THUỐC ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPOPROTEIN MÁU Giảng viên: Nguyễn thu Hằng MỤC TIÊU HỌC TẬP Kể tên nhóm thuốc hạ lipid máu theo chế tác dụng lựa chọn thuốc theo phân loại tăng lipid máu Frederickson/WHO Trình bày chế tác dụng,tác dụng, định, tác dụng không mong muốn, tương tác thuốc Simvastatin Cholestyramin Gemfibrozil  Phân tích điểm khác biệt dược động học, tương tác thuốc dẫn chất statin Tăng lipid máu - mảng vữa xơ bệnh lý mạch máu Đường kính lòng mạch Thiếu máu động mạch vành hoại tử tim Tai biến mạch máu mão Thời gian Viêm tắc tĩnh mạch ngoại biên Tại Mỹ, hàng năm: Tại Việt nam: -500.000 ca tử vong nguyên nhân bệnh tim mạch -Thống kê chưa đầy đủ -12 000 000 người sử dụng thuốc hạ lipid máu (70% dự phòng nguyên phát, 30% dự phòng thứ phát) 60.5% -Điều tra dịch tễ học Khánh ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU LÀ MỘT TRONG CÁC MỤC -100 000 000 ca có cholesterol máu > mmol/l Hòa 615 người cao tuổi: tỷ TIÊU ĐỂ GIẢM CÁC BIẾN CỐ TIM MẠCH lệ tăng cholesterol (> mmol/l): -(theo CDC 2007) (BS Trần Văn Huy cs 2007) ĐẠI CƢƠNG LIPID MÁU Lipid huyết tương: CH tự do, CH este, TG Không tan nước=> muốn vận chuyển =>gắn với chất mang có chất protein (apoprotein) Lipoprotein = lipid máu + apoprotein Cholesterol: thành phần màng tế bào & hormon có chất steroid TG: cung cấp a.béo=> lƣợng cho thể CẤU TRÚC LIPOPROTEIN CÁC LOẠI LIPOPROTEIN TRONG CƠ THỂ ?  HDL (high density lipoprotein) LDL (low density lipoprotein) VLDL (very- low density lipoprotein Composition Cholesterol TG Chylomicrons TG >> C, CE Thấp Cao VLDL TG > CE IDL CE > TG LDL CE >> TG HDL CE > TG Cao Thấp Chylomicron SỰ KHÁC NHAU GIỮA CÁC LOẠI LIPOPROTEIN ? Lipoprotein Chylo VLDL IDL LDL HDL Tỷ trọng 0,94-0,96 0,961,006 1,0061,019 1,0191,063 1,063-1,210 Apo B48,A1, C,E B100, B48,C,E B100, C,E B100 A1,A2 1-3 12-14 27-33 35-40 14-18 86-94 55-65 15-27 8-12 3-6 CH este (%) TG (%0 Vai trò vận chuyển lipid Lipid/thức Lipid nội sinh (gan)  mô ngồi ăn (ruột) gan  mơ ngoại biên + gan Lipid lipoprotein # + CH (mô ngoại biên)  gan VẬN CHUYỂN LIPOPROTEIN LDL-R Phần lại Acetyl CoA HMG CoA HMG CoA Reductase Mevalonate Cholesterol Rối loạn chuyển hóa lipoprotein máu Được xác định đo nồng độ lipoprotein huyết sau ăn 10h Giá trị (mg/dl) Bình thường Giới hạn Nguy cao < 200 (5,2) 200 (5,2) > 240 (6,2) Triglycerid < 120 (1.4) 120  199 (1.4-2.3) > 199 (2.3) LDL 60 (1.55) < 40 (1.04) Nguồn: Third Report of the National Cholesterol Education Program [NCEP] expert panel on detection, evaluation and treatment of high blood cholesterol in adults [Adult Treatment Panel III] final report Circulation 106:3143–3421, 2002 THUỐC HẠ LIPID MÁU- ĐÍCH TÁC DỤNG THUỐC HẠ LIPID MÁU- ĐÍCH TÁC DỤNG I-Thuốc tác động lên cholesterol nội sinh: (-) HMG CoA reductase Statin: Lovastatin Fluvastatin Pravastatin Simvastatin Atorvastatin Rosuvastatin (+) lipoprotein lipase: Fibrate (fenofibrat, gemfibrozil) Nicotinic acid II-Thuốc tác động lên cholesterol ngoại sinh Các chất (-) hấp thu cholesterol: ezetemib Nhựa gắn acid mật (resin): Cholestyramin Cholestipol STATIN - CƠ CHẾ TD ↓ ↓ ↓ Cholesterol tổng, LDL-C, ↓ ↓ TG,↑ HDL Phân loại tăng lipoprotein máu theo Frederickson/WHO lựa chọn thuốc Nhóm Loại lipoprotein tăng Chol TG Nguy VXĐM Điều trị I Chylomicron + +++ Không Không IIa LDL LDL ++ ++ Non Cao Cao Statin, Statin ± resin IIb LDL LDL + VLDL ++ ++ ++ Cao Cao Fibrat, statin, Statin niacin III ILDL + ++ Trung bình Fibrat,niacin IV VLDL + ++ Trung bình Fibrat, niacin V Chylomicron + VLDL + ++ Không Dầu cá, niacin CHỈ ĐỊNH Tăng