NGUYÊN TẮC SỬ DỤNG HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ Nguyễn Hồng Anh Bộ mơn Dược lực – ĐH Dược Hà nội Mục tiêu học tập  Kể tên nhóm thuốc sử dụng hóa trị liệu điều trị ung thư phân loại nhóm thuốc theo tác động lên chu kỳ tế bào chế tác dụng  Vận dụng đặc tính phát triển tế bào ung thư để giải thích số nguyên tắc sử dụng hóa trị liệu  Kể tên số độc tính quan trọng hóa trị liệu ung thư cách kiểm soát tác dụng phụ ĐẠI CƢƠNG VỀ BỆNH UNG THƢ  Bệnh lý ác tính tế bào  Một nguyên nhân hàng đầu gây tử vong  Số ca bệnh có xu hƣớng tăng  Điều trị đa mô thức: phẫu thuật – xạ trị - hóa trị liệu: cải thiện thời gian sống, chất lƣợng sống  Hóa trị liệu điều trị ung thƣ: hiệu độc tính Hình ảnh đại thể vi thể khối u rắn: di khối u đại tràng tới gan ĐẠI CƢƠNG VỀ BỆNH UNG THƢ Đặc tính tế bào ung thƣ:  Tăng sinh khơng kiểm sốt đƣợc  Mất biệt hóa chức  Xâm lấn  Di ĐẠI CƢƠNG VỀ BỆNH UNG THƢ Hình thành phát triển khối u từ tế bào đột biến HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ Đƣờng cong tăng trƣởng Gompertzian khối u  Pha lag: phát triển chậm  Pha log: TB u phát triển nhanh, đáp ứng tốt với hóa trị liệu  Pha bình ngun: chẩn đốn lâm sàng, TB u phát triển chậm lại, đáp ứng HĨA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ Khối u đáp ứng tốt nhất:  Tỷ lệ tăng trƣởng cao: u thai u phổi  Khối u sót lại sau PT xạ trị kích thích TB pha nghỉ G0 vào phân bào (recruitment)  Điều trị sớm (pha log): hiệu cao HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ Giả thuyết diệt tế bào ung thƣ theo tỷ lệ Cùng liều: số lượng TB phân chia đông bị tiêu diệt nhiều  Sử dụng thuốc liều tối đa dung nạp   log kill  Thời gian nghỉ đủ dài để hồi phục tế bào bình thƣờng  Ngừng điều trị dễ tái phát HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ  Điều trị tiệt (cure, A): số ung thƣ máu  Điều trị triệu chứng (palliative, C): kiểm soát triệu chứng  Điều trị bổ trợ (adjuvant, B): sau phẫu thuật, xạ trị  Điều trị tân bổ trợ (neoadjuvant): trƣớc phẫu thuật, xạ trị (UT trẻ em) CHU KỲ TẾ BÀO VÀ VỊ TRÍ TÁC ĐỘNG CỦA CÁC THUỐC HĨA TRỊ LIỆU  Pha M (gián phân): tách đôi thành TB  Pha G1: tổng hợp ARN protein cần cho tổng hợp ADN  Pha S: tổng hợp ADN  Pha G2 (tiền gián phân) tổng hợp ARN, topoisomerase I/II cần thiết cho gián phân  Pha G0 (nghỉ): không phân chia, nhạy với hóa trị KHÁNG THUỐC: CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG Giảm vận chuyển vào/tăng tống thuốc Giảm hoạt hóa tiền thuốc Tăng hoạt tính thuốc Thay đổi lực gắn/thay đổi đích tác dụng Tăng sửa chữa ADN tổn thƣơng Ức chế apoptosis KHÁNG THUỐC: CƠ CHẾ ĐỀ KHÁNG Bơm tống thuốc P-gp tăng biểu bề mặt tế bào ung thƣ làm giảm hoạt tính nhiều hóa trị liệu chất bơm ĐỘC TÍNH CỦA CÁC CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ  Phạm vi điều trị hẹp  Độc tính sinh ung thƣ  Độc tính mơ/tế bào tăng sinh nhanh: tủy xƣơng, niêm mạc tiêu hóa, tóc, vơ sinh (tinh trùng), chậm liền vết thƣơng/lên sẹo  Độc tính đặc hiệu quan: suy tim (doxorubicin), viêm bàng quang (cyclophosphamid), xơ phổi (bleomycin) Khả ức chế tủy xƣơng hóa trị liệu điều trị ung thƣ ĐỘC TÍNH CỦA CÁC CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ Chảy máu bàng quang ĐỘC TÍNH CỦA CÁC CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ Liều lựa chọn: 400450 mg/m2 với nguy < 5% gây suy tim Doxorubicin tƣơng tác với oxy tạo gốc tự công DNA, gây suy tim khơng hồi phục Độc tính tích lũy gây suy tim phụ thuộc vào liều doxorubicin DỰ PHỊNG ĐỘC TÍNH CỦA CÁC THUỐC ĐIỀU TRỊ UNG THƢ  Độc tính methotrexat: