MỤC LỤC Trang Trang phụ bìa Lời cam đoan Lời cảm ơn Mục lục Chữ viết tắt Danh mục bảng Danh mục biểu đồ Danh mục hình MỤC LỤC ĐẶT VẤN ĐỀ CHƯƠNG TỔNG QUAN TÀI LIỆU 1.1 Một số hiểu biết gốc tự y sinh học 1.1.1 Khái niệm gốc tự 1.1.2 Đặc điểm gốc tự (R∙) 1.1.3 Quá trình hình thành gốc tự .5 1.1.3.1 Chuỗi hô hấp tế bào 1.1.3.2 Tác nhân phóng xạ 1.1.3.3 Trong hội chứng viêm 1.1.3.5 Tác nhân xenobiotic 1.1.3.6 Một số tác nhân khác 1.1.4 Trạng thái Stress oxy hóa 1.2 Hệ thống chống oxy hóa thể 1.2.1 Các chất chống oxy hóa có chất enzym 1.2.1.1 Superoxyd dismutase (SOD) 1.2.1.2 Catalase 10 1.2.1.3 Peroxydase 10 1.2.1.4 Glutathion peroxydase 11 1.2.2 Hệ thống chống oxy hố có chất khơng enzym 12 1.2.2.1 Nhóm thiol -SH 12 1.2.2.2 β-caroten 12 1.2.2.4 Vitamin E (Tocopherol) 12 1.2.2.5 Selen 13 1.2.2.6 Vitamin C (Acid ascorbic) 13 1.2.2.7 Các flavonoid 13 1.2.2.8 Nhóm phối tử sắt đồng 14 1.2.3 Trạng thái chống oxy hóa toàn phần (TAS) 14 1.3 Bệnh gan mạn tính vi rút B 15 1.3.1 Tình hình nhiễm HBV mạn tính giới Việt Nam 15 1.3.1.1 Trên giới .15 1.3.1.2 Ở Việt Nam .16 1.3.2 Đặc điểm cấu trúc hệ gen HBV 17 1.3.2.1 Đặc điểm cấu trúc hình thái 17 1.3.2.2 Bộ gene HBV 17 1.3.2.3 Kiểu gen vi rút viêm gan B 20 1.3.3 Quá trình nhân lên HBV .20 1.3.4 Đáp ứng miễn dịch nhiễm HBV mạn tính 22 1.3.5 Diễn biến tự nhiên nhiễm HBV mạn tính 23 1.3.6 Chẩn đốn viêm gan B mạn tính 24 1.4 Stress oxy hóa bệnh lý viêm gan B mạn tính 27 1.4.1 Stress oxy hóa bệnh nhân viêm gan B mạn tính 28 1.4.2 Vai trò chất chống oxy hóa bệnh nhân viêm gan B mạn tính 34 1.5 Một số nghiên cứu nước hoạt độ SOD, GPx TAS bệnh nhân viêm gan B mạn tính .36 CHƯƠNG 39 ĐỐI TƯỢNG VÀ PHƯƠNG PHÁP NGHIÊN CỨU .39 2.1 Đối tượng nghiên cứu 39 2.1.1 Nhóm bệnh 39 2.1.2 Nhóm chứng 40 2.2 Phương pháp nghiên cứu 40 2.2.1 Thiết kế nghiên cứu .40 2.2.2 Cỡ mẫu 41 2.2.3 Phương tiện nghiên cứu .41 2.3 Nội dung tiêu nghiên cứu 42 2.3.1 Nghiên cứu lâm sàng 42 2.3.2 Nghiên cứu cận lâm sàng 42 2.3.3 Xét nghiệm hoạt độ enzym chống oxy hoá trạng thái chống oxy hố tồn phần 46 Các tiêu hoạt độ SOD, GPx TAS 51 2.3.4 Sinh thiết gan .52 2.4 Xử lý số liệu .56 2.5 Các biện pháp khống chế sai số hạn chế đề tài .56 2.5.1 Các biện pháp khống chế sai số 56 2.5.2 Hạn chế đề tài .57 2.6 Vấn đề đạo đức nghiên cứu .57 CHƯƠNG 59 KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU 59 3.1 Đặc điểm chung nhóm nghiên cứu nhóm chứng .59 3.1.1 Đặc điểm tuổi giới .59 3.1.2 Đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân viêm gan B mạn tính 60 3.2 Xác định hoạt độ SOD, GPx tình trạng chống oxy hóa tồn phần (TAS) huyết tương bệnh nhân viêm gan B mạn tính 63 a: test Chi bình phương b: test Fisher’s phía 63 3.3 Đánh giá mối liên quan hoạt độ SOD, GPx TAS huyết tương với lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân viêm gan B mạn tính .65 3.3.1 Mối liên quan với tuổi 65 3.3.2 Mối liên quan với đặc điểm lâm sàng 66 3.3.3 Mối liên quan với đặc điểm cận lâm sàng 69 CHƯƠNG 81 BÀN LUẬN 81 4.1 Một số đặc điểm lâm sàng, cận lâm sàng bệnh