UNG THƯ MÁU VÀ CÁC LIỆU PHÁP ĐIỀU TRỊ VÀI NÉT VỀ UNG THƯ MÁU 1.1 Khái niệm Ung thư máu (Bệnh bạch cầu) bệnh ác tính tổ chức tạo máu Trong máu có tế bào máu khác với chức khác nhau, chia làm loại, gọi dòng tế bào:  Bạch cầu: có chức chống lại nhiễm khuẩn  Hồng cầu: có chức vận chuyển ôxy đến tổ chức thể  Tiểu cầu: có chức đơng máu, để kiểm sốt chảy máu Các tế bào máu không tự sinh máu mà tạo từ tế bào nguồn tủy xương, phát triển thành dòng tế bào Những tế bào máu (chưa trưởng thành) gọi tế bào non Vài tế bào non lại tủy để trưởng thành Một số tới phần khác thể để trưởng thành Các tế bào máu liên tục chết tế bào hình thành thay cho tế bào chết Việc tạo tế bào máu liên tục tiếp diễn tủy xương cho tế bào dòng ổn định hình thái với số lượng phạm vi tương đối ổn định Bình thường, tế bào máu sản sinh theo trật tự, kiểm soát theo cách thân thể cần chúng Quá trình giữ cho mạnh khoẻ Ở bệnh nhân bị bệnh bạch cầu, trình tạo tế bào máu tủy xương bị biến đổi, tạo tế bào bạch cầu bất thường, tế bào bạch cầu ác tính Khơng giống tế bào máu bình thường, tế bào máu ác tính khơng chết mà tăng sinh phát triển vơ độ, lấn át dòng tế bào máu bình thường khác, làm cho chúng khơng thực chức bình thường 1.2 Phân loại bệnh bạch cầu 1.2.1 Phân loại theo tiến triển bệnh  Bệnh bạch cầu mạn tính: Là thể bệnh có tiến triển chậm, kéo dài nhiều năm, bệnh nhân điều trị cách Trong giai đoạn sớm bệnh, tế bào bạch cầu ác tính có khả thực số chức bình thường bạch cầu Lúc đầu bệnh nhân khơng có triệu chứng Bệnh thường phát qua khám định kỳ trước triệu chứng bệnh xuất Dần dần, tế bào bạch cầu ác tính trở nên tồi tệ Khi số lượng tế bào ác tính tăng sinh máu, triệu chứng xuất như: hạch hay nhiễm khuẩn Lúc đầu triệu chứng thể nhẹ sau trở nên nặng nề  Bệnh bạch cầu cấp: Là thể bệnh ác tính hơn, tiến triển nhanh Ngay bệnh bắt đầu, tế bào bệnh bạch cầu khơng thể thực vai trò tế bào bình thường Số lượng tế bào bạch cầu ác tính phát triển nhanh 1.2.2 Phân loại bệnh bạch cầu dựa theo dòng bạch cầu bị ảnh hưởng (các tế bào dòng tủy dòng lympho) tiến triển dòng  Bệnh bạch cầu lymphơ mạn tính (BCLPM): BCLPM bệnh tăng sinh ác tính bạch cầu lympho trưởng thành hình thái học, có xu hướng tích lũy máu ngoại vi, tủy xương, hạch, lách gan dẫn đến suy giảm chức tủy xương phì đại quan nói Trong số trường hợp mắc bệnh, 98% thuộc dòng lympho B có 2% thuộc dòng lympho T Bệnh thấy người 30 tuổi, tuổi trung bình lúc chẩn đốn 64 Sau lứa tuổi này, tỉ lệ mắc tăng dần Tỉ lệ nam: nữ xấp xỉ 2:  Bệnh bạch cầu lymphơ cấp tính (BCLPC): BCLPC nhóm bệnh với đặc trưng tăng sinh ác tính tế bào lympho non tủy xương Các tế bào lấn át tế bào bình thường tủy làm giảm sinh dòng tế bào này, gây thiếu máu, giảm tiểu cầu giảm bạch cầu hạt Các nguyên bào lympho tăng sinh quan khác tủy gan, lách, hạch… Tỉ lệ mắc BCLPC toàn giới từ 10- 65 trường hợp triệu dân Bệnh mắc nhiều trẻ em Theo thống kê Mỹ, BCLPC chiếm 15- 20% trường hợp bệnh bạch cầu người lớn chiếm tới 80% trường hợp bệnh bạch cầu trẻ em  Bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính (BCTM): BCTM có tên khác bệnh bạch cầu kinh dòng hạt loại rối loạn tế bào gốc hệ tạo máu với đặc trưng tăng sinh không trưởng thành bạch cầu hạt, tăng bạch cầu kiềm, thiếu máu, tăng tiểu cầu lách to Sau vài năm giai đoạn mãn, bệnh thương phát triển đến giai đoạn gia tốc (accelerated phase) hay gọi giai đoạn tiến triển chuyển thành bệnh bạch cầu cấp với thời gian sống giai đoạn vài tháng BCTM xảy chủ yếu người lớn với tuổi trung bình 66 Ở trẻ em bệnh chiếm từ 2- 4% số bệnh bạch cầu  Bệnh bạch cầu dòng tủy cấp tính (BCTC): BCTC tăng sinh tế bào non bất thường thiếu sản tế bào máu bình thường tủy xương, bệnh ác tính quan tạo huyết Các tế bào ác tính tăng sinh tủy, thay tế bào tạo máu chức chúng, gây triệu chứng bệnh thiếu