ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN VIỆN HÀ N LÂM KHOA HỌC VÀ CƠNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HỐ HỌC NGŨ N VĂN ĐAỊ NGHIÊN CỨU MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP TỔ NG HƠP̣ CORTICOSTEROID TƢ̀ ANDROSTENDION VÀ HƠP̣ TƢƠNG TƢ̣ LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC Hà Nội - 2015 CHẤ T ĐẠI HỌC QUỐC GIA HÀ NỘI TRƢỜNG ĐẠI HỌC KHOA HỌC TỰ NHIÊN VIỆN HÀ N LÂM KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ VIỆT NAM VIỆN HOÁ HỌC NGUYỄ N VĂN ĐAỊ NGHIÊN CỨU MỘT SỐ PHƢƠNG PHÁP TỔ NG HƠP̣ CORTICOSTEROID TƢ̀ ANDROSTENDION VÀ HƠP̣ CHẤ T TƢƠNG TƢ̣ Chuyên ngành: Hóa Hữu Mã số: 60 44 01 14 LUẬN VĂN THẠC SĨ KHOA HỌC NGƢỜ I HƢỚ NG DẪ N KHOA HOC̣ Hà Nội - 2015 : PGS.TS Lưu Đức Huy LỜI CẢM ƠN Với lòng biết ơn sâu sắc, xin chân thành cảm ơn PGS.TS Lưu Đứ c Huy giao đề taì dành nhi ều thời gian hƣớng dẫn, giúp đỡ quá triǹ h nghiên cƣ́ u, hoàn thành luận văn nà y Tôi xin chân thành cảm ơn ThS Nguyêñ Thi ̣Diêp̣ , CN Phạm Thi Thảo tập thể Phòng Hố học Steroid Alkaloid, Viện Hố học, Viêṇ Cơng nghê ̣Viêṭ Nam đã giúp đỡ, tạo moị điề u kiêṇ trình học tập nghiên cƣ́ u Hà n lâm Khoa hoc̣ và thuâ lơ cho suố t quá ṇ ị Học viên Nguyêñ Văn Đaị MỤC LỤC Trang MỞ ĐẦU Chƣơng 1: TỔNG QUAN .4 1.1 Vài nét Steroid .4 1.1.1 Cấ u trú c 1.1.2 Phân loaị 1.1.3 Môṭ số steroid tiêu biể u Chuyển hó a vi sinh steroid 1.3 Phƣơng pháp tổng hợp corticosteroid .12 1.3.1 Phƣơng pháp đề hydrat hóa hợp chất 9α-hydroxysteroid 12 1.3.2 Phƣơng pháp tổng hợp mạch bên pregnan 13 1.3.2.1 Phƣơng pháp cyanhydrin tổng hợp mạch bên pregnan .14 1.3.2.2 Phƣơng pháp acetylen tổng hợp mạch bên pregnan 17 1.3.3 Tổ ng hơp̣ mac̣ h bên corticoid .26 1.3.4 Phƣơng pháp 1,2- đề hydro hóa hợp chất steroid 30 Chƣơng 2: KẾT QUẢ VÀ THẢO LUẬN 33 2.1 Phƣơng pháp đề hydrat hó a 9α-hydroxy-androst-4-en-3,17-dion (9α-OH AD) 37 2.1.1 Ảnh hƣởng của nồng đô acid H2SO4 đến hiệu suất phản ứng 39 2.1.2 Ảnh hƣởng của nhiệt đô đến hiệu suất phản ứng 40 2.2 Phƣơng phá p côṇ g hơp̣ 2.2.1 Phƣơng ƣ́ ng côṇ g hơp̣ nitril vào hợp chất 17-cetosteroid 41 nitril và o AD sƣ̉ duṇ g tá c nhân KCN 41 nitril vaò ∆ AD .43 2.2.2 Phƣơng ƣ́ ng côṇ g hơp̣ 2.2.3 Nghiên cƣ́ u phả n ƣ́ ng côṇ g nitril va o ̀ hơp̣ hơp̣ chất androst -1,4-dien-3,17- dion (ADD) 46 2.3 Nghiên cƣ́ u phả n ƣ́ ng củ a ADD vớ i số tá c nhân bả o vê ̣ nhó m cacbonyl môṭ 48 2.3.1 Phản ứng của ADD vớ i neopentyl glycol 48 2.3.2 Phản ứng của ADD vớ i ethylen glycol .49 2.3.3 Phản ứng của ADD vớ i ethyl methyl dioxolan 50 2.4 Phƣơng phá p 1,2- đề hydro hóa hơp̣ chấ t 3-ceto steroid sƣ̉ duṇ g SeO2 51 2.4.1 Phản ứng 1,2- đề hydro hóa 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4-di-3-on 51 2.4.2 Phản ứng 1,2- đề hydro hóa