nhân viêm gan B mạn tính .81 4.1.1 Đặc điểm tuổi giới tính 81 4.1.2 Một số đặc điểm lâm sàng 84 4.1.3 Một số đặc điểm cận lâm sàng 85 4.1.4 Đặc điểm mơ bệnh học nhóm bệnh nhân sinh thiết gan 89 4.2 Hoạt độ SOD, GPx tình trạng chống oxy hóa tồn phần (TAS) huyết tương bệnh nhân viêm gan B mạn tính 92 4.2.1 Hoạt độ SOD huyết tương 93 4.2.2 Hoạt độ GPx 95 4.2.3 Trạng thái chống oxy hóa tồn phần (TAS) 97 4.3 Đánh giá mối liên quan hoạt độ SOD, GPx TAS huyết tương với lâm sàng cận lâm sàng bệnh nhân viêm gan B mạn tính .99 4.3.1 Liên quan với tuổi giới 99 4.3.2 Mối liên quan với số đặc điểm lâm sàng 100 4.3.3 Liên quan với đặc điểm cận lâm sàng .100 4.3.4 Liên quan với mô học 104 KẾT LUẬN 105 KIẾN NGHỊ .107 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ .1 CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN .1 DANH MỤC CÁC CƠNG TRÌNH CƠNG BỐ KẾT QUẢ NGHIÊN CỨU CỦA ĐỀ TÀI LUẬN ÁN TÀI LIỆU THAM KHẢO DANH MỤC CÁC CHỮ, KÝ HIỆU VIẾT TẮT TRONG LUẬN ÁN TT Phần viết tắt Phần viết đầy đủ ALD (Alcoholic Liver Disease) ALT AST BN Bệnh gan rượu Alanine aminotransferase Aspartate aminotransferase Bệnh nhân 10 11 12 13 14 15 16 TT 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 28 29 CHB DNA ER GPx GTBT HAI Chronic Hepatitis B: Viêm gan B mạn Deoxyribonucleic acid Endoplasmic Reticulum: Lưới nội chất Glutathione Peroxydase Giá trị bình thường Histology Activity Index: số hoạt động mô HBcAb bệnh học Hepatitis B core antibody: kháng thể kháng kháng HBeAb nguyênlõi vi rút viêm gan B Hepatitis B e antibody: kháng thể kháng kháng HBeAg nguyên e vi rút viêm gan B Hepatitis B e antigen: kháng nguyên e vi rút HBsAb viêm gan B Hepatitis B surface antibody: kháng thể kháng HBsAg kháng nguyên bề mặt vi rút viêm gan B Hepatitis B surface antigen: kháng nguyên bề mặt HBV vi rút viêm gan B Hepatitis B virus Vi rút viêm gan B Phần viết tắt Phần viết đầy đủ HCC Ung thư biểu mô tế bào gan HCV Hepatitis C virus KT OHdG SL p** SL ROS SOD TAS TL UTTBG VGC Vi rút viêm gan C Kháng thể Hydroxydeoxyguanosine Giá trị p kiểm định Mann - Whitney Giá trị p kiểm định Kruskal - Wallis Số lượng Reactive oxygen Species Dạng oxy hoạt động Super Oxydase Dimutase Total antioxydant status Trạng thái chống oxy hóa tồn phần thể Tỷ lệ Ung thư tế bào gan Viêm gan cấp 30 31 32 VGMT VRVG B XG Viêm gan mạn tính Viêm gan vi rút B Xơ gan DANH MỤC BẢNG Bảng Tên bảng Trang Bảng 2.1 Giá trị tham chiếu số số huyết học áp dụng 43 Bệnh viện 103 43 Bảng 2.2 Giá trị tham chiếu số số hóa sinh áp dụng 43 Bệnh viện 103 .43 Bảng 2.3 Tổn thương mô bệnh học theo Knodell năm 1981 55 Bảng 3.1 Đặc điểm tuổi 59 Bảng 3.2 Đặc điểm giới tính 59 Bảng 3.3 Các triệu trứng lâm sàng hay gặp .60 Bảng 3.4 Xét nghiệm Enzym gan 60 Bảng 3.5 Kết xét nghiệm HBV - DNA .61 Bảng 3.6 Kết xét nghiệm HBeAg (n=51) 61 Bảng 3.7 Đặc điểm tổn thương gan mô bệnh học 62 Bảng 3.8 Mức độ viêm gan mạn tính theo phân loại Knodell 62 Bảng 3.9 Tỷ lệ bệnh nhân định lượng hoạt độ SOD, GPx .63 TAS huyết tương 63 Bảng 3.10 Hoạt độ SOD (U/ml) bệnh