máu, nhiễm trùng, xuất huyết… BCTC xẩy người 40 tuổi BCTC chiếm 80% số trường hợp bệnh bạch cầu cấp người lớn chiếm 15- 20% trường hợp bạch cầu cấp trẻ em  Bệnh bạch cầu tế bào tóc: thể gặp bệnh bạch cầu mạn tính 1.3 Các yếu tố nguy gây bệnh Hiện nay, chưa xác định xác nguyên nhân gây bệnh ung thư nói chung, nguyên nhân gây ung thư máu nói riêng Các nghiên cứu số yếu tố nguy coi nguyên nhân gây bệnh tạo điều kiện thuận lợi cho bệnh, bao gồm:  Tia xạ: Những người tiếp xúc với tia phóng xạ liều cao có nguy cao bị bệnh bạch cầu tủy cấp tính, bạch cầu tủy mạn tính, bạch cầu lympho cấp tính Vụ nổ bom nguyên tử Hiroshima Nhật Bản chiến tranh giới thứ tạo nên hàm lượng phóng xạ cao Nhiều người sống sót sau vụ nổ bom hạt nhân bị bệnh bạch cầu Người có tiền sử điều trị tia xạ trị điều trị ung thư bệnh khác từ trước có nguy cao bị bệnh bạch cầu Tuy nhiên, chụp tia X chẩn đoán hàm mặt biện pháp chụp X quang chẩn đoán khác (như CT Scan) người ta tiếp xúc tia X với hàm lượng nhiều Hiện chưa xác định mối liên quan tiếp xúc với nồng độ tia thấp với bệnh bạch cầu cấp trẻ em người lớn Các nhà nghiên cứu nghiên cứu mối liên quan nguy mắc bệnh bạch cầu tiền sử chụp X-xquang nhiều lần chụp cắt lớp nhỏ  Hút thuốc lá: Nhiều nghiên cứu hút thuốc làm tăng nguy mắc bệnh bạch cầu tủy cấp tính  Benzen: Chất sử dụng nhiều công nghiệp hóa chất, có nhiều khói thuốc khí đốt Việc tiếp xúc nhiều với Benzen làm tăng nguy bị bệnh bạch cầu tủy mạn tính, bệnh bạch cầu lympho cấp tính  Tiền sử điều trị hóa chất: Một số bệnh nhân ung thư điều trị hóa chất (như chất alkyl hóa, chất ức chế topoisomerase) sau bị mắc bệnh bạch cầu tủy cấp tính bệnh bạch cầu lympho cấp tính  Hội chứng Down số bệnh di truyền khác làm tăng nguy mắc bệnh ung thư máu cấp tính  Hội chứng rối loạn sinh tủy số bệnh bất thường máu khác làm tăng nguy bị bạch cầu cấp tính  Tiền sử gia đình: Rất có người gia đình bị ung thư máu Nếu có chủ yếu thể bệnh bạch cầu lympho mạn tính 1.4 Triệu chứng lâm sàng bệnh bạch cầu Giống tế bào máu khác, tế bào bạch cầu ác tính di chuyển máu gây nên triệu chứng Các triệu chứng phụ thuộc số lượng tế bào bạch cầu ác tính, vị trí tế bào gây ảnh hưởng Bệnh bạch cầu mạn phát bệnh chậm, thời kỳ đầu thường khơng có triệu chứng, bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu mạn thời gian dài khơng có triệu chứng gì, thường họ phát kiểm tra sức khỏe tổng quát bệnh cần khám phát máu có vấn đề lách bị to, từ chẩn đoán bệnh bạch cầu mạn Theo đà phát triển bệnh, bệnh nhân bắt đầu xuất mệt mỏi, sốt nhẹ, đổ mồ hôi nhiều đổ mồ đêm, sụt cân, hệ tuần hồn máu vượt mức bình thường Do lách bị sưng to nên có cảm giác vùng bụng bên trái chướng to, sau ăn chướng bụng không tiêu v.v… triệu chứng thường gặp bệnh bạch cầu mạn Khi kiểm tra thấy sắc mặt nhợt nhạt, xanh bệnh nhân mắc bệnh bạch cầu mạn, biểu rõ lách bị to, thường khám lách to đến rốn Hạ xương sườn thường có cảm giác đau Da niêm mạc bệnh nhân xuất chấm đỏ li ti Vòm mắt đầu xuất nhiều nốt không đau Ngược lại, bệnh nhân bị bệnh bạch cầu cấp tính thường đến bệnh viện khám với triệu chứng rầm rộ Nếu não bị tổn thương, thường có triệu chứng đau đầu, nôn, lú lẫn, trương lực cơ, động kinh Bệnh bạch cầu ảnh hưởng vị trí khác thể như: hệ tiêu hóa, thận, phổi, tim, tinh hoàn Khi tế bào dạng bạch cầu ung thư phát triển nhanh tủy gây đau nhức xương Đồng thời chúng chiếm chỗ làm giảm phát triển tế bào máu bình thường khác Lúc bệnh nhân có chứng sau:  Sốt, đau đầu, đau khớp chèn ép tủy  Mệt mỏi, yếu sức, da đổi thành màu trắng nhợt thiếu hồng cầu  Hay bị nhiễm trùng bạch cầu không thực chức chống nhiễm khuẩn  Chảy máu chân/nướu răng, dễ bầm tím giảm khả làm đơng máu  Biếng ăn, sút cân  Ra mồ hôi ban đêm bệnh nhân nữ  Sưng nề bụng cảm giác khó chịu bụng Phần lớn triệu chứng đặc trưng cho ung thư