GIAN CARLO DI RENZO GIÁO SƯ Tổng Thư ký danh dự Liên đoàn Sản – Phụ khoa quốc tế (FIGO) GS Đại học Y khoa Perugia (Ý) Giám đốc Trung tâm Sức khỏe sinh sản TP Perugia (Ý) GIỚI TÍNH TỒN TẠI TRONG BÁNH NHAU ♀♂ G.C Di Renzo, MD, PhD, FACOG, FRCOG, FICOG University of Perugia , Italy MỞ ĐẦU GiỚI TÍNH THAI VÀ CHỦNG TỘC Tỷ lệ giới tính trung bình lúc sinh ( nam/ nữ) 1.06 • Tỷ lệ giới tính cao khu vực Châu Á – Thái Bình Dương ( 1.06) • Tỷ lệ giới tính chủng tộc Tây Ban Nha 1.04, nằm nhóm gốc da trắng (1.04) gốc da màu (1.05) • Tỷ lệ giới tính sơ sinh Mỹ lai Ấn thấp ( 1.028) • Các nghiên cứu Châu Âu báo cáo tỷ lệ giới tính khu vực 1.05 Lancet 1997 Tỷ lệ giới tính có liên quan đến độ dài thai kỳ Tỷ lệ giới tính cực cao (248:100 ) thai sinh khoảng từ 16-19 tuần Tỷ lệ giảm nhanh xuống 130:100 thai sinh khoảng 20 tuần, giữ ổn định mức đến 36 tuần Khi thai đủ tháng tỷ lệ khoảng 100:100 Jongbloet , Am J Obstet Gynecol 2005 GIỚI TÍNH THAI VÀ SINH NON • Dữ liệu quốc gia từ Thụy Điển cho thấy bé trai có nguy sinh non cao hơn, chiếm 55-60 % trẻ sơ sinh từ 23 đến 32 tuần • Sơ sinh tử vong từ 23-32 tuần thường gặp bé trai Năm 1993 , tỷ lệ tử vong năm (gồm tất tuần thai) Thụy Điển 5,4 % cho bé trai 4,1 % bé gái • Sự khác biệt tỷ lệ tử vong sơ sinh ( năm đầu) biểu rõ tuổi thai 23-24 tuần,với 62 % cho bé trai so với 38 % cho bé gái BJOG 2003 CORTICOSTEROIDS & HỘI CHỨNG NGUY KỊCH HÔ HẤP: CƠ CHẾ TÁC ĐỘNG Corticosteroids Fetal lung fibroblasts Testosterone Insulin β-receptors of fetal alveolus Fybroblast pneumocyte factor Lecitin type pnumocytes cAMP Coline Prolactin Aminophylline (?) Beta-stimulants Dựa phân tích hồi quy đa biến đánh giá tác động độc lập tuổi thai , giới tính tình trạng thai chậm tăng trưởng tử cung lên tỷ lệ tử vong , loạn sản phế quản phổi , xuất huyết não thất; cho thấy tuổi thai yếu tố đóng vai trò quan trọng nhất, ảnh hưởng lên ba kết cục; tình trạng thai chậm tăng trưởng tử cung góp phần làm tỷ lệ tử vong tăng lên; giới tính nam liên quan với chứng loạn sản phế quản phổi Chen et al., J Pediatr 1993 Sự khác biệt kết cục chu sinh theo giới tính (% 12,000 ca sinh, Bệnh viện Đại học Perugia) Nam (%) Nữ (%) p< ĐTĐ thai kỳ 5.0 2.8 0.01 Tiền sản giật 3.8 2.0 0.05 Thai chậm tăng trưởng TC 3.0 4.0 0.05 Sinh non (0.05 SNPs, sinh non khác giới tính kinh nghiệm chúng tơi Kết pha • Khơng có khác biệt đáng kể nhóm chứng (thai đủ tháng) với thai non tháng (sPTB) • Sự khác biệt có ý nghĩa kiểu gen SNPs CASP3 and MST3 giới định mẫu bánh Legend SNPs TNF A CASP3 MST3 JNK (ALLELE 1/ALLELE 2) G/T G/A A/C G/T SNPs HOMOZIGOUS ALLELE HOMOZIGOUS ALLELE HETEROZIGOUS ALLELE 1/ALLELE 2 SNPs, sinh non khác giới tính kinh nghiệm chúng tơi Kết pha • Nếu tăng số lượng đối tượng nghiên cứu, thấy khác biệt có ý nghĩa thống kê nhóm trưởng thành nhóm sinh non tự nhiên • Sinh non tự nhiên thường gặp thai có giới tính nam thai có giới tính nữ Controls sPTB Neonatal sex Female Male 448 466 49,0% 51,0% 10 24 29,4% 70,6% p= 0,038 • Những kết kiểu gen SNPs đem phân tích thơng kê Sinh non tổn thương tế bào oxi hóa Mơi trường bình thường bên giảm oxi cách đáng kể so với mơi trường bên ngồi buồng tử cung Trong suốt thai kì,thai nhi chuẩn bị dần cho chuyển tiếp môi trường giàu oxi BTC, biểu tăng đáng kể nồng độ enzymes chống oxi hoá suốt tuần cuối thai kì Nếu sinh non xảy (đặc biệt trước 32 tuần tuổi