1 ĐẶT VẤN ĐỀ Ung thư vú (UTV) loại ung thư phổ biến nguyên nhân gây tử vong hàng đầu bệnh ung thư nữ giới Theo Cơ quan nghiên cứu ung thư quốc tế (IARC), năm 2008, ung thư vú chiếm khoảng 23% tổng số trường hợp ung thư chiếm 14% ca tử vong ung thư toàn cầu [1] Tại Việt Nam, UTV đứng hàng đầu loại ung thư phụ nữ Tại Hà Nội tỷ lệ 29,7/100.000 dân, Thành phố Hồ Chí Minh tỷ lệ 19,1/100.000 dân Có khoảng 80% trường hợp UTV phát giai đoạn II-III Ở giai đoạn II-IIIA khối u chưa xâm nhiễm định phẫu thuật [2] Điều trị ung thư vú phối hợp điển hình phương pháp chỗ, vùng (phẫu thuật, xạ tri) tồn thân (hóa chất, nội tiết, liệu pháp sinh học) Hiện nay, nhờ tuyên truyền giáo dục cộng đồng, tiến sàng lọc phát sớm bước tiến cơng tác chẩn đốn - điều trị nên hiệu điều trị ngày cao [3],[4] Bệnh học ung thu vú phức tạp Một số yếu tố tiên lượng ung thư vú xác định giai đoạn bệnh, độ mô học, loại mô học, tình trạng thụ thể nội tiết (TTNT), tình trạng bộc lộ yếu tố tăng trưởng biểu mơ Tình trạng thụ thể nội tiết Estrogen Receptor (ER) Progesteron Receptor (PR) ung thư vú xác định thường qui xét nghiệm hóa mơ miễn dịch (HMMD) xét nghiệm sinh học phân tử đánh giá khuếch đại gen HER2 Theo tác giả Tạ Văn Tờ, nghiên cứu 2207 bệnh nhân ung thư vú phẫu thuật Bệnh viện K, xét nghiệm HMMD cho thấy 36,7% có ER, PR(-) [5] Ngày có nhiều hiểu biết rõ phân nhóm ung thư vú theo yếu tố sinh học Các nghiên cứu cho thấy ung thư vú cần điều trị theo yếu tố để cải thiện thời gian sống thêm [6],[7] Thụ thể nội tiết có ý nghĩa tiên lượng bệnh có giá trị điều trị Ung thư vú có TTNT dương tính đáp ứng tốt với điều trị nội tiết, ung thư vú có TTNT âm tính có tiên lượng xấu hạn chế lựa chọn điều trị, có xu hướng di vào tạng sâu Một số tác giả nước cho thấy hiệu điều trị nội tiết kết điều trị ung thư vú có TTNT dương tính [8],[9] Tuy nhiên, trường hợp ung thư vú TTNT âm tính có tính đặc trưng lâm sàng kết điều trị Bệnh viện K cần tiếp tục nghiên cứu Do vậy, thực đề tài với mục tiêu: Nhận xét số đặc điểm lâm sàng mô bệnh học bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II-IIIA có thụ thể nội tiết âm tính Đánh giá kết điều trị UTV giai đoan II-IIIA có thụ thể nội tiết âm tính Chương TỔNG QUAN 1.1 GIẢI PHẪU 1.1.1 Cấu trúc tuyến vú phụ nữ trưởng thành Tuyến vú nữ giới phát triển thuộc loại đơn chế tiết, nằm tổ chức mỡ tổ chức liên kết ngực lớn trải từ xương sườn III đến xương sườn VII Ở phía trước từ bờ xương ức tới đường nách giữa, kích thước 10-12 cm, dày 5-7 cm Tuyến vú bao gồm từ 15-20 thùy không tạo thành Giữa thùy ngăn cách vách liên kết, thùy chia nhiều tiểu thùy tạo nên từ nhiều ống tuyến tròn dài, đứng thành đám riêng rẽ Cấu trúc 23 ống tuyến đổ chung vào nhánh cuối ống xuất tiểu thùy Các ống đổ vào nhánh gian tiểu thùy tập hợp lại thành ống lớn Cuối ống tiểu thùy đổ vào núm vú qua ống dẫn sữa Các lỗ tiết sữa thấy rõ núm vú [10] 1.1.2 Hạch vùng đường bạch mạch Đường bạch mạch nách đổ vào loại hạch gồm hạch nách, hạch vú trong, hạch đòn Phân chia Berg 1955 [11] phân giai đoạn TNM AJCC/UICC (4/1993): - Hạch cửa hạch tiếp nhận dẫn lưu bạch huyết từ khối u - Hạch nách (cùng bên) gồm hạch ngực hạch chạy theo tĩnh mạch nách, chia làm tầng hạch sau: Tầng I (tầng nách thấp) gồm: hạch nằm bên cạnh bó ngực bé .Tầng II (tầng nách giữa) gồm: hạch nằm bên bó bó bên ngực bé, hạch ngực (Rotter) .Tầng III (tầng đỉnh nách) gồm: hạch nằm bên bó ngực bé bao gồm hạch hạ đòn hạch đỉnh hố nách - Nhóm hạch vú (cùng bên): gồm 6- hạch nằm dọc động mạch vú tương ứng với khoang liên sườn 1, 2, Hình 1.1 Giải phẫu Tuyến vú (Nguồn: Hình 182 - Atlas Giải phẫu người) [12] 1.2 SINH LÝ TUYẾN VÚ 1.2.1 Sự phát triển tuyến vú: Tuyến vú bắt đầu phát triển từ tuổi dậy tác dụng hóc mơn Estrogen (ER) Progesteron (PR) Hóc mơn Estrogen làm phát triển tuyến sữa vú mô đệm vú, khiến vú nở nang