nên dễ bị người bệnh bỏ qua, vậy, có dấu hiệu nêu trên, người bệnh cần đến bác sỹ để khám, chẩn đoán, tư vấn điều trị 1.5 Các phương pháp chẩn đoán bệnh bạch cầu Các bác sỹ thực thăm khám cho bệnh nhân kỹ Khi nghi ngờ bệnh bạch cầu, bác sỹ yêu cầu làm số xét nghiệm  Khám lâm sàng: bác sỹ phát hạch sưng to, gan-lách to  Xét nghiệm máu: cần thiết kiểm tra số lượng tế bào máu thành phần loại bạch cầu (công thức máu) Khi mắc bệnh bạch cầu, số lượng bạch cầu tăng cao, giảm số lượng tiểu cầu, lượng Hemoglobin giảm thấp thiếu máu  Sinh thiết chẩn đoán: Phương pháp lấy mảnh mơ tủy xương để soi kính hiển vi tìm tế bào máu ác tính Sinh thiết biện pháp giúp chẩn đoán xác định tế bào ác tính tủy xương Có hai cách lấy tủy xương: - Chọc hút tủy: Sử dụng kim nhỏ có lỗ để chọc vào xương, hút lấy tủy xương - Sinh thiết tủy: Sử dụng kim lớn để lấy mảnh tủy xương  Các xét nghiệm khác: Tùy thuộc triệu chứng thể bệnh mà bác sỹ cho làm số xét nghiệm như: - Xét nghiệm gen: Xác định nhiễm sắc thể bất thường Philadelphia bệnh bạch cầu dòng tủy mạn tính - Xét nghiệm dịch tủy: Xác định xuất tế bào bạch cầu bất thường máu - Chụp X quang: Phát hạch to ổ bụng vị trí khác CÁC LIỆU PHÁP ĐIỀU TRỊ UNG THƯ MÁU 2.1 Điều trị bạch cầu tủy cấp (BCTC) 2.1.1 Điều trị trường hợp mắc Chiến lược điều trị BCTC dùng hóa chất phối hợp để đạt lui bệnh hoàn toàn  Chuẩn bị cho điều trị hóa chất Trong nhiều trường hợp bệnh, việc điều trị hóa chất sau có chẩn đoán xác định chưa phải cần thiết Thay vào đó, triệu chứng dấu hiệu cấp tính cần cấp cứu, điều chỉnh vài ngày đầu đặt lên hết - Truyền máu sản phẩm từ máu: Hầu hết bệnh nhân BCTC có giảm hồng cầu tiểu cầu, việc bổ xung thành phần cần thiết - Bồi phụ nước điều chỉnh điện giải: Nhằm chống suy thận sản phẩm giáng hóa tế bào non bị phá hủy hàng loạt Các bệnh nhân có suy thận kèm theo cần bù nước đồng thời sử dụng thuốc lợi tiểu Trong biến đổi điện giải, hạ kali máu vấn đề đáng lưu tâm bệnh nhân BCTC Cần bù kali đầy đủ theo đường tĩnh mạch - Điều trị nhiễm trùng: Tất bệnh nhân bị bệnh bạch cầu cấp có sốt phải coi có nhiễm trùng chứng minh nguyên nhân khác Sử dụng kháng sinh phổ rộng, điều trị tích cực nhiễm trùng trước điều trị hóa chất - Phòng ngừa bệnh thận acid uric: Acid uric máu tăng gặp lúc chẩn đoán điều trị hóa chất + Allopurinol thuốc chủ yếu để phòng bệnh thận tăng acid uric, kiềm hóa nước tiểu phụ thêm + Nếu bạch cầu tăng cao tới 100.000/mm nên gạn bạch cầu (leukapheresis) trước để tránh làm tăng acid uric điều trị hóa chất - Đặt dụng cụ tiêm truyền mạch máu: Do phải tiêm truyền tháng, cần đặt dụng cụ giúp cho việc tiêm truyền hàng ngày thuận tiện - Dùng thuốc ức chế kinh nguyệt cho phụ nữ kinh - Điều trị bệnh kèm theo: Các bệnh kèm theo suy tim, đái tháo đường, bệnh phổi mạn tính cần điều trị tích cực trước điều trị hóa chất cơng - Bệnh nhân bị hội chứng đông máu nội mạc rải rác cần điều trị heparin - Điều trị hỗ trợ tâm lý: Nếu cần thiết, phối hợp với nhà tâm lý điều trị để bệnh nhân an tâm điều trị  Điều trị hóa chất tồn thân So với bệnh bạch cầu lympho cấp, BCTC nhạy cảm với thuốc hóa chất Tỉ lệ lui bệnh hồn tồn mà thấp 1- Điều trị cơng Có nhiều phác đồ hóa chất để điều trị công BCTC, việc lựa chọn phác đồ dựa vào số yếu tố như: tình trạng tồn thân, tuổi, bệnh kèm thao (ví dụ bệnh tim…) Điều trị công chuẩn phối hợp cytarabin với anthracycline với anthracenedione 7- 10 ngày sau kết thúc hóa chất nên chọc hút tủy lại (hoặc sinh thiết tủy) - Nếu số tế bào non lại 5%, tạm ngừng điều trị hóa chất, điều trị hỗ trợ tủy hồi phục (thường 1-3 tuần) - Nếu dòng tế bào tủy giảm mạnh cần ngừng hóa chất, đợi hồi phục - Nếu bệnh bạch cầu giảm tồn tủy, điều trị tiếp đợt liều giảm tùy theo mức độ giảm tế bào đợt trước 14 ngày sau chọc hút tủy lại (hoặc sinh thiết tủy) Với bệnh nhân bệnh