Hướng dẫn thực hành giám sát quản lý tác dụng có hại liệu pháp corticosteroid tồn thân Tóm tắt Liệu pháp corticoid tồn thân đóng vai trò khơng thể thiếu điều trị nhiều bệnh lý viêm miễn dịch , nhiên tác nhân có liên quan đến tác dụng phụ nghiêm trọng Loãng xương, ức chế tuyến thượng thận, tăng đường huyết, rối loạn lipid máu, bệnh tim mạch, hội chứng Cushing, rối loạn tâm thần ức chế miễn dịch tác dụng phụ nghiêm trọng liệu pháp corticosteroid hệ thống, đặc biệt liều cao thời gian dài Bài báo xem xét toàn tác dụng phụ đưa khuyến cáo thực hành phòng chống quản lý chúng dựa tài liệu có kinh nghiệm lâm sàng tác giả Từ khóa: Adverse events, Adrenal suppression, Corticosteroids, Cushing’s syndrome, Hyperglycemia, Glaucoma,Glucocorticoids, Glucocorticoid-induced osteoporosis, Side effects, Systemic Giới thiệu Kể từ tìm vào năm 1940, corticosteroid trở thành thuốc điều trị hiệu sử dụng rộng rãi bệnh lý viêm bệnh tự miễn (xem Bảng 1) Chúng sử dụng liệu pháp thay suy tuyến thượng thận (với mức liều sinh lý) điều trị bệnh da liễu, nhãn khoa, viêm khớp, hô hấp, huyết học tiêu hóa (gastrointestinal- GI) mức liều dược lý Trong bệnh lý hô hấp, corticosteroid toàn thân dùng điều trị đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (chronic obstructive pulmonary disease- COPD) hen nặng khơng kiểm sốt bệnh lý viêm nhu mô phổi viêm phổi mẫn, viêm mạch qua trung gian miễn dịch Một số ứng dụng quan trọng nhóm thuốc dùng hầu hết lĩnh vực y học Mặc dù có hiệu điều trị tốt, nhiên việc sử dụng kéo dài (đường uống hay đường tiêm) thuốc gây số biến cố có hại (adverse event- AE) phổ biến bao gồm: loãng xương gãy xương, ức chế tuyến thượng thận (adrenal supression-AS), tăng đường huyết đái tháo đường, bệnh tim mạch (cardiovascular disease- CVD), rối loạn lipid máu, biến cố da tiêu hóa, rối loạn tâm thần ức chế miễn dịch Mục tiêu báo là: tổng kết ngắn gọn đặc điểm chế tác dụng corticosteroid toàn thân, bàn luận AE phổ biến liên quan tới việc sử dụng kéo dài thuốc đưa khuyến cáo thực hành theo dõi bệnh nhân, phòng ngừa quản lý AE Đặc điểm chế tác dụng corticosteroid Corticosteroid dẫn chất tổng hợp hormon steroid tự nhiên tổng hợp tuyến thượng thận Giống hormon tự nhiên, dẫn chất có hoạt tính glucocorticoid (GC) và/hoặc hoạt tính mineralcorticoid (MC) Mineralocorticoid ảnh hưởng lên hệ vận chuyển ion tế bào biểu mô ống thận chủ yếu tác động lên q trình điều hòa cân muối nước thể Trong glucocorticoid lại ảnh hưởng chủ yếu lên chuyển hóa đường, chất béo protein, ngồi có hoạt tính chống viêm, ức chế miễn dịch, chống phân bào gây co mạch (Bảng 2) [1] Phần lớn hoạt tính chống viêm ức chế miễn dịch GC nhờ tương tác trực tiếp gián tiếp chúng với thụ thể GC bào tương, qua làm thay đổi q trình phiên mã gen cách cảm ứng (transactive) ức chế (transrepress) phiên mã tế bào bạch cầu viêm tế bào cấu trúc tế bào biểu mơ [2-4] Do đó, tác dụng lâm sàng GC có nhờ điều hòa lên phiên mã gen chống viêm (transactivation) điều hòa xuống gen gây viêm (transrepression), qua ảnh hưởng lên tạo thành hàng loạt protein cytokin chemokin tiền viêm, phân tử liên kết tế bào nhiều enzym chìa khóa khác có liên quan đến khởi đầu trì đáp ứng viêm tế bào chủ [3,5-7] Bảng Các ứng dụng lâm sàng phổ biến corticosteroid toàn thân Lĩnh vực y học Bệnh lý • Dị ứng hơ hấp • Cơn hen cấp từ trung bình đến nặng Đợt cấp bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính (COPD) • Viêm mũi dị ứng • Viêm da dị ứng • Mề đay/ phù mạch • Sốc phản vệ • Dị ứng thuốc thực phẩm • Polyp mũi • Viêm phổi mẫn Da liễu Nội tiết* Tiêu hóa Huyết học • U hạt (Sarcoidosis) • Viêm phổi tăng bạch cầu eosin cấp mạn tính • Bệnh phổi kẽ • Bệnh bọng nước tự miễn Pemphigus vulgaris • Viêm da tiếp xúc cấp, nặng • Suy thượng thận • Tăng sản thượng thận bẩm sinh • Viêm loét đại tràng • Bệnh Crohn • Viêm gan tự miễn • Ung thư hạch bạch huyết/ Bệnh bạch cầu • Thiếu máu tan máu • Xuất huyết giảm tiểu cầu tự phát • Viêm khớp dạng thấp Khớp/Miễn dịch • Nhãn khoa Lupus ban đỏ hệ thống • Đau da thấp khớp • Viêm đa cơ/ viêm da • Viêm nút quanh động mạch • Viêm màng bồ đào • Viêm giác mạc - kết mạc • Đa xơ cứng Khác • Cấy ghép quan • Hội chứng thận hư • Viêm gan mạn tính thời kì hoạt động • Phù não Chú ý: Các ứng dụng corticosteroid tồn thân khơng giới hạn danh sách liệt kê bảng Các thuốc sử dụng hầu hết lĩnh vực y học *Liều corticosteroid dùng điều trị bệnh nội tiết thường gần với liều sinh lý thay nằm khoảng điều trị Bảng Các tác