Hóc mơn Progesteron làm phát triển ống dẫn sữa, kết hợp với thụ thể Estrogen, phát triển tuyến vú đầy đủ toàn diện tuyến vú Ngồi Estrogen Progesteron, hóc mơn khác có tác dụng phát triển tuyến vú Prolactin, yếu tố tăng trưởng giống insulin, yếu tố tăng trưởng biểu bì, yếu tố tăng trưởng nguyên bào sợi yếu tố tạo mạch máu [13] 1.2.2 Thụ thể nội tiết: Thụ thể nội tiết Estrogen, Progesteron số yếu tố tăng trưởng tế bào tuyến vú xác định định lượng hóa mô miễn dịch Khoảng 66% bệnh nhân ung thư vú có thụ thể Estrogen dương tính tế bào u xâm nhập Chỉ có số bệnh nhân không thụ thể Estrogen đáp ứng với liệu pháp nội tiết Sự diện hai thụ thể hóc mơn progesteron estrogen yếu tố dự đốn đáp ứng điều trị kéo dài thời gian sống mạnh mẽ so với diện loại hormone Những bệnh nhân có thụ thể Estrogen Progesteron có khoảng thời gian ổn định dài hơn, thời gian sống thêm sau chẩn đoán tái phát dài [9] [14] 1.3 DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ GÂY UNG THƯ VÚ 1.3.1 Tình hình mắc ung thư vú giới Ung thư vú bệnh ung thư hay gặp phụ nữ mà nguy nhân gây tử vong phụ nữ nhiều nước giới Bệnh có tỷ lệ mắc cao Mỹ Bắc Âu, tỷ lệ mắc trung bình Nam Âu, Tây Âu thấp châu Á UTV có xu hướng tăng lên tất nước Một số nước châu Á có xu hướng tăng nhanh, đặc biệt Nhật Bản Singapore, nơi có lối sống phương Tây hóa chế độ ần đóng vai trò quan trọng phát triển UTV Ở Mỹ, năm 2013, có khoảng 232.340 ca ung thư vú xâm lấn chẩn đoán khoảng 39.620 ca tử vong bệnh Trung bình người phụ nữ Mỹ, có người có khả bị ung thư vú [15] Tại Pháp tỷ lệ 1/10 Tỷ lệ chết UTV tăng lên theo tỷ lệ mắc Tuy nhiên, số nước phát triển tỷ lệ mắc gia tăng nhanh chóng tỷ lệ chết giữ mức độ ổn định nhờ nhận thức người bệnh cải thiện, bênh nhân khám bệnh giai đoạn sớm, nhờ tiến sàng lọc bệnh ung thư vú 1.3.2 Tình hình mắc ung thư vú Việt Nam Tại Việt Nam, theo ghi nhận ung thư Hà Nội, TP Hồ Chí Minh số tỉnh nhiều năm người ta ước tính tỷ lệ mắc UTV chuẩn theo tuổi năm 2003 7,4/100.000 dân, đứng đầu loại ung thư nữ Khác với nước phương tây, Việt nam UTV bắt đầu tăng nhanh tuổi 35 đạt tỷ lệ cao độ tuổi trước sau mãn kinh (45-54 tuổi) sau có xu hướng giảm xuống rõ rệt Theo ghi nhận tình hình ung thư Việt nam giai đoạn 2001 - 2004, UTV có tỷ lệ mắc chuẩn theo tuổi Hà Nội 29,7/100.000 dân, Hải phòng 10,5/100.000 dân, Thái Nguyên 11,6/100.000 dân, Huế 12,2/100.000 dân Cần Thơ 19,4/100.000 dân Đây loại ung thư có tỷ lệ mắc đứng đầu phụ nữ Việt Nam 1.3.3 Các yếu tố nguy + Yếu tố gia đình: xếp vào nhóm nguy cao gồm người có tiền sử gia đình bị ung thư vú như: mẹ, chị em gái, gái Phụ nữ có mẹ bị ung thư vú trước tuổi 40 nguy phát triển ung thư vú tăng gấp lần so với phụ nữ khơng có mẹ bị ung thư vú + Yếu tố nội tiết: Nguy cao với người có kinh sớm, mãn kinh muộn, khơng có thai, có thai lần đầu sau 35 tuổi + Tiền sử kinh nguyệt: Phụ nữ có kinh lần đầu trước tuổi 13 mãn kinh sau tuổi 55 nguy ung thư vú cao gấp lần so với phụ nữ bắt đầu có kinh tuổi 13 phụ nữ mãn kinh trước tuổi 50 + Tuổi: nguy mắc ung thư vú tăng lên theo tuổi Hiếm gặp bệnh nhân ung thư vú tuổi 20 - 30 Tỷ lệ mắc ung thư vú cao độ tuổi 45 - 49 + Chế độ dinh dưỡng: Chất béo phần ăn với ung thư vú nhiều tranh cãi Béo phì làm tăng nguy bị UTV Rượu coi làm tăng nguy ung thư vú + Các yếu tố môi trường: tiếp xúc với xạ ion hóa làm tăng nguy phát triển ung thư vú với mối liên quan liều lượng, hậu quả, tuổi tiếp xúc đặc biệt tuổi niên + Yếu tố phát triển biểu mơ (EGF): đóng vai trò gián tiếp trình tăng sinh tế bào, cần thiết cho hoạt động bình thường biểu mơ tuyến vú Khi hàm lượng EGF cao làm tăng nguy mắc UTV [5] + Yếu tố di truyền: Đầu thập kỷ 90, bắt đầu có chương trình nghiên cứu gen tiến hành, có gen tập trung nghiên cứu có khả liên quan nhiều đến UTV gia đình BRCA1, BRCA2, TP53, Cowden, AR (androgen receptor gene) TA (ataxia telangiectasia gene) 1.4 TIẾN TRIỂN TỰ NHIÊN CỦA UNG THƯ VÚ Biểu lâm sàng ung thư vú có đặc trưng kéo dài khác bệnh nhân Một yếu tố tiên lượng kích thước khối u lan rộng di hạch vùng Người ta ước tính, từ tế bào chuyển biến ác tính đến phát khối u có kích thước 1cm phải khoảng thời gian vài năm Chỉ số bệnh nhân (< 3%) sau xuất triệu chứng, ung thư vú tiến triển nhanh tử vong vài tháng - Giai đoạn chỗ: khối u nguyên phát xuất phát từ đơn vị tiểu thùy, ống tuyến tận cùng, tức phần chế tiết tuyến vú Sau phát triển lan sang mơ lân cận, xâm lấn tổ chức tuyến vú bình thường Xu hướng vượt khỏi mô tuyến vú xâm nhiễm mô xung quanh đến cấu trúc lân cận da, làm co rút da, sần da cam, phù nề da, đỏ loét da Khi chúng xâm nhiễm đến cân ngực thành ngực tạo thành khối cứng [16] - Giai đoạn lan tràn: tế bào u rời khỏi khối u nguyên phát theo bạch mạch nông để đến tầng hạch nách theo thứ tự (tầng I, tầng II tầng III) Tiếp theo hạch thượng đòn, vào hệ tuần hồn tĩnh mạch, vào hệ hạch vú lan vào trung thất [16] Tế bào ung thư lan qua đám rối tĩnh mạch cạnh sống, đám rối nối trực tiếp với vú qua mạch máu liên sườn Khi tế bào di xương ung thư biểu mơ tuyến vú gây tiêu xương tạo xương hai Đôi lan tràn xảy thêm từ hệ tĩnh mạch vú, tiêu biểu từ hệ hạch bạch huyết da dẫn đến lan rộng, xâm lấn thành ngực sau đến màng phổi phổi Ung thư vú thường lan tràn vượt vùng vú vào lúc chẩn đốn bệnh, khơng phát lan tỏa này, sở đặt điều trị toàn thân [2] 1.5 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG UNG THƯ VÚ 1.5.1 Đặc điểm lâm sàng Triệu chứng lâm sàng ung thư vú đa dạng + Khối u vú: khoảng 90% triệu chứng bệnh ung thư vú có khối u Ung thư vú phát triệu chứng nghèo nàn Thường thấy có khối u nhỏ vú, bề mặt gồ ghề không đều, mật độ cứng chắc, ranh giới không rõ ràng [16] + Thay đổi da vị trí khối u: thay đổi da ung thư vú có số biểu Thường gặp dính da, co rút da có dạng dính “lúm đồng tiền” Khi khối u phát triển lớn xuất tĩnh mạch da Khối u xâm lấn da gây sần da cam, gây vỡ loét chảy máu [16] + Thay đổi hình dạng núm vú: khối u xâm lấn gây co kéo tổ chức xung quanh Khi khối u gần núm vú gây tụt núm vú, lệch núm vú + Chảy dịch đầu vú: ung thư vú gây chảy dịch đầu vú Một số trường hợp bệnh nhân đến bệnh viện lý chảy dịch đầu vú Dịch chảy dịch không màu, dịch nhày, thường dịch máu [17] + Hạch nách: giai đoạn đầu hạch nách thường nhỏ mềm khó phát lâm sàng Giai đoạn muộn hạch to, cứng chắc, đơi dính nhau, dính tổ chức xung quanh nên di động hạn chế Tổ chức ung thư di tới hạch nách phá vỡ vỏ hạch, xâm lấn da, gây vỡ loét da vùng nách + Đau vùng vú: thường ung thư vú giai đoạn đầu không gây đau, bị đau vùng vú, nhấm nhứt khơng thường xuyên + Biểu ung thư vú giai đoạn cuối: ung thư vú giai đoạn cuối chỗ xâm lấn gây vỡ loét, hoại tử da gây chảy dịch, mùi hôi thối, xâm lấn thành ngực gây đau nhiều Có thể di hạch nách, hạch thượng đòn, xương, não, phổi, gan,bệnh nhân gày sút, mệt mỏi, đau nhiều, khó thở, liệt [2] 10 1.5.2 Đặc điểm cận lâm sàng + Chụp X - quang tuyến vú (Mammography): Là phương tiện phát tổn thương mà khám lâm sàng khơng thấy có giá trị chẩn đoán ung thư vú, giúp cho khẳng định chẩn đoán Trên phim chụp XQ vú dấu hiệu sớm phát ung thư vú vi lắng đọng canxi hình mờ tròn nhóm vơi hố nhỏ [18] + Chụp X - quang tuyến sữa (Galactography): sử dụng trường hợp chảy dịch đầu vú mà lâm sàng không phát thấy khối u + Sinh thiết kim (Core Biopsy): để chẩn đốn mơ bệnh học, giúp xác định hình ảnh mô bệnh học tổn thương, tránh việc lấy mẫu không đảm bảo + Sinh thiết định vị: sử dụng nguyên tắc song song để xác định vị trí tổn thương tuyến vú khơng gian ba chiều thơng qua phim chụp từ nhiều phía khác + Sinh thiết kim hút chân không (Mammotone Biosy System): phương pháp mới, gây tổn thương tối thiểu so với phương pháp sinh thiết mở + Sinh thiết tức