cần điều trị tiếp đợt Quá trình đánh giá điều trị tiếp tục - Phác đồ hay sử dụng cyratabine phối hợp daunorubicin (còn gọi phác đồ 7+3) Ara-C (cyratabin) truyền tĩnh mạch ngày, daunorubicin truyền tĩnh mạch ngày Nếu sau đánh giá lại tủy xương (ngày thứ 14) lượng tế bào non giảm nhiều chưa thoái giảm hoàn toàn, điều trị tiếp đợt với cyratabin truyền tĩnh mạch ngày daunorubicin truyền ngày Liều ngày không đổi, giảm bệnh nhân bị suy gan thuốc Nếu tế bòa non giảm khơng giảm, cần đổi phác đồ có cyratabin liều cao (như HDAC DAT) - Với người mắc bệnh tim, phác đồ thường dùng HDAC - Đối với người già ( 60 tuổi) phác đồ sử dụng với liều thấp (nhất anthraxcycline) - Lui bệnh hoàn toàn xác định sau: + Tế bào non 5% tủy bình thường mặt tế bào + Máu ngoại vi bình thường trở lại (khơng tế bào non) với số lượng bạch cầu hạt 1500/mm3 tiểu cầu 100.000mm3 Các số phải giữ tuần đợt điều trị 2- Điều trị sau lui bệnh Những nghiên cứu gần cho thấy việc điều trị rì kéo dài không cho kết cao hon điều trị trì thời gian ngắn Điều trị trì có kết thấp so với điều trị củng cố mạnh thời gian ngắn Vì vậy, phương pháp điều trị sau lui bệnh chấp nhận rộng rãi điều trị mạnh ghép tế bào gốc cyratabine liều cao mà không điều trị trì Phác đồ củng cố thường HDAC với liều cyratabin lên tới 3g/m Các kết nghiên cứu cho thấy điều trị liều cao tỷ lệ sống không bệnh cao đáng kể so với cách dùng củng cố có giảm liều Phương pháp điều trị thứ hai sau lui bệnh ghép tế bào gốc (từ tủy xương từ máu ngoại vi) Sau dùng hóa chất liều cao xạ trị tồn thân, tế bào gốc ghép cho bệnh nhân Phương pháp cho kết cao so với điều trị hóa chất đơn Người ta ghép tế bào gốc dị gen sử dụng tủy tế bào gốc ngoại vi người có HLA phù hợp với bệnh nhân Ghép tủy dị gen gây bệnh mảnh ghép chống chủ (graft versus host disease – GVHD) Tuy vậy, bệnh nhân này, người ta thấy có tưởng mảnh ghép chống bệnh bạch cầu (graft versus lekemia –GVL) có tác dụng làm giảm tỉ lệ tái phát Tuy nhiên, thực tế, ghép tế bào gốc dị gen gặp phải số khó khăn định giá thành cao, kỹ thuật khó khăn, thiếu người cho đồng gen phù hợp HLA, tỷ lệ biến chứng tử vong sau ghép cao Ghép dị gen giới hạn cho người 60 tuổi tuổi mắc BCTC trung bình 65 Vì có số bệnh nhân BCTC ghép tế bào gốc dị gen Ghép tế bào gốc tự thân thử nghiệm tỉ lệ thất bại cao loại bỏ hồn tồn tế bào ác tính tủy máu ngoại vi  Điều trị dự phòng hệ thần kinh trung ương BCTC tái phát hệ thần kinh trung ương, không nên sử dụng thường quy cho trường hợp bị bệnh Điều trị dự phòng hệ thần kinh trung ương sử dụng cho bệnh bạch cầu loại nguyên bào đơn nhân bệnh nhân trẻ Điều trị bao gồm: Tia xạ hộp xọ 18- 24Gy, đồng thời tiêm nội tủy cytosine arabinoside (50- 70 mg/m x lần) tuần  Điều trị miễn dịch Điều trị miễn dịch chưa cho kết cao, chưa đề xuất thành phương pháp điều trị thường quy Có thể sử dụng phương pháp sau : - Miễn dịch không đặc hiệu: BCG, Corynebacterium parvum, levamisole ) - Miễn dịch đặc hiệu: Dùng tế bào bệnh bạch cầu xử lý tia xạ, chất chiết xuất từ màng tế bào bạch cầu Cả hai phương pháp sử dụng, nên dùng giai đoạn lui bệnh sau hóa chất  Điều trị hỗ trợ Trong trình điều trị bệnh bạch cầu cấp nói chung BCTC nói riêng, việc chăm sóc hỗ trợ ln đóng vai trò quan trọng, đảm bảo sống bệnh nhân Đối với trường hợp cụ thể cần có định riêng, sau số điều trị hỗ trợ cần thiết: - Chống thiếu máu chống xuất huyết - Chống nhiễm trùng - Phòng ngừa bệnh thận tăng acid uric - Đông máu nội mạc rải rác tiêu fibrin mức - Bồi phụ nước, điện giải đầy đủ - Đảm bảo dinh dưỡng 2.1.2 Điều trị tái phát BCTC thường tái phát tủy với tiêu chuẩn 5% tế bào non tủy Bệnh tái phát ngồi tủy, phương pháp điều trị trở lại hóa chất - Nếu tái phát sau tháng sử dụng phác đồ trước dùng đủ điều kiện tìm người cho phù hợp ghép tế bào dốc dị gen - Nếu tái phát tháng