dụng glucocorticoid (GC) [1] Chống viêm Ức chế q trình viêm thơng qua ức chế hoạt động chất trung gian gây viêm (transrepression), cách cảm ứng chất trung gian chống viêm (transactivation) Ức chế miễn dịch Ức chế phản ứng mẫn muộn cách tác động trực tiếp lên bạch cầu lympho T Chống phân bào Ức chế tổng hợp ADN giảm số lượng tế bào biểu bì Gây co mạch Ức chế tác dụng histamin hóa chất trung gian gây giãn mạch khác ADN: acid deoxyribonucleoic Các corticosteroid toàn thân sử dụng Canada Có nhiều dẫn chất corticosteroid thương mại hóa Canada Các tác nhân khác hoạt lực, thời gian tác dụng, tỷ lệ hoạt tính mineralocorticoid so với hoạt tính GC, khác hiệu ứng dụng điều trị (xem bảng 3) [1,8] Prednison có lẽ corticosteroid tồn thân sử dụng rộng rãi Nhờ có hoạt tính GC cao so với hoạt tính mineralocorticoid nên sử dụng chủ yếu với tác dụng chống viêm ức chế miễn dịch Mặc dù tương đồng với prednison prednisolon,methylprednisolon lại có hoạt tính mineralocorticoid yếu nhiều ưu tiên trường hợp cần đặc biệt tránh tác dụng mineralocorticoid (ví dụ giữ nước) [9] Dexamethason có hoạt tính mineralcorticoid thấp lại có hiệu lực GC cao thời gian tác dụng kéo dài prednison prednisolon Do hoạt lực mạnh nên điều trị kéo dài với dexamethason gây ức chế nghiêm trọng trục vùng đồi - tuyến yên - thượng thận (hypothalamicpituitary-adrenal axis -HPA), lẽ dexamethason dành riêng cho trường hợp cấp tính, nghiêm trọng sử dụng thời gian ngắn Đồng thời, thời gian tác dụng dài khiến khơng thích hợp với chế độ điều trị cách ngày [9] Cortison hydrocortison GC có hoạt lực thấp Do có hoạt tính GC lẫn minelarocoticoid, chúng dùng chủ yếu cho bệnh nhân suy tuyến thượng thận.Fludrocortison có hoạt tính mineralocorticoid mạnh nhiều so với hoạt tính GC, dùng phổ biến để thay aldosteron bệnh Addison tăng sản thượng thận bẩm sinh thể muối cổ điển [1,8] Bảng Đặc điểm, liều tương tương định điều trị corticosteroid hệ thống (so sánh tương hydrocortison) Liều tương đương xấp xỉ* (mg) Hoạt tính glucocorticoid tương đối Hoạt tính mineralocorticoid tương đối Thời gian tác dụng (giờ) Chỉ định điều trị chủ yếu Glucocorticoid Tác dụng ngắn Hydrocortison 20 1 8-12 Hoạt tính mineralocorticoid tương đối cao nên phù hợp cho suy thượng thận Tương tự hydrocortison Cortison 25 0,8 0,8 8-12 Tác dụng trung bình Prednison 0,8 12-36 Hoạt tính glucocorticoid cao nên hiệu cho điều trị dài ngày bệnh lý viêm tự miễn Tương tự prednison Chống viêm/ ức chế miễn dịch Chống viêm/ ức chế miễn dịch Prednisolon 0,8 12-36 Methylprednisolon Rất thấp 12-36 Triamcinolon 12-36 0,75 30 Rất thấp 36-72 Tác dụng dài Dexamethason Chống viêm/ ức chế miễn dịch, đặc biệt cần tránh tác dụng giữ nước có hoạt tính mineralocorticoid thấp Thường dành riêng cho điều trị ngắn ngày bệnh lý cấp, nặng có hiệu lực mạnh thời gian tác dụng kéo dài Tương tự dexamethason Betamethason 0,6 30 Không đáng kể ** 10-15 125-150 36-72 Mineralocorticoid Fludrocortison 12-36 Dùng thay aldosteron Bảng dựa NICE, 2012 [1]; Furst cộng sự, 2012 [8] *Liều tương đương cho đường uống tiêm tĩnh mạch Hiệu lực tương đối tiêm nội nhãn hay tiêm bắp thay đổi đáng kể **Liều glucocorticoid tạo tác dụng mineralocorticoid tương đương xấp xỉ 0,1 mg fludrocortison : prednison prednisolon 50 mg, or hydrocortison 20 mg Liều dùng corticosteroid mối liên quan với tác dụng phụ Tổng quan cách chi tiết liều dùng corticosteroid nằm phạm vi báo liều dùng cần cá thể hóa dựa đặc điểm dược động học chế phẩm, bệnh lý cần điều trị, nguy tương tác thuốc với tác nhân steroid dùng đồng thời đáp ứng bệnh nhân với liệu pháp GC Trong bệnh lý không liên quan tới nội tiết, GC thường kê mức liều dược lý (liều điều trị) để ức chế phản ứng viêm Với bệnh rối loạn nội tiết dùng dùng liều gần với mức liều sinh lý (thay liều nằm khoảng điều trị) Độc tính liên quan tới GC dường có liên quan tới liều trung bình thời gian tích lũy dùng GC Tuy vậy, hầu hết AE liên quan tới GC, mức liều “ngưỡng” khoảng thời gian điều trị thích hợp chưa xác định [10] Phần đưa nhìn tổng quan AE phổ biến liên quan đến việc sử dụng kéo dài corticosteroid toàn thân Các biến cố bất lợi liên quan tới việc sử dụng kéo dài corticosteroid toàn thân Ở người lớn Các AE liên quan tới GC phổ biến ghi nhận người lớn bao gồm: loãng xương gãy xương, ức chế trục HPA, hội chứng Cushing tăng cân, tăng đường huyết/đái tháo đường, bệnh lý tim mạch rối loạn lipid máu, bệnh cơ, đục thủy tinh thể tăng nhãn áp, rối loạn tâm thần, ức