thì, sinh thiết thường quy: Đảm bảo cho chất lượng chẩn đốn mơ bệnh học cao nhất, tiến hành nơi có sở ngoại khoa + Sinh thiết mở: coi “tiêu chuẩn vàng” để khẳng định ung thư vú + Sinh thiết mở kết hợp chụp X- Quang định vị kim dây + Các xét nghiệm đánh giá toàn trạng chung giai đoạn bệnh [2] TÀI LIỆU THAM KHẢO Ahmedin Jemal, Freddie Bray, Melissa M Center et al (2011), Global Cancer Statistics CA Cancer J Clin Bùi Diệu, Nguyễn Văn Định, Trần Văn Thuấn (2008), Ung thư vú Chẩn đoán điều trị bệnh ung thư Hà Nội: NXB Y học tr.306-325 Cung Thị Tuyết Anh CS (2012), Kết điều trị đa mơ thức ung thư vú giai đoạn sớm Tạp chí ung thư học Việt Nam 4: tr 362-368 Nguyễn Bá Đức CS (2009), Tình hình mắc bệnh ung thư vú phụ nữ số tỉnh thành giai đoạn 2001-2007 Tạp chí ung thư học Việt Nam 1: tr 5-11 Tạ Văn Tờ (2004), Nghiên cứu hình thái học, hóa mơ miễn dịch giá trị tiên lượng chúng ung thư biểu mô tuyến vú, Luận văn tiến sỹ y khoa, Đại học Y Hà Nội Vũ Hồng Thăng, CS (2014), Long-term breast cancer survival in Vietnamese women Breast J 20(3): p 333-5 Nakajima, Fujiwara, Mizuta, et al (2008), Prognosis of Japanese breast cancer based on hormone receptor and HER2 expression determined by immunohistochemical staining World J Surg 32(11): p 2477-82 Trần Văn Thuấn (2005), Đánh giá kết điều trị bổ trợ hóa chất phác đồ AC kết hợp với liệu pháp nội tiết bệnh nhân UTV giai đoạn II-III có thụ thể estrogen dương tính, Luận văn tiến sỹ y học, Đại học Y Hà Nội Nguyễn Văn Định (2010), Đánh giá phẫu thuật cắt buồng trứng kết hợp Tamoxifen điều trị bổ trợ ung thư vú giai đoạn II, III 10 Trinh Xuân Đàn CS (2008), Hệ sinh dục nữ Bài giảng Giải phẫu học Vol Hà Nội: Nhà xuất Y học tr 178-192 11 Berg J W (1955), The significance of axillary node levels in the study of breast carcinoma Cancer 8(4): p 776-8 12 Frank H Netter, MD (2007), Atlas Giải phẫu người Nhà xuất Y Học 13 Phạm Thị Minh Đức (1996), Sự phát triển thể hooc mơn tham gia điều hòa phát triển thể Chuyên đề sinh lý học (tập 1) Nhà xuất Y học Hà Nội tr 172-186 14 Vũ Hồng Thăng, Tani E, et al (2011), Difference in hormone receptor content in breast cancers from Vietnamese and Swedish women Acta Oncol 50(3): p 353-9 15 DeSantis C, et al (2014), Breast cancer statistics, 2013 CA Cancer J Clin 64(1): p 52-62 16 Nguyễn Văn Định (1999), Ung thư vú Hướng dẫn thực hành chẩn đoán bệnh ung thư NXB Y học, tr 278-294 17 Nguyễn Văn Hiếu (1999), Chẩn đoán bệnh ung thư Bài giảng ung thư học Nhà xuất Y học, tr 44-51 18 Đỗ Doãn Thuận (2000), Nghiên cứu giá trị chụp XQ vú chẩn đoán u tuyến vú 19 Trịnh Quang Diện, Phạm Thị Hân CS (2012), Nghiên cứu giá trị phương pháp sinh thiết kim tuyến vú chẩn đốn ung thư vú Tạp chí ung thư học Việt Nam 1: tr 371-376 20 Bùi Diệu (2003), Ung thư vú Thực hành xạ trị bệnh ung thư Nhà xuất Y học tr 327-337 21 Rakha, E A, El-Sayed, et al (2008), Prognostic significance of Nottingham histologic grade in invasive breast carcinoma J Clin Oncol 26(19): p 3153-8 22 Kim J Y, Han W, Moon, et al (2013), Grade of ductal carcinoma in situ accompanying infiltrating ductal carcinoma as an independent prognostic factor Clin Breast Cancer 13(5): p 385-91 23 Nguyễn Diệu Linh (2013), Nghiên cứu điều trị ung thư vú giai đoạn IIIIIA hóa chất bổ trợ phác đồ TAC AC Bệnh viện K, Luận văn tiến sỹ y học chuyên ngành ung thư, Đại học Y Hà Nội 24 Elston C.W, Ellis I.O (1993), Method for grading breast cancer J Clin Pathol 46 (2): p 25 Cohen S (2008), Origins of growth factors: NGF and EGF J Biol Chem 283(49): p 33793-7 26 Nguyễn Bá Đức (2008) Ung thư vú, Chẩn đoán điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất Y học tr 306-324 27 Sanjay P Bagaria, et al (2012), Prognostic value of basal phenotype in HER2-overexpressing breast cancer Ann Surg Oncol 19(3): p 935-40 28 Vũ Hồng Thăng, Đỗ Anh Tú (2010), Phân tích giá trị tiên lượng yếu tố phát triển biểu mô bệnh ung thư vú phụ nữ Tạp chí ung thư học(2010): tr 448-452 29 DeVita Vincent (2008), Malignant tumors of the Breast Practice of Oncology: p 1606 - 1652 30 Trần Văn Thuấn (2011), Điều trị nội khoa bệnh ung thư vú Hà Nội: Nhà xuất Y Học 31 Vũ Hồng Thăng,et al (2011), HER2 status in operable breast cancers from Vietnamese women: Analysis by immunohistochemistry (IHC) and automated silver enhanced in situ hybridization (SISH) Acta Oncol 50(3): p 360-6 32 Nguyễn Bá Đức, Trần Văn Thuấn, Nguyên Tuyết Mai (2010), Ung thư vú Điều trị nội khoa bệnh ung thư Hà Nội: Nhà xuất Y học 33 Hussain S A, Palmer D H, Stevens, et al(2005), Role of chemotherapy in breast cancer Expert Rev Anticancer Ther 5(6): p 1095-110 34 Nguyễn Văn Định, Lê Hồng Quang (2010), Điều trị ngoại khoa bệnh ung thư vú Điều trị phẫu thuật bệnh ung thư Hà Nội: Nhà xuất Y học 35 Paul W Sperduto, Norbert Kased, David Roberge et al (2012), Effect of Tumor Subtype on Survival and the Graded Prognostic Assessment for Patients With Breast Cancer and Brain Metastases International Journal of Radiation Oncology 82(5): p 2111–2117 36 Onitilo A, et al (2009), Breast cancer subtypes based on ER/PR and Her2 expression: comparison of clinicopathologic features and survival Clin Med Res 7(1-2): p 4-13 37 Hoàng Anh Tuấn (2012), Nghiên cứu đặc điểm lâm sàng, mô bệnh học đánh giá kết điều trị ung thư vú giai đoạn II-IIIA có HER2 dương tính, thụ thể nội tiết âm tính Bệnh viện K từ 2006-2010, Luận văn thạc sỹ y học chuyên ngành ung thư, Đại học Y Hà Nội 38 Soonmyung Paik CS (1998), erbB-2 and response to Doxorbicin in patients with axillary lymph node - possitive, hormone recepter Negative breast cancer Journal of the National Cancer Institute 90(18) 39 Đặng Công Thuận, Verhest Alain (2003), Đánh giá phân độ yếu tố tiên lượng ung thư biểu mô tuyến vú xâm nhập viện Jules Bordet-Brussells Y học TP Hồ Chí Minh 7(4): tr 278-283 40 Đỗ Thị Kim Anh (2008), Đánh giá kết điều trị hóa chất bổ trợ phác đồ 4AC - 4Paclitaxel bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II, III bệnh viện K, Luận văn thạc sỹ y học chuyên ngành ung thư, Đại học Y Hà Nội 41 Lê Hồng Quang (2012), Nghiên cứu giá trị sinh thiết hạch cửa bệnh nhân ung thư vú, Luận văn tiến sỹ y học chuyên ngành ung thư, Đại học Y Hà Nội 42 Nguyễn Nhật Tân (2004), Nghiên cứu số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng kết phẫu thuật Patey điều trị ung thư vú giai đoạn I, II, IIIa Bệnh viện K, Luận BSCK cấp II, Đại học Y Hà Nội 43 Nguyễn Thanh Hà (2004), Nghiên cứu đặc điểm hình thái học di hạch ung thư biểu mô tuyến vú Bệnh viện K 44 Dent R, Trudeau M, Pritchard, et al (2007), Triple-negative breast cancer: clinical features and patterns of recurrence Clin Cancer Res 13(15 Pt 1): p 4429-34 45 Zurawska U, et al (2013), Outcomes of her2-positive early-stage breast cancer in the trastuzumab era: a population-based study of Canadian patients Curr Oncol 20(6): p e539-45 46 Traina A, Agostara B, Marasa, et al (2006), HER2/neu expression in relation to clinicopathologic features of breast cancer patients Ann N Y Acad Sci 1089: p 159-67 47 Gennari A, Sormani M P, Pronzato, et al (2008), HER2 status and efficacy of adjuvant anthracyclines in early breast cancer: a pooled analysis of randomized trials J Natl Cancer Inst 100(1): p 14-20 48 Tạ Văn Tờ, Lê Đình Doanh, Nguyễn PhiHùng (2001), Nghiên cứu thụ thể yếu tố phát triển biểu mô ung thư vú nhuộm hóa mơ miễn dịch Y học TP Hồ Chí Minh Số đặc biệt chuyên đề ung bướu học(Phụ số 4, tập 6): tr 23-28 49 Brown M, Tsodikov A, Bauer, et al (2008), The role of human epidermal growth factor receptor in the survival of women with estrogen and progesterone receptor-negative, invasive breast cancer: the California