điều trị không tạo lui bệnh hồn tồn phải điều trị phác đồ khác có tác dụng mạnh hơn, liều cao Ara-C – AMSA HDAC Etoposide + Mitoxantrone đủ điều kiện tìm người cho phù hợp ghép tế bào gốc dị gen Kết điều trị hóa chất thường quy thấp với thời gian sống trung bình vài tháng Ghép tế bào gốc dị gen phương pháp cho kết cao cho bệnh tái phát Ghép tế bào gốc tự thân có ích lợi cho bệnh nhân Trong năm gần đây, điều trị đích quan tâm đáng kể Gemtuzumab azogamicin (Mylotarg) phức hợp gồm kháng thể đơn dòng chống CD33 gắn với calicheamicin chất có hoạt tính chống u CD33 bộc lộ hầu hết tế bào BCTC Thuốc chấp nhận điều trị bệnh nhân 60 tuổi trở lên bị BCTC tái phát có CD33 dương tính khơng thể điều trị hóa chất 2.1.3 Một số phác đồ hóa chất điều trị BCTC  Điều trị công Phác đồ 7+3 (Ara-C – DNR): - Cyratabin 100mg/m2, TM 24 ngày - Daunorubicin 45 mg/m2, TM, ngày 1, 2, - Đối với bệnh nhân  60 tuổi giảm liều daunorubicin xuống 30 mg/m2 - Bắt đầu củng cố số lượng bạch cầu hạt trung bình > 1.500 số lượng tiểu cầu > 100.000 Phác đồ Ara-C/Dox: - Cyratabin 100mg/m2, TM 24 ngày - Doxorubicin 30 mg/m2, TM, ngày 1, 2, Phác đồ Ara-C/ Thioguanine: - Cyratabin 100mg/m2, TM, 12 giờ/lần x 10 ngày - 6- thioguaine 100mg/m2, TM, 12 giờ/lần x 10 ngày - Chu kỳ đợt 30 ngày, điều trị bệnh thuyên giảm Phác đồ DAT: - Daunorubicin 60 mg/m2, TM, ngày 5, 6, - Cyratabin 100mg/m2, TM, 30 phút x ngày - 6- thioguaine 100mg/m2, uống, 12 giờ/lần x ngày Phác đồ Ara-C/Mito cho người già: - Cyratabin 3000mg/m2,TM, ngày 1- - Mitoxantrone 12 mg/m2, TM 30 phút, ngày 1- - Không điều trị củng cố  Điều trị củng cố Phác đồ HDAC: - Cyratabin 3000mg/m2, TM, 12 giờ/lần, ngày 1,3, - Được điều trị hóa chất ban đầu phác đồ + - Nhắc lại đợt sau 28 ngày x đợt Phác đồ MiDAC: - Mitoxantrone 10 mg/m2, TM, ngày 1- - Cyratabin 1g/m2, TM giờ, 12 giờ/lần, ngày 1-3 Phác đồ 7+3+3 (Ara-C/Dauno) công củng cố: - Tấn công: + Cyratabin: 100 mg/m2, TM 24 x ngày sau 2000 mg/m2, TM, 12 giờ/lần, ngày 8- 10 + Daunorubicin 45 mg/m2, TM, ngày 1, 2, - Củng cố: + Chu kì 3: Cyratabin 200 mg/m2, TM 24 x ngày Daunorubicin 60 mg/m2, TM, ngày 1, + Chu kì 2: Cyratabin 2000 mg/m2, TM, 12 giờ/lần, ngày 1, 2, Eptoposide 100 mg/m2, TM, ngày 4, Điều trị dự phòng vào hệ thống thần kinh trung ương Tia xạ vào hộp xọ 2.400 rad, Cyratabin 100 mg/m2 chia thành liều tiêm nội tủy 2.2 Điều trị bệnh bạch cầu tủy mạn Hiện nay, nước phát triển, thuốc imanitib (Gleevec, Glivec) ghép tế bào gốc phương pháp chủ đạo điều trị BCTM Đối với hoàn cảnh Việt Nam nay, phương pháp điều trị “cổ điển” cần thiết, áp dụng rộng rãi 2.2.1 Giai đoạn mạn tính  Điều trị hóa chất Điều trị hóa chất thường quy chủ yếu hai thuốc: hydroxyurea busulfan theo đường uống Busulfan thuốc sử dụng rộng rãi BCTM thử nghiệm ngẫu nhiên chứng minh hydroxyurea có nhiều ưu điểm busulfan Khi sử dụng hydroxyurea, thời gian sống bệnh nhân kéo dài hơn, thuốc độc tính với tủy hơn, tỉ lệ biến chứng tử vong ghép tủy sau dùng hydroxyurea thấp sau dùng busulfan Do đó, busulfan sử dụng hàng thứ hai điều trị hóa chất bệnh nhân khơng dung nạp thuốc khác Hydroxyurea (Hydrea): - Thuốc có tác dụng giảm nhanh số lượng bạch cầu cần phải theo dõi sát kiểm tra số lượng bạch cầu thường xuyên - Liều ban đầu thông thường từ 1- g/ngày số lượng bạch cầu giảm xuống khoảng 10.000/mm3 Tiếp sau dùng liều 0,5 – 2g/ngày ngừng thuốc cho số lượng bạch cầu đạt từ 5.000- 20.000/mm3 Busulfan: - Đây thuốc thuộc nhóm alkyl hóa, có tác dụng ức chế tăng sinh tế bào gốc Thời gian đáp ứng bệnh với thuốc kéo dài so với hydroxyurea - Liều: 1- 20 mg/ngày, uống liên tục từ – 10 ngày Khi bạch cầu hạ xuống 50% cần giảm ½ liều Cần lưu ý bạch cầu tiếp tục hạ – tuần sau ngừng thuốc Bảng 1: Điều chỉnh liều thuốc theo số lượng bạch cầu máu ngoại vi Số lượng bạch cầu máu ngoại vi