suy tủy, độc da, rụng tóc, niêm mạc dày ruột, thiếu máu nguyên hồng cầu khổng lồ  Đảo ngƣợc độc tính methotrexat chiến lƣợc cứu nguy (rescue) dùng leucovorin  Leucovorin đƣợc vận chuyển vào nội bào nhanh tế bào lành, làm tác dụng ức chế reductase methotrexat Dùng liều leucovorin tối thiểu để khơng ảnh hƣởng đến hoạt tính kháng u methotrexat DỰ PHỊNG ĐỘC TÍNH CỦA HĨA TRỊ LIỆU Độc tính Buồn nơn, nơn Độc tính tiêu hóa T Ứ C T H Ờ I Dự phòng nguy cơ, xử trí tác dụng phụ - Dự phòng: corticoid, haloperidol - Chống nơn: metoclopramid, setron - Thuốc chống tiêu chảy, chống co thắt - Nhuận tràng Độc tính vein - Tráng rửa dung dịch sinh lý truyền - Thận với tĩnh mạch trung tâm - Điều trị tức tiêm chệch ngồi mạch máu (nguy hoại tử) Quá mẫn cảm (sốt, phát ban, phù) - Dự phòng kháng histamin corticoid trước truyền - Truyền chậm, ngừng truyền cần để điều trị triệu chứng Thận - tiết niệu - Bù nước (2-4 L/ngày) trước sau truyền (cisplatin) - Giám sát pH nước tiểu > (methotrexat) - Sử dụng Mesna dùng liều cao cyclophosphamid Độc tính với gan - Giám sát enzym gan DỰ PHỊNG ĐỘC TÍNH CỦA HĨA TRỊ LIỆU Độc tính Tủy xƣơng Giảm bạch cầu S Ớ M Giảm tiểu cầu Thiếu máu Mệt mỏi, chán ăn Viêm loét niêm mạc Rụng tóc Dự phòng nguy cơ, xử trí tác dụng phụ - Giảm thời gian giảm bạch cầu dự phòng yếu tố kích thích khuẩn lạc: GM-CSF, G-CSF - Theo dõi công thức máu - Tuân thủ khoảng cách đợt hóa chất ( tuần) - Theo dõi lâm sàng (sốt), đảm bảo vô trùng - Kháng sinh dự phòng điều trị - Truyền khối tiểu cầu số lượng tiểu cầu thấp - Tránh dùng thuốc chống đông, chống kết tập - Theo dõi công thức máu - Erythropoietin - Corticoid, liệu pháp dinh dưỡng - Dùng yếu tố kích thích keratocyte (KGF) trước sau hóa chất - Vệ sinh miệng nghiêm ngặt - Xúc miệng dung dịch sát khuẩn (nhiều lần/ngày) - Giảm đau gây tê chỗ (lidocain) - Kháng nấm, kháng herpes trường hợp nghi nhiễm - Thường hồi phục DỰ PHỊNG ĐỘC TÍNH CỦA HĨA TRỊ LIỆU Độc tính Bệnh tim M U Ộ N Dự phòng nguy cơ, xử trí tác dụng phụ - Theo dõi lâm sàng, điện tim siêu âm tim - Tuân thủ liều tích lũy (ví dụ 450 mg/m2 với doxorubicin) - Cân nhắc dạng bào chế liposom Xơ phổi Độc tính thần - Theo dõi lâm sàng kinh - Cân nhắc giảm liều tạm ngừng hóa chất - Tuân thủ không vượt liều tối đa Vô sinh, đột biến - Chống định phụ nữ có thai, cho bú gen, độc tính sinh - Dự trữ tinh trùng trứng trước truyền hóa chất ung thƣ thứ phát BN trẻ CÁC THUỐC SỬ DỤNG TRONG HÓA TRỊ LIỆU UNG THƢ VỊ TRÍ TÁC ĐỘNG CỦA HĨA TRỊ LIỆU UNG THƢ HORMON TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ: TAMOXIFEN  Điều biến chọn lọc receptor estrogen  Điều trị ung thƣ vú di thụ thể hormon dƣơng tính phụ nữ mãn kinh THAY ĐỔI ĐÁP ỨNG MIỄN DỊCH: KHÁNG THỂ ĐƠN DỊNG VÀ ỨC CHẾ TYROSIN KINASE HĨA TRỊ LIỆU CHỐNG TÂN TẠO MẠCH: KHÁNG YẾU TỐ TĂNG TRƢỞNG MẠCH MÁU - VEGF - BEVACIZUMAB CHUYÊN ĐỀ DƢỢC HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ: TỪ DƢỢC LÝ ĐẾN TIẾP CẬN LÂM SÀNG ... học tập  Kể tên nhóm thu c sử dụng hóa trị liệu điều trị ung thư phân loại nhóm thu c theo tác động lên chu kỳ tế bào chế tác dụng  Vận dụng đặc tính phát tri n tế bào ung thư để giải thích... BỆNH UNG THƢ Hình thành phát tri n khối u từ tế bào đột biến HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ Đƣờng cong tăng trƣởng Gompertzian khối u  Pha lag: phát tri n chậm  Pha log: TB u phát tri n... HÓA TRỊ LIỆU TRONG ĐIỀU TRỊ UNG THƢ Giả thuyết diệt tế bào ung thƣ theo tỷ lệ Cùng liều: số lượng TB phân chia đông bị tiêu diệt nhiều  Sử dụng thu c liều tối đa dung nạp   log kill  Thời