Cancer Registry, 1999-2004 Cancer 112(4): p 737-47 50 Valerie-Jeanne, Bardou, Grazia Arpino (2003), Progesteron recepter status significantly improves outcome prediction over estrogen recepter status alone for adjuvant endocrine therapy in two large breast cancer databases J Clin Oncol 21: p 1973-1979 51 Parise C A, Bauer K R, Brown, et al (2009), Breast cancer subtypes as defined by the estrogen receptor (ER), progesterone receptor (PR), and the human epidermal growth factor receptor (HER2) among women with invasive breast cancer in California, 1999-2004 Breast J 15(6): p 593-602 52 Elena B Elkin, Arti Hurria, Nandita Mitra, et Al (2006), Adjuvant Chemotherapy and Survival in Older Women With Hormone Receptor–Negative Breast Cancer: Assessing Outcome in a PopulationBased, Observational Cohort, JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY 24(18): p 2757-2764 53 Hoàng Thị Cúc (2012), Nhận xét đặc điểm lâm sàng hiệu hóa chất bổ trợ ung thư vú có ba thụ thể âm tính, Luận văn tốt nghiệp BSĐK 54 Elkin E B, Hudis C, Begg (2005), The effect of changes in tumor size on breast carcinoma survival in the U.S.: 1975-1999 Cancer 104(6): p 1149-57 55 Narod S.A (2012), Tumour size predicts long-term survival among women with lymph node-positive breast cancer Curr Oncol 19(5): p 249–253 56 S Toikkanen, L Pylkkanen and H Joensuu (1997), Invasive lobular carcinoma of the breast has better short- and long-term survival than invasive ductal carcinoma British Joumal of Cancer 76(9): p 12341240 57 Fisher B, Bauer M, Wickerham, et al(1983), Relation of number of positive axillary nodes to the prognosis of patients with primary breast cancer An NSABP update Cancer 52(9): p 1551-7 58 Tetu, B.,Brisson, J (1994), Prognostic significance of HER-2/neu oncoprotein expression in node-positive breast cancer The influence of the pattern of immunostaining and adjuvant therapy Cancer 73(9): p 2359-65 59 Lin N U, Vanderplas A, Hughes, et al(2012), Clinicopathologic features, patterns of recurrence, and survival among women with triplenegative breast cancer in the National Comprehensive Cancer Networt Cancer 118(22): p 5463-72 60 Parise, C A.,Caggiano, V (2014), Breast Cancer Survival Defined by the ER/PR/HER2 Subtypes and a Surrogate Classification according to Tumor Grade and Immunohistochemical Biomarkers J Cancer Epidemiol 2014: p 469251 61 Trudeau M E, Pritchard K I, Chapman, et al (2005), Prognostic factors affecting the natural history of node-negative breast cancer Breast Cancer Res Treat 89(1): p 35-45 62 Nancy U Lin, Ann Vanderplas, et al (2012), Clinicopathologic Features, Patterns of Recurrence, and Survival Among Women With Triple-Negative Breast Cancer in the National Comprehensive Cancer Network American Cancer Society: p 5463-5472 63 Fan Y, Guan Y, Zhao W H (2008), Clinicopathological characteristics and prognostic factors of breast cancer with estrogen- and progesterone-receptor negative and HER-2 overexpression Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 30(12): p 917-20 64 Anthracyclines Improve Survival In HER2-positive Breast Cancer Patients Journal of the National Cancer Institute 100(1): p 14-20 65 Bauer, Katrina R, Brown, et al (2007), Descriptive analysis of estrogen receptor (ER)-negative, progesterone receptor (PR)-negative, and HER2-negative invasive breast cancer, the so-called triple-negative phenotype Cancer 109(9): p 1721-1728 66 Wang S L, Li Y X, Song Y W, et al(2010), Prognostic value of estrogen receptor, progesterone receptor and human epidermal growth factor receptor-2 in node positive breast cancer patients treated by mastectomy Zhonghua Zhong Liu Za Zhi 32(7): p 520-5 67 Livi L, Meattini, Saieva, et al (2012), Prognostic value of positive human epidermal growth factor receptor status and negative