Liều dùng Hydroxyurea Busulfan > 80.000/mm3 3- 4g/ngày (có thể đến 6g/ngày) 8- 10 mg/ngày 20.000 – 80.000/mm3 1,5 – 2g/ngày 4- mg/ngày 10.000 – 20.000/mm3 0,5 – g/ngày 2- mg/ngày ≤ 10.000/mm3 Ngừng thuốc Ngừng thuốc  Interferon alpha - Interferon alpha có khả làm lui bệnh tốt lâm sàng huyết học mà di truyền học tế bào (làm giảm loại trừ dòng tế bào mang nhiễm sắc thể Ph máu tủy xương) mà hóa chất khơng làm Do đó, thuốc có tác dụng giúp kéo dài thời gian sống cách đáng kể Tỷ lệ sống năm 57% bệnh nhân điều trị interferon alpha so với 42% bệnh nhân điều trị bẳng hóa chất (p1.500/mm3 Tiểu cầu > 100.000/mm3 - Tủy: tế bào non tủy 5% Sau đợt điều trị công: - Nếu chưa đạt lui bệnh hoàn toàn: điều trị cơng nhắc lại, đổi phác đồ khác CCyT + Me phác đồ 5, loại thuốc - Nếu đạt lui bệnh hoàn toàn: chuyển sang giai đoạn điều trị củng cố 2- Điều trị củng cố Với mục đích tiêu diệt tế bào ác tính kháng với thuốc phác đồ công, giảm thêm số lượng tế bào non Đối với trẻ em thuộc nhóm nguy thường, phác đồ thường có cyratabine phối hợp với 6- mecaptopurine 6- thioguanine, thêm 12 vincristine prednisone Methotrexate liều trung bình liều cao L-asparaginase liều cao dùng để giảm thiểu tiếp xúc với thuốc alkyl hóa trẻ em có nguy thường Đối với nhóm nguy cao thường phải điều trị mạnh với nhiều thuốc Đối với người lớn, thường dùng hóa chất liều tương đối mạnh Các phác đồ thường dùng là: - VM 26 – Ara-C - Hoặc C- Ara-C - Hoặc Me – Aspa – MP - Hoặc Ara-C – Mitox Thời gian điều trị thường từ – tuần 3- Điều trị trì Dùng thuốc tác động đến tế bào chu kỳ phân bào sau pha G o với liều vừa phải thời gian 2- năm Thuốc hay dùng MP methotrexate Đơi có thêm vincristine steroid (prednisone dexamethasone) dùng đợt ngắn 4- Điều trị tăng cường Điều trị tăng cường sau điều trị trì tạm vài tuần cho kết cao Điều trị trì tạm có mục đích trì lui bệnh để tủy hồi phục Phác đồ tăng cường gồm cyclophosphamide, cyratabin, vincristine steroid…  Điều trị dự phòng thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương Điều trị dự phòng thâm nhiễm hệ thần kinh trung ương bắt đầu điều trị công, tăng cường giai đoạn điều trị củng cố tiếp tục giai đoạn trì Hiện nay, phác đồ hay dùng methotrexate 12 mg/m 2/lần (không vượt 15 mg/lần) tiêm từ 4- lần cách 2- tuần Ngồi kết hợp với tia xạ vào hộp sọ 12 – 18 Gy trẻ em 24 Gy người lớn  Điều trị hỗ trợ Điều trị hỗ trợ cần thiết suốt trình điều trị Bao gồm: - Chống thiếu máu chống xuất huyết - Chống nhiễm trùng - Phòng ngừa bệnh thận tăng acid uric - Phát điều trị đông máu nội mạc rải rác - Bồi phụ nước, điện giải đầy đủ, đảm bảo dinh dưỡng - Giảm acid uric máu - Kích thích dòng bạch cầu hạt 2.3.1 Điều trị tái phát Tái phát tủy xương tủy xương  Tái phát tủy Máu ngoại vi biểu tái phát khơng - Trong thời gian điều trị công sau công: cần đổi phác đồ công Phác đồ hyper – CVAD phác đồ có cyratabin liều cao giúp lui bệnh 13 - Trong thời gian điều trị trì: Điều trị cơng đổi phác đồ điều trị trì - Sau ngừng điều trị: Điều trị lại cho trường hợp mắc  Tái phát tủy - Trong thời gian điều trị: + Điều trị toàn thân tiếp tục + Vị trí tái phát điều trị riêng: Các tuyến sinh dục tia xạ chỗ Với hệ thần kinh trung ương tia xạ não tủy hóa chất nội tủy phối hợp nhiều thuốc như: methotrexate – cytosine arabinoside + hydrocortisone - Sau ngừng điều trị: Cũng điều trị lại cho trường hợp mắc 2.3.3 Ghép tế bào gốc Tương tự điều trị BCTC BCTM, ghép tế bào gốc phương pháp điều trị BCLPC cho kết khả quan Ghép tế bào gốc thường tiến hành sau điều trị công ban đầu bệnh lui Các trường hợp tái phát điều trị cơng lại sau ghép tế bào gốc 2.3.4 Các phương pháp điều trị khác PEG asparaginase (tên khác pegaspargase), thuốc tạo asparaginase gắn vơi polyethylene glycol (PEG) sử dụng trường hợp bệnh nhân bị mẫn với L-asparaginase Đối với