chế miễn dịch biến cố bất lợi da hệ tiêu hóa Lỗng xương, gãy xương hoại tử xương Người ta thấy GC ban đầu làm kích thích trình hủy xương (6-12 tháng đầu điều trị), dẫn tới làm giảm mật độ xương cách ức chế trình tạo xương tủy xương, làm suy giảm chức lẫn vòng đời nguyên bào xương, đồng thời hoạt hóa chết theo chương trình ngun bào xương tế bào xương trưởng thành [11-13] Một phân tích meta 80 nghiên cứu người trưởng thành cho thấy việc sử dụng ≥ mg/ngày prednisolon (hoặc tương đương) có liên quan đến suy giảm cách có ý nghĩa mật độ xương (bone mineral density- BMD) làm tăng nguy gãy xương khoảng thời gian 3-6 tháng điều trị đầu tiên; nguy gãy xương độc lập với tuổi, giới tình trạng bệnh lý bệnh nhân [14] Kanis cộng điều tra 42.500 đối tượng từ quần thể nghiên cứu tập tiến cứu với tổng cộng 176.000 người - năm theo dõi thấy việc sử dụng hay sử dụng corticosteroid làm tăng nguy gãy xương nam nữ trưởng thành, BMD tiền sử gãy xương trước Biến cố hoại tử xương phát triển khoảng 9-40% bệnh nhân trưởng thành sử dụng GC kéo dài, gặp phải sử dụng toàn thân hay qua tiêm vào khớp khơng có tình trạng lỗng xương sử dụng GC [16] Hoại tử xương báo cáo nhiều trẻ em thiếu niên mắc bệnh bạch cầu lympho cấp (acute lymphoblastic leukemia- ALL) bạch cầu lympho không Hodgkin [17-18] Mặc dù nguy hoại tử xương dường tăng lên theo liều thời gian điều trị, xảy liều thấp hay điều trị thời gian ngắn Sử dụng lượng lớn rượu, tình trạng tăng đơng máu, bệnh hồng cầu hình liềm, phơi nhiễm với phóng xạ nhiễm HIV yếu tố liên quan tới phát triển hoại tử xương [19] Một nghiên cứu thực 270 người trưởng thành gặp biến cố hoại tử chỏm xương đùi gây GC tình trạng thường chẩn đốn nhầm đau thắt lưng [20] Trong nghiên cứu này, có bệnh nhân khơng báo cáo tình trạng đau liên quan tới hoại tử xương Trong số 269 bệnh nhân có báo cáo triệu chứng, 79% có triệu chứng đau hoại tử xương vòng năm đầu điều trị với GC (trung vị 18 tháng) [20] Ức chế tuyến thượng thận Ức chế tuyến thượng thận (adrenal supression- AS) liên quan tới suy giảm tổng hợp không đầy đủ cortisol gây phơi nhiễm trục HPA với GC ngoại sinh [21] Thời gian điều trị liều GC sở đáng tin cậy để dự đoán bệnh nhân gặp phải tình trạng suy thượng thận [22,23] AS xuất sau phơi nhiễm ngày với GC liều cao [23] Cần lưu ý sử dụng GC qua đường hơ hấp, dùng ngồi hay tiêm vào mắt hấp thụ toàn thân mức độ đủ để gây ức chế thượng thận [24-26] Các dạng bào chế GC tác dụng kéo dài làm tăng nguy gặp biến cố ức chế thượng thận [27] Thời điểm sử dụng GC ảnh hưởng lên phát triển biến cố AS, sử dụng vào buổi sáng nguy gây ức chế thượng thận so với dùng vào buổi tối [27,28] Liệu pháp điều trị cách ngày mặt lý thuyết nguy gây ức chế thượng thận so với sử dụng GC ngày dựa đặc điểm sinh lý trục HPA, nhiên chưa có chứng lâm sàng chắn ủng hộ cho liệu pháp Tác dụng sinh lý cortisol đa dạng đặc biệt quan trọng thời gian mắc stress sinh lý (ví dụ bị ốm hay phẫu thuật) Biểu lâm sàng AS khác nhau, có nhiều dấu hiệu triệu chứng khơng đặc hiệu bị nhầm lẫn sang triệu chứng bệnh gian phát bệnh điều trị với GC (xem Bảng 4) AS thường xảy sau ngừng đột ngột liệu pháp GC [29] Tuy nhiên, chưa có hướng dẫn điều trị dựa chứng cách giảm liều GC Giảm liều từ từ thường phần trình điều trị để làm giảm nguy tái phát, nghiên cứu so sánh với nguy AS không giảm liều từ từ GC khó để thực Một nghiên cứu bệnh nhân viêm khớp cho thấy tốc độ giảm liều steroid không ảnh hưởng đến phục hồi trục HPA [30] Tuy nhiên, nhiều bệnh nhân nghiên cứu giảm liều từ từ để tránh tái phát dùng mức liều “gần” sinh lý thời điểm nghiên cứu Ở nghiên cứu khác trẻ em mắc ALL, việc giảm liều từ từ trước ngùng thuốc không giải hoàn toàn nguy ức chế thượng thận [31] Mặc dù thiếu chứng ủng hộ nhiều sở y tế áp dụng chế độ giảm liều theo kinh nghiệm dựa thực tế AS thường xảy sau ngừng GC đột ngột Hội chứng Cushing tăng cân Điều trị kéo dài với corticosteroid thường gây tình trạng tăng cân tái phân bố mỡ, dẫn đến dấu hiệu hội chứng Cushing (béo phì vùng trung tâm, tích lũy mơ mỡ mặt [ví dụ “mặt trăng tròn”] bướu mỡ cổ hai vai [bướu trâu]) Một khảo sát 2.167 người sử dụng GC kéo dài (liều prednison tương đương trung bình = 16 ±14 mg/ ngày ≥ 60 ngày) cho thấy tăng cân AE tự báo cáo nhiều (70%) [32] Một phân tích bốn thử nghiệm tiến cứu sử dụng GC bệnh nhân viêm khớp dạng thấp cho thấy sử dụng 5-10 mg/ngày prednison tương đương vòng > năm làm tăng từ 4-8 % trọng lượng thể trung bình [10] Triệu chứng