pregn-4,16-dien-3,20-dion 53 2.4.2 Phản ứng 1,2- đề hydro hóa 17α-etynyl-17β-hydroxyandrost-4-en-3-on .55 Chƣơng 3: THỰC NGHIỆM 58 Tổ ng hơp̣ androst-4,9(11)-dien-3,17-dion (2) 59 Tổng hợp 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4-en-3-on (4) sƣ̉ duṇ g KCN .60 3 Tổng hợp 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4,9-dien-3-on (5) 61 3.3.1 Sử dụng tác nhân acetone cyanohydrin 61 3.3.2 Sử dụng tác nhân KCN 61 Nghiên cƣ́ u phả n ƣ́ ng côṇ g nitril và o ADD sƣ̉ duṇ g acetone cyanohydrin 61 Nghiên cƣ́ u phản ứng của ADD vớ i tác nhân bảo vê ̣ nhó m cacbonyl 62 3.5.1 Phản ứng với neopentyl glycol .62 3.5.2 Phản ứng với ethylen glycol 62 3.5.3 Phản ứng với ethyl methyl dioxolan 62 Tổng hợp 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-1,4-dien-3-on (10) 63 Tổng hợp pregn-1,4,16-trien-3,20-dion (12) 63 Tổng hợp 17α-etynyl-17β-hydroxyandrost-1,4-dien-3-on (14) 64 KẾT LUẬN 65 TÀI LIỆU THAM KHẢO 66 PHỤ LỤC BẢNG KÍ HIỆU CHỮ VIẾT TẮT Ac acetyl AD androstendion ADD androstandiendion Đnc điểm nóng chảy Et ethyl g gam h KCN kali cyanua ph phút M Mol/lít Me methyl ml mililit Ph phenyl Py pyridin SKBM sắc ký mỏng t-BuOH tert-Butanol THF tetrahidrofuran p-TSA para-toluen sunfonic acid 9α-OH AD 9α-hydroxy-androst-4-en-3,17-dion ∆ -AD androst-4,9-dien-3,17-dion DANH MUC̣ CÁC SƠ ĐỒ, BẢNG BIỂU Trang Bảng 1: Chuyển hó a vi sinh sản xuất 17-ceto steroid 11 Bảng 1: Hiêụ śt, đặc trƣng hóa lý phở của hợp chất 35 Bảng 2: Khảo sát ảnh hƣởng của nồng đô acid H2SO4 đến hiệu suất phản ứng đề hydrat hó a 39 Biể u đồ 1: Sƣ ̣ phu ̣ thuôc̣ củ a hiêụ suất phản ứng vào nồ ng đô ̣ acid H2SO4 40 Bảng 3: Khảo sát ảnh hƣởng của nhiệt đô đến hiệu suất phản ứng đề hydrat hó a40 Biể u đồ 2: Sƣ ̣ phu ̣ thuôc̣ suất phản ứng vào nhiệt đô 41 củ a hiêụ DANH MUC CÁC HÌNH VẼ Trang Hình 1: Cấ u trú c bô ̣ khung củ a steroid Hình 2: Các nhóm cấu trúc khơng gian chiều ban̉ củ a steroid Hình 3: Tổ ng quan về sả n xuấ t steroid tƣ̀ cá c nguyên liêụ thô Hình 1: SKBM của androst-4,9(11)-dien-3,17-dion (2) so với 9α- OH AD (1) 37 Hình 2: Phổ IR của androst-4,9(11)-dien-3,17-dion (2) 38 Hình 3: Phổ H-NMR của androst-4,9(11)-dien-3,17-dion (2) 38 Hình 4: SKBM của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4-en-3-on (4) so với AD (3) 42 Hình 5: Phổ IR của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4-en-3-on (4) 42 Hình 6: Phổ H-NMR của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4-en-3-on (4) 43 Hình 7: SKBM của hơp̣ chất 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4,9(11)-dien3,17- dion (6) so với ∆ -AD (5) 44 Hình 8: Phổ IR của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4,9(11)-dien-3,17-dion (6)44 Hình 9: Phổ H-NMR của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost- 