hormone status in patients with T1a/T1b, lymph node-negative breast cancer Cancer 118(13): p 3236-43 68 Nguyễn Tiến Quang, Trần Văn Thuấn, Nguyễn Bá Đức (2003), Đánh giá kết điều trị ung thư vú di hoá chất phác đồ phối hợp taxane doxorubicin Tạp chí Y học TP Hồ Chí Minh 7(4): tr 333339 69 Nguyễn Thị Sang (2008), Đánh giá kết phác đồ TAC kết hợp Anastrozole điều trị ung thư vú di có thụ thể nội tiết dương tính, Luận văn thạc sỹ Y khoa chuyên ngành ung thư, Đại học Y Hà Nội LỜI CAM ĐOAN Tơi Hồng Minh Cương, học viên cao học khóa 21, Trường Đại học Y Hà Nội, chuyên ngành Ung thư, xin cam đoan: Đây luận văn thân trực tiếp thực hướng dẫn Thầy Vũ Hồng Thăng Cơng trình khơng trùng lặp với nghiên cứu khác công bố Việt Nam Các số liệu thông tin nghiên cứu hồn tồn xác, trung thực khách quan, xác nhận chấp thuận sở nơi nghiên cứu Tơi xin hồn tồn chịu trách nhiệm trước pháp luật cam kết Hà Nội, ngày 17 tháng 11 năm 2014 Người viết cam đoan Hoàng Minh Cương DANH MỤC CHỮ VIẾT TẮT AJCC American Joint Committee On Cancer (Ủy ban liên kết chống ung thư Hoa Kỳ) BN Bệnh nhân CI Confidence Interval (Khoảng tin cậy) DN Double Negative ( Thụ thể ER, PR âm tính; HER2 dương tính) ĐMH Độ mô học ER Estrogen Receptor EGF Yếu tố phát triển biểu mơ HC Hóa chất HER2 Yếu tố phát triển biểu mơ HMMD Hóa mơ miễn dịch OXN Ống xâm nhập PR Progesteron Receptor PT Phẫu thuật STKTP/ DC Sống thêm khơng tái phát/ di STTB Sống thêm tồn TN Tripple Negative (Bộ ba thụ thể ER, PR HER2 âm tính) TTNT Thụ thể nội tiết UTBM Ung thư biểu mô UTV Ung thư vú XT Xạ trị MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ Chương 1: TỔNG QUAN 1.1 GIẢI PHẪU 1.1.1 Cấu trúc tuyến vú phụ nữ trưởng thành 1.1.2 Hạch vùng đường bạch mạch 1.2 SINH LÝ TUYẾN VÚ 1.2.1 Sự phát triển tuyến vú 1.2.2 Thụ thể nội tiết 1.3 DỊCH TỄ HỌC VÀ CÁC YẾU TỐ NGUY CƠ GÂY UNG THƯ VÚ 1.3.1 Tình hình mắc ung thư vú giới 1.3.2 Tình hình mắc ung thư vú Việt Nam 1.3.3 Các yếu tố nguy 1.4 TIẾN TRIỂN TỰ NHIÊN CỦA UNG THƯ VÚ 1.5 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG, CẬN LÂM SÀNG UNG THƯ VÚ 1.5.1 Đặc điểm lâm sàng 1.5.2 Đặc điểm cận lâm sàng 10 1.6 CHẨN ĐOÁN UNG THƯ VÚ 11 1.6.1 Chẩn đoán xác định 11 1.7 CHẨN ĐỐN MƠ BỆNH HỌC VÀ HĨA MƠ MIỄN DỊCH 15 1.7.1 Phân loại mô học 15 1.7.2 Độ mô học 16 1.7.3 Ứng dụng hố mơ miễn dịch ung thư vú 17 1.8 CÁC YẾU TỐ TIÊN LƯỢNG BỆNH UTV 18 1.8.1 Hạch vùng 18 1.8.2 Khối u nguyên phát 19 1.8.3 Vị trí u 19 1.8.4 Giai đoạn bệnh 19 1.8.5 Loại mô học 19 1.8.6 Độ mô học 19 1.8.7 Thụ thể Estrogen Progesteron 20 1.8.8 Protein u HER2 20 1.8.9 Các yếu tố tiên lượng khác 20 1.9 ĐIỀU TRỊ UNG THƯ VÚ 21 1.9.1 Điều trị ung thư vú giai đoạn I, II T3N1M0 21 1.9.2 Điều trị ung thư vú giai đoạn III trừ T3N1M0 23 1.9.3 Điều trị UTV giai đoạn IV 23 1.9.4 Điều trị ung thư vú tái phát di 24 1.10 VẤN ĐỀ UNG THƯ VÚ DI CĂN 24 1.10.1 Di xương 25 1.10.2 Di phổi 26 1.10.3 Di gan 26 1.10.4 Di não 26 Chương 2: ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 27 2.1 ĐỐI TƯỢNG NGHIÊN CỨU 27 2.1.1 Tiêu chuẩn lựa chọn 27 2.1.2 Tiêu chuẩn loại trừ 27 2.2 PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU 28 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu 28 2.2.2 Cỡ mẫu nghiên cứu 28 2.2.3 Phương pháp thu thập số liệu 28 2.2.4 Các thông tin cần thu thập 28 2.3 PHÂN TÍCH VÀ XỬ LÝ SỐ LIỆU 34 Chương 3: KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 37 3.