nhân viêm gan B mạn tính 63 Bảng 3.11 Hoạt độ GPx (U/ml) bệnh nhân viêm gan B mạn tính .64 Bảng 3.12 Hoạt độ TAS (U/ml) bệnh nhân viêm gan B mạn tính .64 Bảng 3.13 Mối liên quan hoạt độ SOD huyết tương với tuổi 65 Bảng 3.14 Mối liên quan hoạt độ GPx huyết tương với tuổi 65 Bảng 3.15 Mối liên quan hoạt độ TAS huyết tương với tuổi 66 Bảng 3.16 Mối liên quan hoạt độ SOD huyết tương .66 với đặc điểm lâm sàng 66 Bảng 3.17 Mối liên quan hoạt độ GPx huyết tương 67 với đặc điểm lâm sàng 67 Bảng 3.18 Mối liên quan hoạt độ TAS huyết tương 68 với đặc điểm lâm sàng 68 Bảng 3.19 Mối liên quan tỷ lệ bệnh nhân phát SOD .69 với bilirubin toàn phần 69 Nhận xét: khơng có khác biệt tỷ lệ phát SOD huyết tương nhóm bệnh nhân có nồng độ bilurubin tồn phần khác 69 Bảng 3.20 Mối liên quan tỷ lệ phát TAS 69 với bilirubin toàn phần .69 *: kiểm định Fisher’s phía .69 Nhận xét: khơng có khác biệt tỷ lệ phát TAS huyết tương nhóm bệnh nhân có nồng độ bilurubin tồn phần khác 69 Bảng 3.21 Mối liên quan hoạt độ SOD, GPx TAS huyết tương với bilirubin toàn phần 70 Bảng 3.22 Mối liên quan tỷ lệ phát SOD với enzym gan 70 Nhận xét: khơng có khác biệt tỷ lệ phát SOD huyết tương nhóm bệnh nhân có nồng độ enzym gan khác 71 Bảng 3.23 Mối liên quan tỷ lệ phát TAS với enzym gan.71 Nhận xét: khơng có khác biệt tỷ lệ phát TAS huyết tương nhóm bệnh nhân có nồng độ enzym gan khác 71 Bảng 3.24 Mối liên quan hoạt độ SOD với Enzym gan 71 Bảng 3.25 Mối liên quan hoạt độ GPx huyết tương với enzym gan 72 Bảng 3.26 Mối liên quan hoạt độ TAS huyết tương với Enzym gan 74 Bảng 3.27 Mối tương quan SOD, GPx TAS huyết tương với enzym gan 75 Bảng 3.28 Mối tương quan SOD, GPx TAS huyết tương với công thức máu .75 Bảng 3.29 Mối liên quan tỷ lệ phát SOD với HBV-DNA 76 *: kiểm định Fisher’s phía .76 Nhận xét: khơng có khác biệt tỷ lệ phát SOD huyết tương nhóm bệnh nhân có tải lượng vi rút khác .76 Bảng 3.30 Mối liên quan tỷ lệ phát TAS với HBV-DNA 76 *: kiểm định Fisher’s phía .76 Nhận xét: khơng có khác biệt tỷ lệ phát TAS huyết tương nhóm bệnh nhân có tải lượng vi rút khác .76 Bảng 3.31 Mối liên quan hoạt độ SOD, GPx TAS huyết tương với HBV - DNA 77 Bảng 3.32 Mối liên quan tỷ lệ phát SOD với HBeAg .77 Nhận xét: tỷ lệ không phát SOD (dưới ngưỡng) nhóm HBeAg âm tính có xu hướng cao so với nhóm HBeAg dương tính, nhiên khác biệt chưa có ý nghĩa (p=0,11) 77 Bảng 3.33 Mối liên quan tỷ lệ phát TAS với HBeAg 77 *: kiểm định Fisher’s phía .77 Nhận xét: khơng có khác biệt tỷ lệ phát TAS huyết tương nhóm bệnh nhân có xét nghiệm HBeAg khác .77 Bảng 3.34 Mối liên quan hoạt độ SOD, GPx TAS huyết tương với HBeAg 78 Bảng 3.35 Mối liên quan tỷ lệ phát SOD với mức độ viêm gan mạn tính theo phân loại Knodell 78 Nhận xét: khơng có khác biệt tỷ lệ phát SOD huyết tương nhóm bệnh nhân có tổn thương gan mức độ khác 78 Bảng 3.36 Mối liên quan tỷ lệ phát TAS với mức độ viêm gan theo thang điểm Knodell .79 Nhận xét: khơng có khác biệt tỷ lệ phát TAS huyết tương nhóm bệnh nhân có tổn thương gan mức độ khác 79 Bảng 3.37 Mối liên quan