Cushing xuất vòng hai tháng đầu điều trị với GC, nguy biến chứng dường độc lập với liều lẫn thời gian điều trị Một nghiên cứu đánh giá tỷ lệ mắc triệu chứng Cushing 88 bệnh nhân bắt đầu sử dụng liệu pháp corticosteroid hệ thống (liều khởi đầu ngày ≥ 20 mg prednison tương đương) tìm tỷ suất mắc tích lũy biến cố 61% tháng 70% 12 tháng [33] Nguy biến cố cao bệnh nhân trẻ tuổi, người có số khối thể (body mass index- BMI) thời điểm bắt đầu nghiên cứu cao người có mức tiêu thụ calo ban đầu cao (> 30 kcal/kg/ngày) Một nghiên cứu khác cho thấy tỷ suất mắc triệu chứng Cushing tăng tuyến tính theo liều: 4,3%, 15,8% 24,6% bệnh nhân dùng < mg/ngày, 5–7,5 mg/ngày >7,5 mg/ngày prednison (hoặc tương đương) [34] Bảng Dấu hiệu triệu chứng ức chế thượng thận suy thượng thận cấp Ức chế thượng thận • Suy nhược/ Mệt mỏi • Khó chịu • Buồn nơn • Nơn • Tiêu chảy • Đau bụng • Nhức đầu (thường vào buổi sáng) • Sốt • Kém ăn/ sụt cân • Đau • Liều GC ≥ 7,5 mg/ngày prednison tương đương: → alendronat, risedronat hay acid zoledronic • Nguy trung bình (nguy gãy xương 10 năm = 10-20%) Liều GC < 7,5 mg/ngày prednison tương đương: • Liều GC ≥ 7,5 mg/ngày prednison tương đương: → alendronat hay risendronat → alendronat, risedronat hay acid zoledronic • Bất kỳ mức liều hay thời gian điều trị phù hợp cho điều trị khởi Nguy cao (nguy gãy xương 10 đầu: năm > 20%)  Nếu liều GC < mg/ngày prednison tương đương ≤ tháng: → alendronat, risedronat hay acid zoledronic  Nếu liều GC ≥ mg/ngày prednison tương đương ≤ tháng mức liều > tháng: → alendronat, risedronat, acid zoledronic hay teriparatid† Phụ nữ tiền mãn kinh nam giới < 50 tuổi có tiền sử gia đình gãy xương yếu xương Thời gian sử dụng GC: 1- tháng • Nếu liều prednison (hoặc tương đương) ≥ mg/ngày : alendronat hay Khơng có khả risedronat mang thai: • Nếu liều prednison (hoặc tương đương) ≥ 7,5 mg/ngày • Có khả mang thai: Khơng cho phép mang thai Thời gian sử dụng GC: > tháng • Khơng có khả • mang thai: • Có khả mang thai: Bất kỳ liều nào: alendronat, risedronat, acid zoledronic, teriparatid Nếu liều prednison (hoặc tương đương) < 7,5 mg/ngày: không cho phép mang thai Nếu liều prednison (hoặc tương đương) ≥ 7,5 mg/ngày: alendronat, risedronat, teriparatid† * Xem phần hướng dẫn điều trị liên quan trẻ em †Trong thực hành lâm sàng, teriparatid dùng thất bại điều trị với biphosphonat (tức có gãy xương ≥ điểm gãy xương nằm cột sống sau tuân thủ 12 tháng điều trị với biphosphonat) Loãng xương (ở trẻ em) Hiện chưa có hướng dẫn điều trị dựa chứng phòng chống điều trị lỗng xương GC trẻ em Phương pháp chung tương tự đề cập bao gồm: sử dụng GC với mức liều thấp có hiệu thời gian ngắn nhất, cung cấp dinh dưỡng thích hợp trì trọng lượng thể phù hợp, khuyến khích tập luyện tập chịu tải trọng, bổ sung vitamin D để đạt nồng độ máu 50 nmol/L, lý tưởng 75 nmol/L [150,151], bổ sung calci (nếu chế độ ăn không đủ để đạt phần dinh dưỡng khuyến cáo nay) [150] sử dụng chế phẩm không steroid Hầu hết nghiên cứu việc sử dụng biphosphonat trẻ em điều trị với GC tiến hành cộng đồng sử dụng chế phẩm tiêm tĩnh mạch với dược chất palmidronat [152] Một số chứng liệu pháp biphosphonat làm tăng BMD, thúc đẩy định hình lại xương làm giảm đau lưng bệnh nhân bị gãy xương sống trước đây, đồng thời an toàn dung nạp tốt trẻ có lỗng xương thứ phát [152-155], liệu an toàn hiệu dùng dài hạn chưa đầy đủ Hiện nay, chuyên gia khuyến cáo sử dụng biphosphonat trẻ có biểu yếu xương rõ ràng liên quan tới giảm thơng số BMD, đặc biệt có nhiều yếu tố nguy chắn Những đối tượng có khả tự phục hồi mật độ xương tự định hình lại cấu trúc xương sống qua trung gian trình tăng trưởng tự nhiên thể [153] Hoại tử xương Liệu pháp điều trị khởi đầu cho hoại tử xương bao gồm nằm nghỉ ngơi chỗ, sử dụng thuốc giảm đau không steroid thuốc khác để giảm đau Với bệnh nhân hoại tử xương giai đoạn sớm chưa nghiêm trọng, biện pháp nhằm bảo tồn khớp xương hạn chế hoạt động nặng phẫu thuật giải tỏa chèn ép lõi (có khơng có cấy ghép tủy xương) thực với mức độ thành công khác Với trường hợp nghiêm trọng thường yêu cầu phải phẫu thuật thay cổ xương đùi toàn xương háng [16] Do thay nhìn chung có thời hạn khoảng 10 năm, biện pháp nhằm làm chậm nhu cầu phẫu thuật trở nên cần thiết Một số chứng sử dụng alendronat làm giảm nguy hủy xương làm chậm nhu cầu phẫu thuật [156,157] Tuy nhiên thử nghiệm lâm sàng ngẫu nhiên có đối chứng gần lại khơng tìm thấy lợi ích việc sử dụng alendronat so với dùng giả dược bệnh