thai) chuẩn bị khơng hồn thành thai nhi dễ bị tác động yếu tố môi trường hủy hoại tế bào oxi hóa tăng (OS) Sự cân ROS chống oxi hóa diện BTC mẹ bánh tương tác hai khoang dẫn đến biểu lâm sàng sinh non Preterm labor (the innermost circle) is an end result of multitudes of complex interacting pathologies and pathophysiologic pathways Những yếu tố nguy tĩnh động gây đường sinh bệnh học miêu tả bên quĩ đạo với đặc điểm dấu ấn sinh học góp phần gia tăng thay đổi khởi phát chuyển dẫn đến sinh non ối vỡ non Hành trình tác động cuối đỉnh điểm chuyển sinh bé bao gồm trình viêm OS Ở thai kì bình thường, tạo yếu tố mẹ thai khác đáng ý vào cuối thai kì Trong sinh non tín hiệu mẹ -thai nhi nguồn gốc liên quan nhân chưa rõ chúng xảy từ nguyên nhân phức tạp Sinh non, stress oxi hóa viêm Trong môi trường tử cung, bánh thành phần điều hòa tác động qua lại mẹ thai Những tín hiệu sinh lí bệnh lí từ mẹ chuyển qua bánh nhau, ảnh hưởng đến thai Vị trí bám thích hợp bánh phát triển thai phụ thuộc nồng độ Hormone quan trọng leptin adiponeptin bánh Nồng độ leptin tăng lên thai bánh người mẹ bị ĐTĐ nồng độ adiponectin giảm xuống đứa trẻ họ lúc sinh Nồng độ adipokine giai đoạn phát triển sớm đóng vai trò quan trọng q trình hình thành thể cá thể riêng lẻ Tình trạng tăng leptin máu thường thấy người béo phì, HC chuyển hóa bệnh lí tim mạch Tuy nhiên bánh đại diện cho nguồn gốc quan trọng ROS thai kì bình thường bệnh lí Sự stress oxi hóa bánh khởi phát thay đổi trực tiếp phản ứng viêm chỗ và/ ô xi hóa bánh Từ cho thấy sinh non thường xuyên viêm nhiễm TC, phơi nhiễm tăng lên thai sản xuất ROS bánh thai kì này, với gia tăng sản phẩm ROS cho góp phần đáng kể phát triển tình trạng sinh non Sự lôi kéo đáng kể tập hợp đại thực bào bánh dẫn sản xuất sản phẩm cytokines tiền viêm IL-6, TNFa, and TLR-4 Sinh non, stress oxi hóa , viêm giới tính thai Một vài nghiên cứu cho thấy tác động đáng kể giới tính thai kết cục thai kì phát triển nguy liên quan đến thai Sự phát triển bánh dường nhạy với giới tính thai nhi, tác động qua lại giưã mẹ thai thể phản ánh phạm vi đặc biệt bệnh lí bánh Adipokine Males vs.females ROS Cytokine Adiponectina Leptina GPX TNFA NFKB TLR4 = ↑ ↓ ↓ ↓ ↑ Gui Y, 2004 Stark M J , 2011 Myatt L, 2016 Yeganegi M, 2009 Adiponectin/Leptin: nồng độ Adiponectin Leptintrong huyết tương mẹ dẫn đến điều hòa q trình vận chuyển dinh dưỡng đến thai nhi Trong chuột đực, leptin huyết tương tăng lên nồng độ adiponectin không đổi Glutathione peroxidase: hoạt động GPX nhận thấy thấp bánh trẻ trai so với trẻ gái dẫn dến tăng stress oxi hóa trẻ sinh non Tumor Necrosis Factor alpha: TNF alpha làm giảm trình hô hấp ty thể nguyên bào nuôi kiểu lưỡng hình Tác động nhìn thấy nguyên bào nuôi bánh nữ, điều chỉnh yếu tố phiên mã NFκB1 Nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells: môi trường viêm nhiễm tử cung dẫn đến gia tăng miR-210 điều chỉnh an NFκ B1 kiểu phụ thuộc giới tính thai, dẫn dến ức chế q trình hơ hấp ty lạp thể rối loạn chức bánh thai kì nữ Toll Like Receptor-4:TLR-4 biểu nhiều tế bào nuôi bánh thai nam, phân phát đáp ứng viêm cao độ thai Điều góp phần tăng thêm tỉ lệ sinh non, nhiễm trùng kết cục xấu suốt giai đoạn bào thai sơ sinh •Tác động lâu dài thương tổn môi trường giống căng thẳng cuả người mẹ, tình trạng dinh dưỡng khơng đầy đủ có tác động khác lên kiểu hình đứa trẻ nam nữ •Sự