hoạt độ SOD, GPx TAS huyết tương với mức độ viêm gan mạn tính 79 Bảng 3.38 Mối tương quan SOD, GPx TAS huyết tương với điểm hoạt độ mô học (HAI) 80 Bảng 3.39 Mối liên quan hoạt độ TAS với tổn thương gan 80 3.39 Mối liên quan hoạt độ TAS với tổn thương gan 80 18 Acar A., Görenek L., Aydin A., et al (2009), "Investigation of oxidative stress and antioxidant defense in patients with hepatitis B virus infection and the effect of interferon-alpha plus lamivudine combination therapy on oxidative stress", Mikrobiyol Bul, 43, pp 411 423 19 Alavian S.M., Showraki A., (2016), "Hepatitis B and its Relationship With Oxidative Stress", Hepatitis Monthly, 16(9), pp e37973 20 Andreyev A.Y., Kushnareva Y.E., Murphy A.N., et al (2005), "Mitochondrial Metabolism of Reactive Oxygen Species", Biochemistry (Moscow), 70(2), pp 246 - 264 21 Barrera G (2012), "Oxidative stress and lipid peroxidation products in cancer progression and therapy", ISRN Oncol, 2012, pp 137289 (21page) 22 Birben E., Sahiner U.M., Sackesen C., et al (2012), "Oxidative Stress and Antioxidant Defense", World Allergy Organ Journal, 5(1), pp - 19 23 Blumberg B.S., Alter H.J., and Visnich S (1965), "A "New" Antigen in Leukemia Sera", JAMA, 191(7), pp 541 - 546 24 Bolukbas C., Bolukbas F.F., Horoz M., et al (2005), "Increased oxidative stress associated with the severity of the liver disease in various forms of hepatitis B virus infection", BMC Infectious Diseases, 5(95) 25 Bolzán A.D., Bianchi M.S., and Bianchi N.O (1997), "Superoxide dismutase, catalase and glutathione peroxidase activities in human blood: influence of sex, age and cigarette smoking", Clin Biochem, 30(6), pp 449 - 454 26 Bouchard M.J., Schneider R.J (2004), "The Enigmatic X Gene of Hepatitis B Virus", Journal of Virology, 78(23), pp 12725–12734 27 Cadet J., Wagner J.R (2014), "Oxidatively generated base damage to cellular DNA by hydroxyl radical and one-electron oxidants: similarities and differences", Arch Biochem Biophys, 557, pp 47-54 28 Cai Z., Yan L.J (2013), "Protein Oxidative Modifications: Beneficial Roles in Disease and Health", J Biochem Pharmacol Res, 1(1), pp 1526 29 Centers for Disease Control and Prevention (CDC) (2015), "Hepatitis B", Epidemiology and Prevention of Vaccine-Preventable Diseases, , 13th Edition, pp 149 - 172 30 Chen C.H., Chiu Y.C., Lu S.N., et al (2014), "Serum hepatitis B surface antigen levels predict treatment response to nucleos(t)ide analogues", World J Gastroenterol, 20(24), pp 7686-7695 31 Chen C.J., Yang H.I., Su J., et al (2006), "Risk of Hepatocellular Carcinoma Across a Biological Gradient of Serum Hepatitis B Virus DNA Level", JAMA, 295(1), pp 65 - 73 32 Chen J., Siddiqui A (2007), "Hepatitis B Virus X Protein Stimulates the Mitochondrial Translocation of Raf-1 via Oxidative Stress", Journal of Virology, 81, pp 6757–6760 33 Chisari F.V (2000), "Viruses, Immunity, and Cancer: Lessons from Hepatitis B", American Journal of Pathology, 156(4), pp 1119 - 1132 34 Chrobot A.M., Szaflarska-Szczepanik