nhân có hoại tử xương [158] Palidronat tiêm tĩnh mạch cho thấy cải thiện có ý nghĩa mức độ đau tỷ lệ tử vong trẻ em mắc bệnh bạch cầu có hoại tử xương [159,160] Tăng đường huyết đái tháo đường Mục tiêu đường huyết bệnh nhân đái tháo đường GC cần cá thể hóa theo khuyến cáo mục tiêu hầu hết bệnh nhân : FPG 2-h PG 4,07,0 mmol/L 5-10 mmol/L (xem bảng 12) [38] Nếu có thể, cân nhắc việc tham khảo ý kiến nhóm đa ngành bệnh tiểu đường Quản lý bước đầu bao gồm chiến lược điều chỉnh lối sống phù hợp, không đạt mục tiêu đường huyết cần cân nhắc biện pháp sử dụng thuốc Các nhóm thuốc làm hạ đường huyết sử dụng bệnh nhân đái tháo đường đường GC tương tự bệnh nhân mắc đái tháo đường typ trước Nếu đường huyết < 15 mmol/L, việc kiểm sốt đường huyết đạt với liệu pháp không insulin metformin, chất ức chế dipeptidyl pedtidase-4 (DPP-4), sufonyure, meglitinid hay chất chủ vận GLP-1 (glucagon-like pedtid-1) (Bảng 12) Nếu lựa chọn sulfonylure cần lưu ý tần suất đưa liều GC khoảng thời gian tác dụng chất kích thích tiết insulin Các sulfonylurea có thời gian bán thải ngắn (ví dụ glyburid, gliclazid hay repaglinid) thích hợp bệnh nhân sử dụng prednison lần/ngày chúng sử dụng lần/ ngày với GC Các thuốc có thời gian bán thải dài (ví dụ gliclazid MR hay glimepirid) phù hợp với bệnh nhân sử dụng dexamethason hay GC tác dụng ngắn mà sử dụng nhiều lần/ngày Nếu đường huyết > 15 mmol/L, cần phải sử dụng insulin để kiểm sốt đường huyết Do khơng có chống định, metformin thường khuyến cáo kết hợp với insulin (Bảng 12) Liều khởi đầu thích hợp insulin 0,15-0,3 đơn vị/kg/ngày Khi sử dụng prednison lần/ngày vào buổi sáng, đường máu đói khơng bị ảnh hưởng đường huyết tăng lên sau ngày Nếu điều xảy ra, insulin tác dụng trung bình (như N hay NPH) hỗn hợp trộn sẵn insulin tác dụng nhanh tác dụng trung bình nên sử dụng vào buổi sáng Nếu đường huyết tăng vào buổi sáng cần phải bổ sung thêm liều insulin vào buổi tối Nếu GC tác dụng ngắn sử dụng nhiều lần/ ngày sử dụng dexamethason đường huyết lúc đói lúc khơng đói bị ảnh hưởng Trong trường hợp đó, insulin tác dụng trung gian lần/ngày insulin tác dụng kéo dài detemir hay glargine khuyến cáo sử dụng., insulin tác dụng nhanh sử dụng vào bữa ăn Để phòng ngừa nguy hạ đường huyết, cần ý điều chỉnh việc sử dụng thuốc điều trị đái tháo đường giảm liều GC Việc điều trị đái tháo đường GG trẻ em đạt kết tốt có phối hợp đội ngũ chăm sóc sức khỏe đa ngành bệnh đái tháo đường nhi khoa [98] Giống người lớn, nên bắt đầu việc thay đổi lối sống, không đạt mục tiêu đường huyết cân nhắc sử dụng insulin Nhiều loại thuốc hạ đường huyết sử dụng bệnh nhân đái tháo đường trưởng thành chưa cấp phép sử dụng trẻ em chống định với trẻ có tình trạng y tế phức tạp [98] Các thuốc không khuyến cáo sử dụng thường quy lâm sàng cho đối tượng nhi khoa có đầy đủ chứng hiệu an toàn Bảng 12 Mục tiêu đường huyết khuyến cáo điều trị cho đái tháo đường GC người lớn Mục tiêu đường huyết phần lớn bệnh nhân [38]: A1C: ≤ 7,0% FPG: 4,0- 7,0 mmol/L 2-h PPG: 5,0-10,0 mmol/L Quản lý: Điều chỉnh lối sống: • Bắt đầu chế độ dinh dưỡng hoạt động thể chất, không đạt mục tiêu đường huyết, bắt đầu dùng thuốc Biện pháp sử dụng thuốc: • Nếu BG < Liệu pháp 15 khơng mmol/L: insulin • Metformin Chất kích thích → Nếu sử dụng prednison lần/ngày, dùng thuốc tác dụng ngắn (ví dụ tiết insulin glyburid, gliclazid, repaglinid) lần/ngày với prednison → Nếu dùng dexamethason hay GC tác dụng ngắn > lần/ngày, sử dụng thuốc tác dụng dài (ví dụ gliclazid MR, glimepirid) • Chất ức chế DPP-4 • Chất chủ vận GLP-1 → Liều khởi đầu: 0,15-0,3 đơn vị/kg/ngày Nếu BG Insulin ≥15 mmol/L: → Nếu dùng prednison lần/ngày vào buổi sáng, FPG bị ảnh hưởng BG tăng lên sau ngày hơm đó: • Sử dụng insulin tác dụng trung bình (N NPH) hay hỗn hợp trộn sẵn insulin tác dụng trung bình tác dụng nhanh, dùng vào buổi sáng • Nếu FPG tăng dùng thêm insulin vào buổi tối → Nếu dùng dexamethason GC tác dụng ngắn > lần/ngày, BG bị ảnh hưởng suốt ngày: • Dùng insulin tác dụng trung gian lần/ngày insulin tác dụng dài (detemir, glargine) • Có thể dùng nsulin tác dụng nhanh vào bữa ăn kết hợp với insulin tác dụng trung bình tác dụng dài → Thường khuyến cáo phối hợp với insulin Metformin Chú ý: Nếu giảm liều GC, cần điều chỉnh việc sử dụng thuốc chống đái tháo đường để tránh nguy hạ đường huyết A1C (glycated hemoglobin): hemoglobin liên kết đường A1C, FPG (fasting plasma glucose): đường máu đói, PPG (postprandial plasma glucose): đường