chuyên biệt giới tính kiểu hình lúc trưởng thành hình thành phần TC bánh đặc điểm chun biệt giới •Sự biệt hóa giới xảy bệnh lí người trưởng thành bao gồm bệnh lí chuyển hóa, THA, tim mạch tâm thần rối loạn thần kinh, K Ví dụ đàn ơng thường thiên bệnh lí tim mạch phụ nữ thường thiên béo phì •Việc giảng giải thay đổi mối quan hệ nhân chuyên biệt giới cách mà nam với nữ đáp ứng thích nghi thay đổi môi trường giúp người thầy thuốc bệnh nhân biết trươc bệnh lí nghi ngờ KẾT LUẬN • Bánh nữ nam giới có chế khác để tối ưu hóa thích nghi hai giới có máy mã tương thích khác ảnh hưởng đến phát triển thai nhi khả mắc bệnh sau • Q trình nam giới đáp ứng với môi trường bất lợi mẹ tiếp cận tối giản với vài gen, protein thay đổi chức thành lập bánh cuối đảm bảo tiếp tục tăng trưởng môi trường tối ưu • Đáp ứng bé trai có liên quan tới nguy chậm tăng trưởng tử cung, sinh non thai lưu có yếu tố bất lợi xảy thai kỳ • Nhau thai nữ phản ứng với môi trường bất lợi mẹ nhiều thay đổi gen protein thai dẫn đến giảm tăng trưởng không bị giới hạn tăng trưởng (> centile thứ 10) • Những điều chỉnh nữ chức bánh phát triển đảm bảo sống có yếu tố bất lợi, thể bé gái tiếp tục thỏa hiệp dinh dưỡng, cung cấp oxy KẾT LUẬN • Bánh hệ thống lý tưởng để nghiên cứu khác biệt giới tính thai nhi mặt cảm giác , căng thẳng, tình trạng đói, rối loạn nội tiết chế độ ăn dễ dẫn đến béo phì sau • Vì vậy, xem bánh báo tượng xảy tử cung, quan trọng để hiểu làm nào, ngồi khác biệt giới tính cụ thể nội tiết hệ thống miễn dịch , cấu trúc di truyền đặc trưng cho giới tính ảnh hưởng đến phát triển chức bánh nhau, điều kiện bình thường rối loạn chức bánh nghiêm trọng gây biến chứng xấu mang thai , chẳng hạn sinh non Fetal or Maternal perspective? Bằng chứng cho thấy nữ giới có kết cục chu sinh tốt nam giới, đặc biệt sau sinh non Sự khác biệt giới dường tồn suốt đời , đặc biệt liên quan đến thay đổi thối hóa tuổi tác não Mặc dù có khác biệt giới có hình thành từ giai đoạn đầu sau thụ thai , chế xác giải thích cho khác biệt giới tính sau đời cần xác định Author Maureen Dowd asks if men are even necessary anymore To add fuel to the fire, some pundits predict the death of the Y-chromosome within the next 125,000 years and believe it won’t be such a devastating loss – because we’ll be able to continue the human race through technology quite satisfactorily, perhaps even manufacturing people to precise and carefully determined specifications Dowd M Are men necessary? When sexes collide New York,NY: GP Putnam’s sons; 2005:338 Sykes B Adam’s curse: a future without men New York,NY: WW Norton & Co,Inc; 2006:310 GiỚI TÍNH NAM ( VÀ BÁNH NHAU) LÀ YẾU TỐ NGUY CƠ ĐỘC LẬP ĐỐI VỚI SINH NON TAKE HOME MESSAGE ♀♂? I am ok! Grazie Danke Gracias Thank you ... lại Biến đổi ngoại gen DNA Trong bánh chuột, tồn methyl hóa DNA có tính lưỡng hình giới Trong động vật có chế độ ăn kiểm sốt, methyl hóa thai đực thấp bánh thai Trong chế độ ăn nhiều chất béo,... Stevenson 2000; Clifton 2010 GiỚI TÍNH VÀ NGUỒN GỐC HÌNH THÀNH BỆNH LÝ LÚC TRƯỞNG THÀNH (DOHaD) Bệnh lý mơ hình phụ thuộc giới tính thai kỳ nguy cao khác biệt với rối loạn chức bánh nhau, biểu trường... máu tim Tăng nguy đột quỵ Nguy bệnh mạch vành cao Xơ vữa động mạch lâm sàng Nhồi máu tim BÁNH NHAU TRONG SINH LÝ BỆNH CỦA MẸ VÀ THAI Mặc dù số yếu tố góp phần vào nguy bệnh tim mạch trưởng thành,