A., and Drewa G (2000), "Antioxidant defense in children with chronic viral hepatitis B and C", Medical Science Monitor, 6(4), pp 713 - 718 35 Chu C.M (2002), "Precore Stop Mutant in HBeAg-Positive Patients with Chronic Hepatitis B: Clinical Characteristics and Correlation with the Course of HBeAg-to-Anti-HBe Seroconversion", J Clin Microbiol, 40(1), pp 16 - 21 36 Çıragil P., Kurutaş E.B., Kökoğlu O.F., et al (2011), "Oxidative Stress in Patients with Chronic Hepatitis B and C", Balkan Medical Journal, 38, pp 300 - 303 37 Cuong N.H., Ishizaki A., Chung P.T., et al (2011), "Prevalence of HBV infection among different HIV-risk groups in Hai Phong, Vietnam", Journal of Medical Virology, 83(3), pp 399-404 38 Dalle-Donne I., Rossi R., Giustarini D., et al (2003), "Protein carbonyl groups as biomarkers of oxidative stress", Clin Chim Acta, 329(1-2), pp 23-38 39 Dienstag J.L (2008), "Hepatitis B Virus Infection", The New England Journal of Medicine, 359(14), pp 1486 - 1500 40 Duong T.H., Nguyen P.H., Henley K., et al (2009), "Risk Factors for Hepatitis B Infection in Rural Vietnam", Asian Pacific Journal Cancer Prevention, 10(1), pp 97 - 102 41 Duygu F., Karsen H., Aksoy N., et al (2012), "Relationship of Oxidative Stress in Hepatitis B Infection Activity with HBV DNA and Fibrosis", Annals of Laboratory Medicine, 32, pp 113 - 118 42 Esrefoglu M (2012), "Oxidative Stress and Benefits of Antioxidant Agents in Acute and Chronic Hepatitis", Hepatitis Monthly, 12(3), pp 160 - 167 43 Fried M.W., Navarro V.J., Afdhal N., et al (2012), "Effect of silymarin (milk thistle) on liver disease in patients with chronic hepatitis C unsuccessfully treated with interferon therapy: a randomized controlled trial", JAMA, 308(3), pp 274-282 44 Fujita N., Sugimoto R., Ma N., et al (2008), "Comparison of hepatic oxidative DNA damage in patients with chronic hepatitis B and C", Journal of Viral Hepatitis, 15(7), pp 498-507 45 Ganem D., Prince A.M (2004), "Hepatitis B Virus Infection — Natural History and Clinical Consequences", The New England Journal of Medicine, 350(11), pp 1118 - 1129 46 Ganji A., Esmaeilzadeh A., Ghafarzadegan K., et al (2011), "Correlation between HBsAg quantitative assay results and HBV DNA levels in chronic HBV", Hepatitis Monthly, 11(5), pp 342 - 345 47 Gerlich W.H (2013), "Medical Virology of Hepatitis B: how it began and where we are now", Gerlich Virology Journal, 10(239), pp 25 page 48 Griendling K.K., FitzGerald G.A (2003), "Oxidative stress and cardiovascular injury: Part I: basic mechanisms and in vivo monitoring of ROS", Circulation, 108(16), pp 1912-1916 49 Guler S.A., Tolun F.I., Ucmak H., et al (2014), "Relationship between antioxidant capacity and oxidative stress in patients with chronic hepatitis B", Adv Lab Med Int, 4(1), pp 17 - 25 50 Gupta E., Kumar A., Choudhary A., et al (2012), "Serum hepatitis B surface antigen levels correlate with high serum HBV DNA levels in patients with chronic hepatitis B: A cross-sectional