huyết sau ăn, DPP-4: dipeptidyl peptidase- 4, GLP-1: glucagon-like peptide-1 Ức chế thượng thận (AS) Để giảm thiểu nguy ức chế thượng thận, cần lưu ý đến tác dụng ức chế tương đối GC khác (dựa hiệu lực thời gian tác dụng) trước bắt đầu điều trị (xem Bảng 3) Nên sử dụng mức liều thấp có hiệu thường xuyên đánh giá lại liều dùng để xác định xem có nên giảm thêm liều hay khơng Nếu nên sử dụng GC lần/ ngày vào buổi sáng Hiện thiếu hụt khuyến cáo dựa chứng cách dừng điều trị với GC liều cao hay cách quản lý cá thể có biểu sinh hóa tình trạng ức chế thượng thận Nếu việc sử dụng GC liều cao không cần thiết giảm liều tương đối nhanh từ mức dược lý xuống mức sinh lý Các ví dụ phác đồ ngừng thuốc người lớn trẻ em đưa bảng 13 14 Những bảng đưa phương pháp ngừng thuốc GC nhẹ nhàng an toàn với giả định bác sĩ điều trị tiếp cận với phép kiểm tra Tuy nhiên chưa có hướng dẫn điều trị dựa chứng, số bác sĩ lựa chọn ngừng thuốc mà không cần kiểm tra Bất kể việc lựa chọn phác đồ ngừng thuốc nào, bác sĩ cần phải nhận thức triệu chứng AS giảm liều chậm lại triệu chứng xuất Cân nhắc đến phép kiểm tra sàng lọc để đánh giá chức tuyến thượng thận trình ngừng thuốc GC Việc sàng lọc nên tiến hành trước liều thuốc giảm xuống thấp mức liều sinh lý (Bảng 13 14) [161-162] Nếu nên tiến hành kiểm tra sàng lọc sau tuần kể từ giảm liều tới mức liều sinh lý lần/ngày (ưu tiên hydrocortison có thời gian bán thải ngắn) AS có triệu chứng nên điều trị hàng ngày với GC mức liều sinh lý, có bổ sung thêm “ liều stress” có stress sinh lý (ốm, chấn thương hay phẫu thuật) (xem bảng 15 16) Kiểu điều trị dựa sở đáp ứng sinh lý tuyến thượng thận khỏe mạnh nhằm phòng chống nguy suy thượng thận cấp Về mặt lý thuyết, cá thể có biểu sinh hóa AS khơng có triệu chứng có nguy suy thượng thận cấp nên bổ sung thêm “liều stress” có stress sinh lý kể có dùng mức liều sinh lý GC hay không Theo hiểu biết chúng tôi, chưa có chứng bác bỏ phương pháp An tồn điều trị bệnh nhân có biểu sinh hóa khơng có triệu chứng AS với phương pháp giống bệnh nhân có triệu chứng Ít bệnh nhân cần ý thức chẩn đốn họ cung cấp thẻ thơng tin đề cập đến yêu cầu bổ sung GC “liều stress” có bệnh nghiêm trọng hay phẫu thuật (xem Bảng 15 16) Cân nhắc đên việc giáo dục bệnh nhân nguy AS họ điều trị với GC vòng năm gần chưa kiểm tra để loại trừ AS Trong trường hợp ốm nặng hay phẫu thuật cần sử dụng steroid với liều stress để phòng ngừa nguy suy thượng thận cấp Bảng 13 Liệu trình giảm liều prednison người lớn Giảm liều từ 2,5- 5,0 mg 3-7 ngày đạt tới mức liều sinh lý (5-7,5 mg/ngày prednison tương đương), khuyến cáo giảm liều chậm thấy có nguy tái phát bệnh Chuyển sang dùng hydrocortison 20 mg lần/ngày, dùng vào buổi sáng Giảm dần lượng 2,5 mg liều hydrocortison vài tuần đến vài tháng Ngừng/tiếp tục điều trị với hydrocortison dựa kết xét nghiệm cortisol buổi sáng: < 85 nmol/L: Trục HPA chưa hồi phục → tiếp tục sử dụng hydrocortison → đánh giá lại bệnh nhân 4-6 tuần 85- 275 nmol/L: Nghi ngờ có AS → tiếp tục sử dụng hydrocortison → kiểm tra thêm chức trục HPA/ đánh giá lại 4-6 tuần → đánh giá lại trục HPA:  ITT (tiêu chuẩn vàng khó áp dụng rộng rãi)  Xét nghiệm kích thích ACTH (xem phần dưới) 276- 500 nmol/L: Chức trục HPA đáp ứng cho hoạt động ngày khơng có stress không đủ để chống lại suy thượng thận cấp bị ốm hay stress → Ngừng sử dụng hydrocortison → Theo dõi dấu hiệu triệu chứng AS → Cân nhắc đánh giá thêm chức trục HPA xem có đầy đủ thể bị stress hay không tiến hành điều trị theo kinh nghiệm với steroid liều cao có stress > 500 nmol/L: Trục HPA nguyên vẹn chức → Ngừng sử dụng hydrocortison Nếu xét nghiệm kích thích ACTH thực kết quả: Cortisol đỉnh > 500 nmol/L: Trục HPA ngun vẹn chức ngừng GC Cortisol đỉnh < 500 nmol/L: Duy trì steroid có stress hay ốm đáp ứng ACTH trở lại bình thường AS (adrenal supression): ức chế tuyến thượng thận, GC : glucocorticoid, HPA (hypothalamicpituitary- adrenal): vùng đồi- tuyến yên- thượng thận, ACTH (adrenocorticotropic hormone): hormon kích thích vỏ thượng thận, ITT (insulin tolerance test): xét nghiệm dung nạp insulin Chú ý: Liệu pháp estrogen ngoại sinh làm tăng mức cortisol huyết thanh, giá trị ngưỡng tương đương cho chẩn đốn AS khơng nên áp dụng trường hợp bệnh nhân sử dụng estrogen Bảng 14 Liệu trình giảm liều prednison trẻ em Giảm dần liều GC theo hướng dẫn bệnh điều trị tới đạt tới liều 30 mg/m2/ngày hydrocortison tương đương (nếu bệnh điều trị không yêu cầu giảm dần liều, giảm