CƠ CHẾ TÁC DỤNG CỦA CÁC NHÓM THUỐC HẠ ĐƯỜNG HUYẾT KHÔNG PHẢI INSULIN TRẦN-QUANG-KHÁNH BỘ MÔN NỘI TIẾT ĐẠI HỌC Y DƯỢC TPHCM Đái tháo đường týp có chế bệnh sinh phức tạp Sản xuất Glucose Hiệu ứng incretin Thu nạp Glucose Tiết Insulin β Tăng Đường huyết Thủy phân mỡ RL dẫn truyền TK Tiết Glucagon α Tái hấp thu Glucose thận , known as the triumvirate DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773-795 Sự xuất nhóm thuốc điều trị đái tháo đường Sản xuất Metformine Glucose Hiệu ứng incretin DPP-4i/GLP-1RA Thu nạp Glucose Tiết Insulin Tiết Insulin Sulfonylurea Glitazones β Tăng INSULINE Đường huyết Thủy phân mỡ Glitazones Bromocriptine RL dẫn truyền TK Tiết Glucagon DPP-4i/GLP-1RA α Tái hấp thu Glucose SGLUT-2i AGI Hấp thu Glucose ruột nom DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773-795 ADA/EASD Position Statement 2017 Cơ chế tác dụng SU  glucose Tế bào β tuyến tụy Tiết insulin Sulfonylurea SUR Kênh KATP đóng lại Chuyển hóa  ATP  ADP Ca2+ Kênh Ca2+ Mở Khử cực màng tế bào Cơ chế tác dụng chung Metformin Thụ Thụ thể thể nhân nhân Phức liên kết tự nhiên Thuốc Thụ thể bề mặt tế bào Phức liên Thuốc Thụ thể Tế bào chất Thụ thể kết tự nhiên PHỨC LIÊN KẾT VÀ DOMAIN GẮN KẾT TZD Bào tương Nhân Phức liên kết tự nhiên Phức liên kết PPAR Domain gắn kết phức liên kết Domain gắn kết DNA Phức hợp Phức liên kếtthụ thê’ Sao chép phức liên kết-thụ thể PPAR VÀ PEROXISOME Tế bào chất Ty thể Bộ máy Golgi Mạng lưới nguyên sinh chất GIP (Glucose-dependent insulinotropic peptide): incretin • 1970: Brown Pederson tìm thấy hormone thỏa tiêu chí “incretin” • 1973: Dubré chứng minh GIP truyền tĩnh mạch kết hợp với glucose gây tăng tiết insulin nhiều truyền glucose đơn A E G T F I S D Y S I A M D K I H Q K K G K A L L W N V F D Q D N W Q K T Q I N H Y Cơ chế thận SGLT-2i : độc lập với insulin Dapagliflozin cải thiện chức tế bào Beta* Hấp thu đường mô Chức tế bào beta * Dapagliflozin is indicated for the treatment of type diabetes mellitus DeFronzo et.al.Nat Rev Nephrol 2017 Jan;13(1):11-26 24 24 Cơ chế thận SGLT-2i : độc lập với insulin Dapagliflozin kiểm soát hiệu thông số đường huyết Giảm HbA1c (%) Giảm đường huyết đói (mmol/L) Giảm đường huyết sau ăn (mmol/L) Metformin1 1–2 – (40 – 70 mg/dL) - Sulfonylureas1 1–2 2.0 – 4.0 (40 – 70 mg/dL) - Thiazolidinediones1 0.5 – 1.5 1.1 – 3.1 (20 – 55 mg/dL) - α-glucosidase inhibitors1,4 0.5 – 0.8 0.5 – 1.1 (10 – 20 mg/dL) 2.2 – 2.8 (40 – 50 mg/dL) DPP-4 inhibitors2,5,6,7,8 0.5 – 1.1 (20 mg/dL) 2.5 – 3.1 (45 – 55 mg/dL) SGLT-2 inhibitors9,10 0.8 – 1.2 – 1.7 (22 – 31 mg/dL) 2.6 – 3.7 (48 – 68 mg/dL) Thuốc Krentz AJ, Bailey CJ Drugs 2005;65:385-411 Nathan DM, Buse JB, Davidson MB et al Diabetes Care 32(1), 193–203 (2009) Rosenstock J, et al Diabetes Care 2004;27:1265-70 Van de Laar FA, et al Diabetes Care 2005;28:154-63 Ahrèn B Expert Opin Emerg Drugs 2008;13:593-607 Gallwitz B, Haring H-U Diabetes Obes Metab 2010;12:1-11 Amori RE, et al JAMA 2007;298:194-206 Aschner P, et al Diabetes Care 2006;29:2632-7 Diabetes Metab Res Rev 2014; 30: 204–221 10 http://www.fda.gov/downloads/advisorycommittees/committeesmeetingmaterials/drugs/endocrinologicandmetabolicdrugsadvisorycommittee/ucm378079.pdf 25 Cơ chế thận SGLT-2i : độc lập với insulin Dapagliflozin kiểm soát HbA1c SỚM tháng 0.5% HbA1c Bailey CJ, et al Lancet 2010;375:2223–33 26 Cơ chế thận SGLT-2i : độc lập với insulin Dapagliflozin trì HbA1c ổn định qua liệu năm GLIP+MET Sự