4,9(11)-dien-3,17- dion (6) 45 Hình 10: SKBM của androst-1,4-dien-3,17-dion (7) so với sản phẩm .46 Hình 11: SKBM của anandrost-1,4-dien-3,17-dion (7) so với cać sản phẩm 47 Hình 12: SKBM của anandrost-1,4-dien-3,17-dion (7) so với cać sản phẩm 47 Hình 13: SKBM của 17,17-(2,2-dimethyl propylene dioxy)- androst-1,4dien-3- on (8) so với ADD (7) .48 Hình 14: Phổ IR của 17,17-(2,2-dimethyl propylene dioxy)- androst-1,4dien-3- on (8) 49 Hình 15: SKBM của 17,17-(etylene dioxy)- androst-1,4-dien-3-on (9) so với ADD (7) 50 Hình 16: Phổ IR của 17,17-(etylene dioxy)- androst-1,4-dien-3-on (9) 50 Hình 17: SKBM của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-1,4-dien-3-on (10) so với 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-4-en-3-on (3) 52 Hình 18: Phổ IR củ a 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-1,4-dien-3-on (10) 52 Hình 19: Phổ H-NMR của 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-1,4-dien-3-on (10) 53 Hình 20: SKBM của pregn-1,16-dien-3,20-on (12) so với pregn-1,4,16-trien3,20-on (11) 54 Hình 21: Phổ IR của pregn-1,4,16-trien-3,20-on (12) 54 Hình 22: Phổ H-NMR của pregn-1,4,16-trien-3,20-dion (12) 55 Hình 23: SKBM của 17α-etynyl-17β-hydroxyandrost-1,4-dien-3-on (14) so với 17α-etynyl-17β-hydroxyandrost-4-en-3-on (13) 56 Hình 24: Phổ IR của 17α-etynyl-17β-hydroxyandrost-1,4-dien-3-on (14) Hình 25: Phổ H-NMR 56 của 17α-etynyl-17β-hydroxyandrost-1,4-dien-3-on (14) 57 Hình 1: Mô tả duṇ g cu,̣ thiế t bi ̣phả n ƣ́ ng 58 MỞ ĐẦU Viêṭ Nam nằ m vù ng khí hâụ nhiêṭ đớ i gió mù a đƣơc̣ vớ i nguồ n tà i nguyên thiên nhiên , ̣ đôṇ g thƣc̣ phần, chủng loại trư lƣợng thiên nhiên ƣu đaĩ vâṭ phong phú đa daṇ g về thà nh – ti ềm phát triển lớn cho ngành công nghiê Hó a dƣơc̣ Tuy nhiên, nhƣ̃ ng năm đầ u thế kỉ XXI , Việt Nam phải p̣ nhập khẩu tới 90% hoạt chất làm thuốc, 100% thuốc có gốc steroid cơng nghiệp Hóa dƣợc gần nhƣ chƣa có Năm 2007, Chính phủ Việt Nam phê duyệt Chƣơng trình trọng điểm quốc gia Hoá - Dƣợc từ 2007 đến 2015 có tính đến 2020, nhằm thúc đẩy tạo cú hch cho cơng nghiệp Hố - Dƣợc nƣớc nhà phát triển Ngày 10/01/2014 Thủ tƣớng Chính phủ có Quyết định số 68/QĐ-TTg phê duyệt Chiến lƣợc quốc gia phát triển ngành dƣợc Việt Nam giai đoạn đến năm 2020 tầm nhìn đến năm 2030 Theo đó, đến năm 2020, thuốc sản xuất nƣớc chiếm 80% tổng giá tri thuốc tiêu thụ năm, sản xuất đƣợc 20% nhu cầu nguyên liệu cho sản xuất thuốc nƣớc Ngay tƣ̀ Đại Hố - Dƣợc thá ng 10/2007 diễn ở Hà Nôi, phầ n lớ n ý kiế n của nhà khoa học đã nhâṇ cơng vâñ điṇ h, ngành Hố - Dƣợc Việt Nam muố n thà nh phải ƣu tiên vào nguồn hợp chất thiên nhiên nhƣ sterol đậu tƣơng, flavonoid….