xuống 30 mg/m2/ngày) Sau giảm tiếp 10- 20% liều 3- ngày tới đạt tới mức liều sinh lý (8- 10 mg/m2/ngày hydrocortison tương đương) Chuyển sang dùng hydrocortison 8- 10 mg/m2/ngày, dùng vào buổi sáng Ngừng/tiếp tục sử dụng hydrocortison dựa kết qủa xét nghiệm cortisol buổi sáng: < 171 nmol/L*: Trục HPA chưa hồi phục → tiếp tục sử dụng hydrocortison ngày → tiếp tục sử dụng hydrocortison liều stress cần thiết → đánh giá lại bệnh nhân 4-6 tuần > 500 nmol/L: Trục HPA nguyên vẹn chức → ngừng sử dụng hydrocortison ngày có stress 171*- 500 nmol/L: Có khả sản xuất đủ GC cho cho hoạt động ngày † Đánh giá thêm để xác định xem có cần sử dụng liều stress khơng: → ngừng liều hydrocortison ngày → tiếp tục hydrocortison liều stress cần → xét nghiệm kích thích ACTH liều thấp Nếu xét nghiệm kích thích ACTH thực kết quả: Cortisol đỉnh > 500 nmol/L: Trục HPA ngun vẹn chức ngừng GC Cortisol đỉnh < 500 nmol/L: Duy trì steroid có stress hay ốm đáp ứng ACTH trở lại bình thường GC (glucocorticoid), HPA (hypothalamic- pituitary- adrenal): vùng đồi- tuyến yênthượng thận), ACTH (adrenocorticotropic hormone): hormon kích thích vỏ thượng thận *Nếu giá trị thường quy phòng xét nghiệm > 171 nmol/L, sử dụng giá trị phòng xét nghiệm †Nếu có triệu chứng AS cortisol buổi sáng bình thường, trì liều hydrocortison ngày stress, hỏi ý kiến bác sĩ nội tiết Tăng trưởng Tác dụng ức chế tăng trưởng dexamethason betamethason cao gần 18 lần so với prednisolon [163] Do đó, để làm giảm nguy ức chế tăng trưởng trẻ em nên sử dụng tác nhân có hiệu lực thấp prednisolon Cân nhắc sử dụng chế độ liều cách ngày (nếu được) chứng việc sử dụng chế độ điều trị cách ngày với liều thấp prednisolon (10-15 mg/ngày < 0,5 mg/kg/ngày liều đơn) không ảnh hưởng đáng kể lên tốc độ tăng trưởng [9] Hiện chưa có đầy đủ chứng ủng hộ cho việc sử dụng hormon tăng trưởng người tái tổ hợp (recombinant human growth hormone- rhGH) để điều trị/phòng ngừa ức chế tăng trưởng GC có số chứng cho thấy hiệu ngắn hạn rhGH lên tốc độ tăng trưởng [164], nhiên cần thêm nghiên cứu đánh giá chiều cao tối đa trưởng thành Biến cố tiêu hóa Cân nhắc việc sử dụng thuốc ức chế bơm proton (proton pump inhibitors- PPI) để phòng ngừa nguy gặp biến cố tiêu hóa bệnh nhân sử dụng GC có nguy cao xuất huyết hay lt tiêu hóa, ví dụ người sử dụng NSAID, người có tiền sử loét hay xuất huyết tiêu hóa đối tượng có bệnh mắc kèm nghiêm trọng (ví dụ ung thư tiến triển) [1] Bảng 15 Khuyến cáo quản lý AS trẻ em Sử dụng steroid “liều stress” có stress sinh lý: Suy thượng thận cấp/ bệnh nghiêm trọng*: Hydrocortison đường tiêm (Solu- Cortef) 100 mg/m2 (tối đa 100 mg) IV/IM kèm với bổ sung thể tích muối, sau tiếp tục dùng 25 mg/m2 (tối đa 25 mg giờ), liên lạc cho bác sĩ nội tiết Phẫu thuật*: Hydrocortison đường tiêm (Solu-Cortef) 50-100 mg/m IV (tối đa 100 mg) trước phẫu thuật, sau 25 mg/m (tối đa 25 mg giờ), liên lạc cho bác sĩ nội tiết Ốm sốt: 20 mg/m2/ngày hydrocortison tương đương, chia làm lần/ngày Sốt > 38,5o C nôn: 30 mg/m2/ngày hydrocortison tương đương, chia lần/ngày Không dung nạp uống: Sử dụng hydrocortison đường tiêm Solu-Cortef với liều 25 mg/m2 IV IM ± Liều sinh lý hàng ngày hydrocortison (8-10 mg/m2/ngày) Giáo dục bệnh nhân/ gia đình: - Sử dụng steroid liều stress - Thông tin liên lạc y tế khẩn cấp bị ốm Thẻ thông tin* Cân nhắc sử dụng thẻ nhận dạng y tế IV (intravenuos): tiêm tĩnh mạch, IM (intramuscular): tiêm bắp *Ít bệnh nhân có triệu chứng cần mang theo thẻ thông tin sử dụng liều stress có phẫu thuật hay bệnh nghiêm trọng Dựa theo Ahmet cộng sự, 2011 [91] Bảng 16 Khuyến cáo quản lý AS người lớn Stress y tế phẫu thuật Nhẹ Ví dụ • Phẫu thuật Phẫu thuật thoát vị bẹn Hydrocortison 25 mg tương đương trước phẫu thuật Bệnh y tế• Sốt nhẹ Hydrocortison 25 mg/ngày tương đương* • Buồn nơn/ nơn từ nhẹ đến trung bình • Viêm dày ruột Trung bình Phẫu thuật• Bệnh y tế Nặng Liều GC bên cạnh liều GC thơng thường • Phẫu thuật cắt bỏ túi mật mở Hydrocortison 50-75 mg/ngày tương đương trước phẫu ngỏ thuật 1-2 ngày sau mổ* Cắt bỏ phần ruột già • Thay khớp tồn • Cắt bỏ tử cung vùng bụng • Sốt cao • Viêm dày ruột nghiêm trọng Phẫu thuật• Phẫu thuật cắt khối tá tụy Hydrocortison 50-75 mg/ngày tương đương suốt trình bệnh Hydrocortison 100-150 Bệnh y tế • Cắt bỏ thực quản • Cắt bỏ gan • Phẫu thuật tim mạch lồng ngực • Viêm tụy Bệnh nghiêm trọng mg/ngày tương đương trước phẫu thuật 2-3 ngày sau mổ * Hydrocortison 100150 mg/ngày tương đương suốt trình bệnh