trường hợp BCLPC có nhiễm sắc thể Ph dương tính có thê điều trị imatinib (Gleevec) – thuốc ức chế tyrosine kinase đặc hiệu với ABL Thuốc cho tỉ lệ lui bệnh 30% bệnh nhân BCLPC có Ph dương tính, tái phát kháng thuốc hóa chất Clofarabine- dẫn chất purine nucleoside có tác dụng ức chế tổng hợp sửa chữa DNA dùng điều trị BCLPC tái phát kháng thuốc trẻ em Các kháng thể đơn dòng rituximab, alemtuzumab thử nghiệm điều trị BCLPC 2.3.5 Một số phác đồ hóa chất điều trị BCLPC  Các phác đồ điều trị công Phác đồ VP: - Vincristine: 2mg/m2 (tối đa 2mg) truyền tĩnh mạch, ngày 1,7, 14, 21, 28, 35, 42 - Prednisone: 20mg/m2 uống liên tục từ ngày đến ngày 42 (giảm liền dần từ ngày 35) Phác đồ VP – DNR – ASP: - Vincristine: 1,5 mg/m2 truyền tĩnh mạch, tuần lần, từ - tuần - Prednisone: 40 mg/m2 uống hàng ngày (chia thành liều nhỏ) 4- tuần Có thể dùng không dùng thuốc sau: - Daunorubicin: 25 mg/m2 truyền tĩnh mạch tuần lần, từ - tuần, ngày với vincristine - Asparaginase: 10.000 UI/m2 Truyền tĩnh mạch tuần lần tuần: tuần tuần 2, ngày với vincristine Phác đồ VP DA + Me: 14 - Vincristine: 1,5 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22 - Prednison: 60 mg/m2 uống từ ngày đến ngày 28 Sau tuần giảm dần liều - Daunorubicin: 30 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22 - Asparaginase: 500 UI/m2 truyền tĩnh mạch 30 phút, ngày 15 ngày 28 - Methotrexate: 15mg - tiêm nội tuỷ, ngày Phác đồ DOPA: - Daunorubicin: 50 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 1, 2, - Vincristin: mg, tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22 - Prednisone: 60 mg/m2, uống từ ngày - 28 - Asparaginase: 6000 UI/m2 , tiêm bắp từ ngày 17 - 28 Nếu tuỷ xương ngày 14 bệnh bạch cầu: - Daunorubicin: 50 mg/m2truyền tĩnh mạch ngày 15 Nếu tuỷ xương ngày 28 bệnh bạch cầu: - Daunorubicin: 50 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày 29, 30 - Vincristin: mg truyền tĩnh mạch ngày 29, 36 - Prednisone: 60 mg/m2, uống từ ngày 29 - 42 - Asparaginase: 6000 UI/m2, tiêm bắp từ ngày 29 - 35 Phác đồ VP Do + Me: - Vincristine: mg truyền tĩnh mạch ngày 1, 8, 15, 22 - Prednisone: 20 mg/m2 uống cách liều, từ ngày - 28 - Doxorubicin: 25 mg/m2 truyền tĩnh mạch, ngày 1, 8, 15, 22 - Methotrexate: 15mg - tiêm nội tuỷ, ngày  Các phác đồ điều trị củng cố Phác đồ VM 26 – Ara – C: - VM 26 (Teniposide): 100 mg/m2 Truyền tĩnh mạch từ ngày – - Ara - C (Cytarabine, Cytosine): 150 mg/m Truyền tĩnh mạch từ ngày - (chú ý: Ara - C truyền tĩnh mạch trước VM 26) Phác đồ C– Ara – C: - Cyclophosphamide: 1000 mg/m2 truyền tĩnh mạch ngày - Ara-C: 500 mg/m2 truyền TM 24 giờ, ngày Do phác đồ có cyclophosphamide liều cao, phải sử dụng mesna (uromitexan) kèm theo Phác đồ Ara-C-Mitox: - Ara-C: 1g/m2 truyền tĩnh mạch giờ; 12 dùng liều, từ ngày đến ngày (tổng cộng liều) - Mitoxantrone: 10 mg/m2 Truyền tĩnh mạch 30 phút ngày 3-5 15  Phác đồ điều trị trì Phác đồ MP - MTX: - 6- Mercaptopurine: 60 mg/m2/ngày, uống hàng ngày - Methotrexate: 20 mg/m2 tiêm tĩnh mạch tuần lần  Phác đồ tăng cường Giai đoạn 1: - Vincristine: 1,5 mg/m2, TM ngày 0, 7, 14 - Dexamethasone: 10 mg/m2/ngày, uống ngày 0–20, sau giảm liều dần ngày - Doxorubicin: 25mg/m2, TM ngày 0, 7, 14 - L-Asparaginase: 6,000 U/m2, tiêm bắp liều (3 liều/tuần tuần) Giai đoạn 2: - Cyclophosphamide: 1.000 mg/m2, TM ngày 28 - 6-Thioguanine: 60 mg/m2/ngày vào ngày 28–41 - Cytarabine: 75 mg/m2/ngày TM vào ngày 29–32 36–39 - Methotrexate tiêm nội tuỷ vào ngày 28 35 2.4 Điều trị bệnh bạch cầu lympho mạn (BCLPM) 2.4.1 Điều trị bệnh tiến triển Việc điều trị nên bắt đầu bệnh nhân có biểu sau: - Hoặc hạch to gây rối loạn chức quan: gây liệt, gây đau, gây tắc - Hoặc lách to gây khó thở, đầy tức khó chịu - Hoặc có diễn biến tồn thân nặng lên: sút cân (>10% vòng tháng), mệt mỏi nhiều, sốt (trên 38oC