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ MÔ BỆNH HỌC 37 3.1.1 Đặc điểm lâm sàng 37 3.1.2 Đặc điểm mô bệnh học 39 3.2 PHƯƠNG THỨC ĐIỀU TRỊ 41 3.3 ĐẶC ĐIỂM TÁI PHÁT, DI CĂN 42 3.4 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 42 3.4.1 Thời gian sống thêm 42 3.4.2 Liên quan thời gian sống với đặc điểm lâm sàng mô bệnh học 45 Chương 4: BÀN LUẬN 53 4.1 ĐẶC ĐIỂM LÂM SÀNG VÀ MÔ BỆNH HỌC 53 4.1.1 Đặc điểm lâm sàng 53 4.1.2 Đặc điểm mô bệnh học 56 4.2 KẾT QUẢ ĐIỀU TRỊ 58 4.2.1 Thời gian sống thêm 58 4.2.2 Các yếu tố ảnh hưởng đến kết điều trị 59 4.3.3 Phương pháp điều trị 67 4.4 ĐẶC ĐIỂM TÁI PHÁT, DI CĂN 69 KẾT LUẬN 70 TÀI LIỆU THAM KHẢO PHỤ LỤC DANH MỤC BẢNG Bảng 3.1 Tình trạng kinh nguyệt, vị trí u, kích thước u giai đoạn lâm sàng lúc chẩn đoán 38 Bảng 3.2 Phân bố bệnh nhân theo mô bệnh học 39 Bảng 3.3: Phân bố độ mô học 39 Bảng 3.4: Phân bố theo tình trạng di hạch nách (sau phẫu thuật) 40 Bảng 3.5 Tình trạng HER2 41 Bảng 3.6: Phương thức điều trị 41 Bảng 3.7: Vị trí tái phát/ di 42 Bảng 3.8: Thời gian sống thêm 42 DANH MỤC BIỂU ĐỒ Biểu đồ 3.1: Biểu đồ 3.2: Biểu đồ 3.3: Biểu đồ 3.4: Biểu đồ 3.5a: Biểu đồ 3.5b: Biểu đồ 3.6a: Biểu đồ 3.6b: Biểu đồ 3.7a Biểu đồ 3.7b Biểu đồ 3.8a: Biểu đồ 3.8b: Biểu đồ 3.9a: Biểu đồ 3.9b: Biểu đồ 3.10a: Biểu đồ 3.10b: Biểu đồ 3.11a: Biểu đồ 3.11b Biểu đồ 3.12a: Biểu đồ 3.12b: Phân bố bệnh nhóm theo độ tuổi 37 Phân bố theo độ biệt hóa 40 Thời gian sống không tái phát/ di 43 Thời gian sống thêm toàn 44 Liên quan thời gian STKTP/ DC với tuổi 45 Liên quan thời gian STTB với tuổi 45 Liên quan thời gian STKTP/ DC với kích thước khối u46 Liên quan thời gian STTB với kích thước khối u 46 Liên quan thời gian STKTP/ DC với giai đoạn lâm sàng 47 Liên quan thời gian STTB với giai đoạn lâm sàng 47 Liên quan thời gian STKTP/ DC với ĐMH 48 Liên quan thời gian STTB với ĐMH 48 Liên quan thời gian STKTP/ DC với tình trạng HER2 49 Liên quan thời gian STTB với tình trạng HER2 49 Liên quan thời gian STKTP/ DC với tình trạng di hạch 50 Liên quan thời gian STTB với tình trạng di hạch 50 Liên quan thời gian STKTP/ DC với phương pháp điều trị 51 Liên quan thời gian STTB với phương pháp điều trị 51 Liên quan thời gian STKTP/ DC với điều trị hóa chất 52 Liên quan thời gian STTB với điều trị hóa chất 52 DANH MỤC HÌNH ẢNH Hình 1.1 Giải phẫu Tuyến vú Hình 2.1: Tiêu chuẩn đánh giá mức độ biểu ER PR 30 LỜI CẢM ƠN Tôi xin bày tỏ lòng biết ơn sâu sắc tới: Tiến sĩ Vũ Hồng Thăng, người thầy luôn tận tình dìu dắt truyền đạt kinh nghiệm quý báu cho học tập, nghiên cứu khoa học thực luận văn Các Thầy hội đồng bảo vệ đề cương chấm luận văn quan tâm, động viên ý kiến quý báu mà thầy dành cho tôi, giúp hồn thành tốt luận văn Tơi xin trân trọng bày tỏ lòng cảm ơn tới: Ban giám hiệu, Phòng đào tạo sau đại học, Bộ môn trường Đại học Y Hà Nội tạo điều kiện thuận lợi cho tơi q trình học tập nghiên cứu PGS.TS Nguyễn Văn Hiếu, chủ nhiệm môn Ung thư thầy môn Ung thư - Trường Đại học Y Hà Nội Các thầy truyền đạt kiến thức, kinh nghiệm nghề nghiệp cho q trình học tập nghiên cứu Tơi xin bày tỏ lòng biết ơn chân thành tới: Các bác sỹ anh chị em điều dưỡng viên khoa Ngoại B, Ngoại C, Ngoại E, Khoa nội Phòng Khám Bệnh viện K giúp đỡ tơi q trình học tập Phòng KHTH, Phòng lưu trữ hồ sơ, Bệnh viện K giúp đỡ trình thực đề tài Các đồng nghiệp môn Giải phẫu bệnh - Ung thư học, Trường Đại học Y Dược Thái Nguyên chia sẻ, động viên giúp đỡ tơi q trình học tập Tơi xin dành tình cảm biết ơn sâu sắc tới cha mẹ, vợ người thân yêu gia đình động viên, khuyến khích tạo điều kiện thuận lợi cho tơi suốt thời gian học tập Hà Nội, ngày 18 tháng 11 năm 2014 Hoàng Minh Cương ... Nhận xét số đặc điểm lâm sàng mô bệnh học bệnh nhân ung thư vú giai đoạn II- IIIA có thụ thể nội tiết âm tính Đánh giá kết điều trị UTV giai đoan II- IIIA có thụ thể nội tiết âm tính 3 Chương TỔNG... Nhóm giai đoạn Giai đoạn 0: Tis N0 M0 Giai đoạn I: T1 N0 M0 Giai đoạn IIA: T0,1 N1 M0; T2 N0 M0 Giai đoạn IIB: T2 N1 M0; T3 N0 M0 Giai đoạn IIIA: T0,1,2 N2 Giai đoạn IIIB: T4 Giai đoạn IIIC:... phát di xa điều trị giai đoạn IV 1.9.5 Điều trị ung thư vú giai đoạn II- IIIA (N0, N1) có thụ thể nội tiết âm tính - Phẫu thuật cắt tuyến vú triệt cải biên: Phẫu thuật cắt toàn tuyến vú kết hợp vét