[9], coi là môṭ nhƣ̃ ng thế maṇ h củ a ngà nh Trƣớ c , h liñ vƣc̣ tổ ng hơp̣ các loaị thuố c có nguồ n gố c steroid , diosgenin solasodin chiế t xuấ t tƣ̀ Dioscorea và Solanum tƣơng ƣ́ ng đƣơc̣ 37 coi nguyên liệu số Tuy nhiên phải trồng đất nơng nghiệp nhiều năm có thu hoạch, giá thành cao Từ lâu ngƣời ta sức tìm kiếm nguồn nguyên liệu rẻ tiền Các sterol thực vật (phytosterol) đƣợc ý đến nhiều vì chúng có trư lƣợng lớn thu hồi đƣợc từ phế phụ thải công nghiệp giấy, công nghiệp mía đƣờng công nghiệp dầu đậu tƣơng Điều trở thành thực sau phát minh môt số chủng vi sinh phân cắt chọn lựa 38 TÀI LIỆU THAM KHẢO TIẾNG VIỆT Lƣu Đức Huy (1992), Hoàn thiện số phương pháp tổng hợp corticoid thông qua 17-cetosteroid trung gian, Luận án Tiế n si ̃, Liên Hà n lâm Khoa hoc̣ Lƣu Đức Huy (2001), Sơ đồ chung chuyển hóa sterol, nguyên liệu Viêṇ bang Nga, Matxcơva cho tổng hợp corticosteroid, Hôi nghi Khoa học Cơng nghệ Hố Hưu tồn quốc lần thứ hai, Hà Nôi, tr 249-254 Lƣu Đức Huy (2002), “Phƣơng pháp tổng hợp hợp chất S Reichstein từ pregnyne”, Tạp chí Dược học, số 42(9), tr 23-25 Lƣu Đức Huy, Nguyễn Thi Diệp (2000), “Phƣơng pháp chung tổng hợp hợp chất 17α-hydroxy-17β-etynylsteroid từ dẫn xuất 17β-hydroxy tƣơng ứng của chúng”, Tạp chí Hố học, 38(2), tr 40-44 Lƣu Đức Huy, Nguyễn Thi Diệp (2003), “Epime hóa trực tiếp northindron”, Tạp chí Hố học , 41(đb), tr 78-83 Lƣu Đức Huy, Nguyễn Thi Diệp (2002), “Direct α-hydroxylation of 17β-acetyl steroids using phenyliodosodiacetate”, J.Advanced in Natural Sciences, 3(2), t 179184 Lƣu Đức Huy, Lê Thi Duyên (2000), “Tổng hợp một vài dẫn xuất của bromo-pregn-4-en-3-on-20-yne từ pregnyne Phản ứng của DCHC 4-bromo16,17alpha-epoxy-pregn-4-en-3-on-20-yne với Py.HF”, Tạp chí Hố học, 38(1), tr 43-47 Lƣu Đức Huy, Nguyễn Thi Hƣơng (2001), “Nghiên cứu epime hóa 17αetynylestradiol”, Tạp chí Hố học, 39(4), tr 78 Từ Minh Kng (2007), “Mơt số ý kiến phát triển cơng nghiệp Hóa – Dƣợc Việt Nam”, Tạp chí Dược Học, 337, tr 39 TIẾNG ANH 10 Andryushina V A., Karpova-Rodina N V., Luu Duc Huy (2011), Russian Journal of Applied Biochemistry and Microbiology, 47(3), pp 270-273 11 Baldwin J E., Hoefle G A., Jr Lever O W (1974), J Am Chem Soc, 96(22), pp 7125-7127 12 Baldwin J E., Lever O W., Jr., and Tzodikov N R (1976), J Org Chem, 41(13), pp 2312-2314 13 Batist J N M., Barendse Nicholas C M E., Marx A F (1990), Steroids, 5.5, pp 109 14 Batist J N M., Slobbe A F M., Marx A F (1989), Steroids, 54, pp 321 15 Bergstrom C G., Dodson R M (1961), Chem and Ind., (38), pp 1530 16 Beumel O F., Harris F F (1963), J Org Chem., 28(10), pp 2775 17 Chinn L., Dodson R (1959), J Org Chem., 24(6), pp 879 18 Danishefsky S., Nagasawa K: Wang N (1975), J Org Chem., 40(13), pp 1989-1990 19 Daniewski A R., Wojciechowska W (1982), “Synthesis of corticoid side chain”, J Org Chem., 47(15), pp 2993-2995 20 