tuần) - Hoặc có biến đổi huyết học 2.4.2 Điều trị thiếu máu tan máu tự miễn giảm tiểu cầu miễn dịch - Trong BCLPM hay xảy biểu bệnh tự miễn gây thiếu máu, tan máu giảm tiểu cầu Nếu có tượng xảy nên điều trị cho bệnh nhân phác đồ cho bệnh tự miễn, chưa cần sử dụng tới hóa chất - Thuốc điều trị tan máu tự miễn giảm tiểu cầu miễn dịch prednisone 60- 100mg/ngày 3- tuần tượng tan máu giảm xuống, sau giảm liều dần Cyclosporin A – thuốc ức chế miễn dịch, có hiệu trường hợp kháng với steroid Một số trường hợp cần thiết phải cắt lách tia xạ vào lách 2.4.3 Điều trị hóa chất - Phác đồ sử dụng nhiều cho BCLPM phối hợp chlorambucil prednisolon Tỉ lệ đáp ứng nghiên cứu khác dao động từ 38- 74% thời gian sống trung bình khoảng năm - Phác đồ CVP (hay gọi COP) cho tỉ lệ đáp ứng thời gian sống tương đương với phác đồ chlorambucil + prednisolon Phác đồ khơng có 16 hiệu điều trị bệnh nhân (chưa điều trị) mà có tác dụng với bệnh nhân trước điều trị chlorambucil + prednisolon Độc tính tủy xương phác đồ CVP cao chlorambucil + prednisolon - Phác đồ CHOP cho tỉ lệ đáp ứng cao thời gian sống sau điều trị không khác với phác đồ nói Phác đồ sử dụng bệnh tiến triển mạnh, cần lui bệnh nhanh - Các dẫn chất purine thường sử dụng theo phác đồ hóa chất Các phác đồ phối hợp thuốc thuộc nhóm với thuốc khác nghiên cứu Hiện có thuốc sau: fludarabine, cladribine, pentostatin Trong đó, fludarabine tỏ có hiệt cao 2.4.4 Kháng thể đơn dòng - Aletuzumab kháng thể đơn dòng chống CD52 có mặt tế bào B tế bào T Thuốc dùng điều trị BCLPM tế bào B kháng với thuốc hóa chất Do thuốc ức chế tế bào T, nguy nhiễm trùng cao nên phải sử dụng thuốc kháng sinh kháng virus kèm theo - Rituximab kháng thể đơn dòng đặc hiệu với CD20 CD20 bộc lộ tế bào BCLPM so với u lympho ác tính rituximab đem lại lợi ích thấp điều trị BCLPM Khi sử dụng điều trị ban đầu cho BCLPM, rituximab cho tỉ lệ đáp ứng 51% với đáp ứng hoàn toàn 4% Phối hợp rituximab với hóa chất cho kết cao sử dụng riêng rẽ loại Ngoài ra, biện pháp điều trị tia xạ (khi hạch lách to), điều trị hỗ trợ, ghép tế bào gốc tạo máu, interferon alpha sử dụng điều trị BCLPM 2.4.5 Một số phác đồ hóa chất điều trị bệnh BCLPM Chlorambucil + Prednisolon: - Chlorambucil: 0,3 mg/kg/ngày Uống từ ngày - - Prednisolon: 40 mg/m2/ngày Uống từ ngày - - Mỗi tháng dùng đợt CVP: - Cyclophosphamide: 300 mg/m2/ ngày Uống từ ngày - - Vincristin: mg/m2 Truyền tĩnh mạch ngày - Prednisolon: 40 mg/m2/ngày Uống từ ngày - - Mỗi tháng dùng đợt CHOP: - Cyclophosphamide: 300 mg/m2/ngày Uống từ ngày - - Vincristin: mg/m2 Truyền tĩnh mạch ngày - Prednisolon: 40 mg/m2/ngày Uống từ ngày - - Doxorubicin: 25 mg/m2 Truyền tĩnh mạch ngày - Mỗi tháng dùng đợt Fludarabine: - Fludarabine: 25 mg/m2/ ngày x ngày 17 - Mỗi tháng dùng đợt Pentostatin: - Pentostatin mg/m2/ tuần x tuần, sau cách tuần dùng đợt TÀI LIỆU THAM KHẢO Nguyễn Công Khanh (2008), Huyết học lâm sàng nhi khoa, Nhà xuất Y học, tr203- 227 Nguyễn Bá Đức (2003), Hoá chất điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất Y học, tr191227 Nguyễn Bá Đức(2007), Chẩn đoán điều trị bệnh ung thư, Nhà xuất Y học, tr426- 467 Nguyễn Bá Đức (1997), Bài giảng ung thư học, Nhà xuất Y học, tr280- 286 18 ... trì: Điều trị cơng đổi phác đồ điều trị trì - Sau ngừng điều trị: Điều trị lại cho trường hợp mắc  Tái phát tủy - Trong thời gian điều trị: + Điều trị toàn thân tiếp tục + Vị trí tái phát điều trị. .. cho kết cao hon điều trị trì thời gian ngắn Điều trị trì có kết thấp so với điều trị củng cố mạnh thời gian ngắn Vì vậy, phương pháp điều trị sau lui bệnh chấp nhận rộng rãi điều trị mạnh ghép... phương pháp chủ đạo điều trị BCTM Đối với hoàn cảnh Việt Nam nay, phương pháp điều trị “cổ điển” cần thiết, áp dụng rộng rãi 2.2.1 Giai đoạn mạn tính  Điều trị hóa chất Điều trị hóa chất thư ng