thay đổi HbA1c (%) so với ban đ ầu FORXIGA+MET Tuần 52 0.4 Tuần 208 0.2 0.2 -0.1 -0.2 -0.4 -0.6 -0.8 -1.0 Áp dụng liệu pháp cứu nguy Không áp dụng liệu pháp cứu nguy 12 18 26 34 42 52 65 78 91 104 117 130 143 156 169 182 195 208 Tuần nghiên cứu Del Prato S, et al Diabetes Obes Metab 2015 doi: 10.1111/dom.12459 27 Cơ chế thận SGLT-2i : độc lập với insulin Giảm cân chủ yếu giảm khối lượng mỡ tạng Dapagliflozin khơng có định điều trị giảm cân giảm huyết áp Tất thay đổi cân nặng & huyết áp tiêu chí thứ phát chương trình thử nghiệm lâm sàng Bolinder J, et al Diabetes Obes Metab 2013;epub ahead of print 28 SGLT2i: chế tiềm tàng Tim – Thận Heerspink et al Circulation 2016; DOI:10.1161,116.021887 Mudaliar S et al Diabetes Care 2016;39:1115-1122 Baartscheer A et al Diabetologia 2016; DOI 10.1007/s00125-016-4134-x Sano M et al J Clin Med Res 2016;8:844-847 CƠ CHẾ TIỀM TÀNG TRÊN THẬN CỦA FORXIGA Đái tháo đường làm tăng áp lực cầu thận Tiểu động mạch đến SGLT2 SGLT2 SGLT2 Áp lực cầu thận GFR Sodium PT Tiểu động mạch Glucose PT: Ống lượn gần GL: Cầu thận MD: Phức hợp cạnh cầu thận Quai Henle Cherney D et al Circulation 2014;129:587 SGLT2i làm giảm áp lực nội cầu thận SGLT2 inhibition Tiểu động mạch đến SGLT2 SGLT2 SGLT2 Áp lực cầu thận GFR Sodium PT Tiểu động mạch Glucose PT: Ống lượn gần GL: Cầu thận MD: Phức hợp cạnh cầu thận Quai Henle Cherney D et al Circulation 2014;129:587 Ảnh hưởng huyết động Forxiga thận Bằng cách khơi phục chế điều hòa ống thận – cầu thận (TGF), SGLT2i co hẹp tiểu động mạch đến, làm giảm áp lực cầu thận Cơ chế: SGLT2i Co hẹp tiểu động mạch đến Ý nghĩa lâm sàng: • Giảm áp lực cầu thận • Các dấu hiệu nhận biết lâm sàng:  giảm GFR giai đoạn đầu  giảm albumin niệu Cherney D et al Circulation 2014;129:587 Tác động Forxiga eGFR Tuần 24 Tuần 102 Thay đổi mức eGFR, mL/min/1.73 m2 4.0 2.0 0.0 -2.0 -4.0 PBO (n=694) -6.0 DAPA 10 mg (n=768) DAPA mg (n=767) -8.0 -10.0 12 24 48 64 80 96 112 Thời gian điều trị (tuần)  eGFR có giảm nhẹ Tuần 1, sau trở lại mức  eGFR trì ổn định sau năm theo dõi FDA Briefing Document NDA 202293 2011 www.fda.gov/downloads/AdvisoryCommittees/CommitteesMeetingMaterials/Drugs/Endocri nologicandMetabolicDrugs, AdvisoryCommittee/UCM262994.pdf Forxiga giúp giảm đạm niệu  Đạm niệu giảm đáng kể tuần 12 dùng Forxiga 10mg  Duy trì hiệu ổn định sau 50 tuần UACR: Tỉ số Albumin/Creatinine niệu Kohan DE et al Kidney Int 2014;85:962-971 Yale JF et al Diabetes Obes Metab 2013;15:463-473 Barnett AH et al Lancet Diabetes Endocrinol 2014;doi:10.1016/S22138587(13)70208-0 Cơ chế tác dụng men α-glucosidase OH O OH CH2 OH O CH2 H O OH OH O OH Bờ bàn chải niêm mạc ruột non OH CH2 OH O OH OH O CH2 H Cơ chế tác dụng AGI OH OH CH2 OH O CH2 H Acarbose OH Acarbose O OH CH2 Acarbose OH H Acarbose O O O Acarbose OH O CH2 OH Bờ bàn chải niêm mạc ruột non Acarbose OH OH ... S – NH2 Tái hấp thu glucose thận 90% glucose tái hấp thu SGLUT2 ống lượn gần SGLT2 10% glucose lại tái hấp thu SGLUT1 Glucose Dịch lọc có glucose SGLT, sodium-glucose co- transporter Wright EM... Sản xuất Metformine Glucose Hiệu ứng incretin DPP-4i/GLP-1RA Thu nạp Glucose Tiết Insulin Tiết Insulin Sulfonylurea Glitazones β Tăng INSULINE Đường huyết Thủy phân mỡ Glitazones Bromocriptine... DPP-4i/GLP-1RA α Tái hấp thu Glucose SGLUT-2i AGI Hấp thu Glucose ruột nom DeFronzo RA Diabetes 2009;58:773-795 ADA/EASD Position Statement 2017 Cơ chế tác dụng SU  glucose Tế bào β tuyến tụy Tiết