Hydrocortison 50-100 mg IV 6-8 sau giảm dần liều tình trạng lâm sàng cải thiện *Nếu sử dụng corticosteroid có thời gian bán thải ngắn (ví dụ hydrocortison) nên chia liều GC thành 2-3 lần/ngày Dựa theo Coursin, Wood, 2002 [161] Salem cộng sự, 1994 [162] Biến cố da: Vân đỏ da Mặc dù việc điều trị vân đỏ thường đem lại kết đáng thất vọng, số thành công ghi nhận sử dụng vitamin A dạng kem 0,1% bôi chỗ, laser màu xung Flashlamppumped hay kết hợp laser màu xung với Thermage (một thiết bị tần số vô tuyến không xâm lấn) [44] Để làm giảm nguy bị vân đỏ da, bệnh nhân bắt đầu điều trị với corticosteroid toàn thân nên tuân thủ chế độ ăn calo Kết luận Các corticosteroid hệ thống sử dụng rộng rãi điều trị nhiều bệnh lý viêm tự miễn Mặc dù có hiệu điều trị tốt việc sử dụng dài ngày thuốc (đặc biệt liều cao) có liên quan tới nhiều biến cố bất lợi nghiêm trọng hệ xương khớp, nội tiết, tim mạch, thần kinh trung ương hệ tiêu hóa Nhiều tác dụng phụ số giảm thiểu việc giám sát bệnh nhân chặt chẽ thực biện pháp phòng ngừa, bao gồm sử dụng tác nhân có hiệu lực thấp, với mức liều thấp có hiệu để điều trị bệnh liên quan Bệnh nhân cần thông báo các biến cố bất lợi sử dụng corticosteroid tồn thân nên khuyến khích điều chỉnh lối sống thích hợp để làm giảm nguy gặp phải biến cố Cần hướng dẫn bệnh nhân tìm kiếm chăm sóc y tế phát dấu hiệu triệu chứng AE liên quan steroid khuyến cáo bệnh nhân mang theo thẻ điều trị steroid để chuyên gia chăm sóc sức khỏe liên quan thấy Sự khác theo dõi chăm sóc y tế đối tượng người lớn trẻ em cần lưu ý, đặc biệt tác dụng phụ GC liên quan tới tăng trưởng, ức chế thượng thận loãng xương Danh mục từ viết tắt A1C (Glycated hemoglobin): hemoglobin liên kết đường; ACTH (Adrenocorticotropic hormone): hormon kích thích vỏ thượng thận ; AE (Adverse event): biến cố bất lợi; AF (Atrial fibrillation): rung nhĩ; ALL (Acute lymphoblastic leukaemia): bệnh bạch cầu lympho cấp; apoB: Apolipoprotein B; AS (Adrenal suppression): ức chế thượng thận; BG (Blood glucose): đường huyết; BMC (Bone mineral content): khối lượng khoáng xương; BMD (Bone mineral density): mật độ khoáng xương; BMI (Body mass index): số khối thể; CBC (Complete blood count): công thức máu; CDA (Canadian Diabetes Association): hiệp hội đái tháo đường Canada; CI (Confidence interval): khoảng tin cậy; COPD (Chronic obstructive pulmonary disease): bệnh phổi tắc nghẽn mạn tính; CSCR (Central serous chorioretinopathy): bệnh hắc võng mạc trung tâm dịch; CVD (Cardiovascular disease): bệnh tim mạch, DPP-4: Dipeptidyl peptidase-4; DMARD (Disease-modifying antirheumatic drug): thuốc chống viêm khớp làm thay đổi bệnh; FPG (Fasting plasma glucose): đường huyết lúc đói; FRAX (Fracture Risk Assessment Tool): cơng cụ đánh giá nguy gãy xương; FRS (Framingham Risk Score): điểm nguy Framingham; GC: glucocorticoid; GI (Gastrointestinal): hệ tiêu hóa; GLP-1: Glucagon-like peptide-1; HCTZ: Hydrochlorothiazid; HDL-C (High-density lipoprotein cholesterol): lipoprotein cholesterol tỷ trọng cao; HPA (Hypothalamic-pituitary-adrenal): vùng đồi- tuyến yên- thượng thận; ICU (Intensive care unit): khoa hồi sức tích cực; INR (International normalized ratio): tỷ số bình thường hóa quốc tế; ITT (Insulin tolerance test): xét nghiệm dung nạp insulin; LDL-C (Low-density lipoprotein cholesterol): lipoprotein cholesterol tỷ trọng thấp; NSAID (Non-steroidal antiinflammatory drug): thuốc chống viêm không steroid; OGTT (Oral glucose tolerance test): xét nghiệm dung nạp glucose đường uống; OR (Odds ratio): tỷ số chênh; PG (Plasma glucose): đường huyết; PPI (Proton pump inhibitor): chất ức chế bơm proton; RR (Relative risk): nguy tương đối; SLE (Systemic lupus erythematosus): lupus ban đỏ hệ thống; TC (Total cholesterol): cholesterol toàn phần; TG: Triglyceride; TIA (Transient ischemic attack): thiếu máu thoáng qua ... Khuyến cáo thực hành giám sát, phòng ngừa quản lý biến cố có hại corticosteroid tồn thân Đánh giá theo dõi Trước bắt đầu liệu trình điều trị dài hạn với corticosteroid toàn thân cần kiểm tra toàn diện... ADN: acid deoxyribonucleoic Các corticosteroid toàn thân sử dụng Canada Có nhiều dẫn chất corticosteroid thương mại hóa Canada Các tác nhân khác hoạt lực, thời gian tác dụng, tỷ lệ hoạt tính mineralocorticoid... cáo thực hành giám sát, phòng ngừa quản lý AE liệu pháp corticosteroid tồn thân) Nhìn chung, tăng đường huyết GC cải thiện giảm liều thường biến sau ngừng thuốc số bệnh nhân tiến triển thành