Ereoli A., Ruggieri P (1953), J Amer Chem Soc., 75(3), pp 650 21 Fokina, V V., Donova, M V (2003), “21-Acetoxy-pregna-4(5), 9(11), 16(17)triene-21-ol-3,20-dione conversion by Nocardioides simplex VKM Ac-2033D”, The Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology, 87(4), p 319-325 22 Fokina, V V., Sukhodolskaya G V., Baskunov B P., Turchin K F., Grinenko G S., Donova, M V (2003), “Microbial conversion of pregna-4,9(11)-diene17α,21-diol-3,20-dione acetates by Nocardioides simplex VKM Ac-2033D”, Steroids, 68(5), p 415-421 23 Fried J., Edvards J A (1972), Organic Reactiones in Steroid Chemistry, N.Y.,2 24 Fujimoto K., Chen Ch.-S et al (1982), J Amer Chem Soc., 104(17), pp 4718 25 Groebel B-T., Seebach D (1977), “Umpolung of reactivity of Cacbonyl Compounds through Sunfur - Containing reagents”, Synthesis, pp 357-367 26 Gumulka M., Kurek A., Wicha I Pol (1982), J Chem., 56, pp 741-747 27 Halpern O., Djerassi C (1959), J Am Chem Soc., 81(2), pp 439-441 28 Hofmeister H., Annen K et al (1978), Chem Ber., 111, pp 3086 29 Hofmeister H., Annen K., Laurent H Liebigs (1987), Ann Chem., pp 423 30 Horiguchi Y., Nakamura E., Kuwajima I (1986), J Org Chem., 51(22), pp 4323 31 Huffmann J W., Arapakos P G (1965), J Org Chem., 30(5), pp 1604 32 Inhoffen H H., Koster H (1939), Ber., 72, pp 595 33 Inhoffen H H., Logemann W et al (1983), Ber., 71, pp 1024 34 Kanojia R M., Allen G O et al (1979), J Med Chem., 22, p 1538 35 Kanojia R M., Yarmchuck L., Scheer I (1974), J Org Chem., 39(15), p 2304 36 Kamernitsky A V., Turuta A M, Fadeeva T M., Istomina Z I (1985), Synthesis, 3, pp 326 37 Kapur J C., Marx A F., Verweij J (1988), Steroids, 52, pp 181 38 Lever O W., Jr (1976), Tetrahedron, 32, pp 1943-1971 39 Moriarty R M., Hu H., Gupta S C (1981), Tetr Lett., 22, pp 1283 40 Moriarty R M., John L S., Du P C (1981), J Chem Soc Chem Commun, pp 641 41 Nan Xing Hu, Yoshio Aso et al (1986), Tetr Lett., 27(50), pp 6099 42 Nicholas K M ( 1987), Acc Chem Res., 20(6), pp 207 43 Nitta I., Fujimori S., Ueno H (1985), Bull Chem Soc Jp., 58, pp 978 44 Nitta I., Fujimori S., et al (1985)., Bull Chem Soc Jp., 58, pp 981 45 Ogata Y., Urasaki I (1971), J Org Chem., 36(15), pp 2164 46 Pat 57062298 (1982), JP 47 Pat 57197299 (1982), Jp CA., 98, 215894d 48 Pat 53127 455 (1978), Jp CA., 91, 74781f 49 Pat 0253 415 AI (1987), EU CA., 108, 221967w 50 Pat 0294 911 AI (1988), EU CA., 111, 39674h 51 Pat 02 207 096 1990, Jp CA., 114, 43310r 52 Pat 282 695 1990, D Germany CA., 115, 9129z 53 Pat 582644 1986, USA CA., 105, 79230t 54 Pat 0188 010 AI 1986, EU CA., 105, 209280x 55 Pat 147 669 1979, D Germany CA., 96, 20370f 56 Pat 82 622, 96 1982, Jp CA., 97, 145148s 57 Pat 500 461 1985, USA CA., 103, 22844a 58 Pat 427486 AI 1986, F