Ch máu nguyên phát tăng LDL-C (type IIa, IIb) 30% Dự phòng tai biến mạch vành: 70% STATIN TDKMM Tăng độc tính gan 1% , tăng transaminase gan Bệnh lý (↑creatin kinase) FDA: nguy tăng đường huyết STATIN – ĐỘC TÍNH TRÊN CƠ Statin =>giảm cholesterol TB  giảm hoạt tính Rho, Rac, Giảm CoQ10, ATP => yếu Vaughan C J , and Gotto A M Circulation 2004;110:886-892 Chẩn đoán xét nghiêm creatin kinase STATIN – ĐỘC TÍNH TRÊN CƠ thuốc (-) P450 3A4(clarythromycin, erythromycin, nước bưởi, verapamil, itraconazol, ketoconazol, miconazol) Thuốc (-) enzym gan: Erythromycin, ketoconazol (-) enzym liên hợp statin Fibrat (gemfibrozil- GFZ) - - Enzym liên hợp (glucuronid) ↑statin Tăng độc tính Vaughan C J , and Gotto A M Circulation 2004;110:886-892 diclofenac, hexobarbital, wafarin, tolbutamid SỰ KHÁC NHAU GIỮA CÁC LOẠI STATIN ? Hoạt tính: Rosu > Ator > Simvas > Paravas= Lovas> Fluvas SỰ KHÁC NHAU GIỮA CÁC STATIN- DĐH ? Atorva statin % gắn Protein >98 E chuyển hoá thuốc Fluvast atin Lovastatin Pravastati n Rosuvasta Simvastati tin n 98 >95 55-60 88 CYP3 CYP2 CYP3A4 Không A4 C9 95 CYP2C9 CYP3A4 CYP2C1 %Thải trừ qua thận tạo phức với acid mật & đào thải => ngăn cản chu kỳ gan ruột acid mật Acid mật giảm   tổng hợp acid mật từ cholesterol gan để bù trừ   cholesterol gan Cholesterol gan  =>  LDL –R để tăng thu hồi LDL máu gan Acid mật cần cho hấp thu cholesterol ruột non Resin làm giảm acid mật => giảm hấp thu cholesterol ruột non  LDL-C (15-30%), thay đổi HDL-C, tăng TG Phân loại tăng lipoprotein máu theo Frederickson/WHO lựa chọn thuốc Nhóm Loại lipoprotein tăng Chol TG Nguy VXĐM Điều trị I Chylomicron + +++ Không Không IIa LDL LDL ++ ++ Non Cao Cao Statin, ± resin resin IIb LDL LDL + VLDL ++ ++ ++ Cao Cao Fibrat, statin, niacin III ILDL ++ ++ Trung bình Fibrat, niacin IV VLDL + ++ Trung bình Fibrat, niacin V Chylomicron + VLDL + ++ Không Niacin, dầu cá CHỈ ĐỊNH Tăng lipoprotein máu typ IIa RESIN TDKMM Rối loạn tiêu hoá Giảm hấp thu vitamin tan dầu (A, D, E, K) => bổ sung điều trị /thời gian dài Giảm hấp thu thuốc khác: Digoxin, phenobarbital => uống trước 1-2h sau 4-6 h FIBRAT CƠ CHẾ (+) PPAR- α gan cơ=> (+) lipoproteinlipase => ↑ thuỷ phân TG chylomicron VLDL => ↓ TG, ↓ VLDL ↑ Apo A- I, Apo A- II => ↑ HDL ↓ Apo CIII => ↓ VLDL =>Giảm TG (30-50%), LDLCh(10%), Tăng HDL 2-20% Phân loại tăng lipoprotein máu theo Frederickson/WHO lựa chọn thuốc Nhóm Loại lipoprotein tăng Chol TG Nguy VXĐM Điều trị I Chylomicron + +++ Không Không IIa LDL ++ Non Cao Statin, ± resin IIb LDL + VLDL VLDL ++ ++ ++ Cao Fibrat, Fibrat, statin, niacin III IDL ILDL ++ ++ ++ Trung bình Fibrat Fibrat,niacin IV VLDL VLDL + ++ ++ Trung bình Fibrat Fibrat, niacin V Chylomicron + VLDL + ++ ++ Không Dầu cá, niacin Chỉ định: tăng lipoprotein máu typ IIb, III, IV FIBRAT TDKMM Rối loạn tiêu hoá Tăng nguy sỏi mật Bệnh cơ: yếu cơ, tiêu vân, đặc biệt dùng đồng thời với statin Số ca tiêu vân cấp sau sử dụng đồng thời fibrat với statin (dữ liệu lƣu FDA) ... dụng thuốc hạ lipid máu (70% dự phòng nguyên phát, 30% dự phòng thứ phát) 60.5% -Điều tra dịch tễ học Khánh ĐIỀU TRỊ RỐI LOẠN LIPID MÁU LÀ MỘT TRONG CÁC MỤC -100 000 000 ca có cholesterol máu. .. tên nhóm thuốc hạ lipid máu theo chế tác dụng lựa chọn thuốc theo phân loại tăng lipid máu Frederickson/WHO Trình bày chế tác dụng,tác dụng, định, tác dụng không mong muốn, tương tác thuốc Simvastatin... dược động học, tương tác thuốc dẫn chất statin Tăng lipid máu - mảng vữa xơ bệnh lý mạch máu Đường kính lòng mạch Thiếu máu động mạch vành hoại tử tim Tai biến mạch máu mão Thời gian Viêm tắc