúc lipoproteins p 102 p 103 Table 8-1 phân loại trạng thái Lipoproteins12 Lipoprote in Ng.gốc Chylomicrons Ruột Tỉ trọng (g/mL) Size (nm)