Germany CA., 105, 97805p 59 Pat 68400 AI 1988, EU CA., 109, 170717 60 Pat 441 647 1975, F Germany CA., 83, 28456r 61 Pat 023 122 1970, F Germany CA., 76, 72715d 62 Pat 625306 BI 1977 F Germany CA., 88, 105656 63 Pat 63 369 AI 1982 EU CA., 98, 198593k 64 Pat 434 448 AI 1986, F Germany CA., 105, 115286b 65 Pat 2140 291 1973 F Germany CA., 78, 124811v 66 Pat 53 845 AI 1982, EU CA., 97, 182740z 67 Pat 57 139, 099 1982, Jp CA., 98, 72567m 68 Pat 71 178 1983, EU CA., 99, 38712 69 Pat 2156255 (2000), RU 70 Pat 281394 (1990), DD 71 Pat 263569 (1988), EP 72 Pat 147669 (1981), DD 73 Pat 0189951 (1986), EP 74 Pat 0153001 (1985), EP 75 Pat 138054 (1986), PL 76 Pat 138150 (1986), PL 77 Pat 141469 (1987), PL 78 Pat 2521567 (1983), FR 79 Pat 4342702 (1982), US 80 Pat 4357279 (1982), US 81 Pat 960928 (1964), GB 82 Pat 065146, US 83 Pat 7802302, NL 84 Pat 20528, DDR 85 Pat 2806687, DE 86 Pat 491 7827, US 87 Pat 4839282 (1989), US 88 Pat 1361287 (2002), CN 89 Pat 3715376 (1973), US 90 Pat 1303638 (1973), GB 91 Pat 1364193 (1974), GB 92 Pat 3780177 (1973), US 93 Pérez C , Falero A., H Luu Duc, Y Balcinde (2006), J Ind Microbiol Biotachnol, 148, pp 719-723 94 P Fernandes , A Cruz , B Angelova , H.M Pinheiro , J.M.S Cabral ( 20 03 ) , “ Microbial conversion of steroid compounds: recent developments”, Enzyme and Microbial Technology, 32, 688-705 95 Rothman E S, Perlstein T., Wall M E (1960), J Org Chem., 25(11), pp 19661968 96 Salce L., Hazen G G., Schonewaldt E F (1970), J Org Chem., 35(5), pp 1681 97 Seebach D (1974), Chemistry and Industry, pp 687-692 98 Tamura Y., Yakura T et al (1985), Tetr Lett., 26(32), pp 3837 99 Van Rheenen V., Shephard K P (1979), J Org Chem., 44(9), pp 1582 100 Westmijze H., Kleijn H., Vermeer P et al (1980), 2665 TIẾ NG NGA 101 Меркушев Е Б (1987), Успехи химии, 56(9), C 1444 Tetr Lett., 21(27), pp 102 Меркушев Е Б., Карпицкая Л Г., Новосельцева Б И., Райда В С (1978), Изв АН СССР Сер хим, (5), C 1153 103 Меркушев Е Б., Карпицкая Л Г., Новосельцева Б И (1979), ДAH, 245(3), C 607 104 Меркушев Е Б., Шварцберг М С (1978), ЙодисТые органические соединения и синТезы на их основе, Томск ГПИ, С 28 105 Физер Л., Физер М (1964), СТероиды, М.:Мир ... 1.1.3 Môṭ số steroid tiêu biể u Chuyển hó a vi sinh steroid 1.3 Phƣơng pháp tổng hợp corticosteroid .12 1.3.1 Phƣơng pháp đề hydrat hóa hợp chất 9α-hydroxysteroid... 9α-hydroxysteroid 12 1.3.2 Phƣơng pháp tổng hợp mạch bên pregnan 13 1.3.2.1 Phƣơng pháp cyanhydrin tổng hợp mạch bên pregnan .14 1.3.2.2 Phƣơng pháp acetylen tổng hợp mạch bên pregnan ... với ethyl methyl dioxolan 62 Tổng hợp 17α-hydroxy-17β-cyanandrost-1,4-dien-3-on (10) 63 Tổng hợp pregn-1,4,16-trien-3,20-dion (12) 63 Tổng hợp 17α-etynyl-17β-hydroxyandrost-1,4-dien-3-on