study", Indian Journal of Medical Microbiology, 30(2), pp 51 Ha H.L., Shin H.J., Feitelson M.A., et al (2010), "Oxidative stress and antioxidants in hepatic pathogenesis", World J Gastroenterol, 16(48), pp 6035–6043 52 Hadziyannis S.J., Tassopoulos N.C., Heathcote E.J., et al (2003), "Adefovir Dipivoxil for the TreatEnzymt of Hepatitis B e Antigen– Negative Chronic Hepatitis B", The New England Journal of Medicine, 348, pp 800 - 807 53 Higgs M.R., Chouteau P., and Lerat H (2014), "‘Liver let die’: oxidative DNA damage and hepatotropic viruses", Journal of General Virology, 95, pp 991 - 1004 54 Hipgrave D.B., Nguyen T.V., Vu M.H., et al (2003), "Hepatitis B infection in rural Vietnam and the implications for a national program of infant immunization", The American Journal of Tropical Medicine and Hygiene, 69(3), pp 288 - 294 55 Hou J.L., Jia J.D., Wei L., et al (2011), "Efficacy and Safety of Entecavir TreatEnzymt in a Heterogeneous CHB Population in a RealLife Setting in China", The 21st Conference of the Asian Pacific Association for the Study of the Liver APASL Feb 17-20, 2011 Bangkok, Thailand, 2011 56 Hsieh Y.H., Su I.J., Wang H.C., et al (2004), "Pre-S mutant surface antigens in chronic hepatitis B virus infection induce oxidative stress and DNA damage", Carcinogenesis., 25, pp 2023–2032 57 Iloeje U.H., Yang H.I., Su J., et al (2006), "Predicting cirrhosis risk based on the level of circulating hepatitis B viral load", Gastroenterology, 130(3), pp 678-86 58 Ismail N.A., Okasha S.H., Dhawan A., et al (2012), "Glutathione peroxidase, superoxide dismutase and catalase activities in children with chronic hepatitis ", Advances in Bioscience and Biotechnolog, 3, pp 972 - 977 59 Jasim R.H (2011), "Evaluation of Oxidative-Antioxidative Balance in Serum of Patients With Non Acute Hepatitis Virus Type B", International Conference on Chemistry and Chemical Process, 10, pp 237-243 60 Kao J.H (2011), "Molecular epidemiology of Hepatitis B virus", Korean J Intern Med, 26, pp 255 - 261 61 Kasperczyk S., Birkner E., Kasperczyk A., et al (2004), "Activity of superoxide dismutase and catalase in people protractedly exposed to lead compounds", Annals of Agricultural and Environmental Medicine, 11(2), pp 291 - 296 62 Kidd-Ljunggren K., Zuker M., Hofacker I.L., et al (2000), "The Hepatitis B Virus Pregenome: Prediction of RNA Structure and Implications for the Emergence of Deletions", Intervirology 43, pp 154 - 164 63 Kim H., Kim B.J (2015), "Association of preS/S Mutations with Occult Hepatitis B virus (HBV) Infection in South Korea: Transmission Potential of Distinct Occult HBV Variants", International Journal of Molecular Sciences, 16, pp 13595-13609 64 Knodell R.G., Ishak K.G., Black W.C., et al (1981), "Formulation and application of a numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis", Hepatology, 1(5), pp 431 - 435 65 Kulinskiĭ V.I., Leonova Z.A., Kolesnichenko L.S., et al (2007), "Glutathione system in erythrocytes and plasma in viral hepatitis", Biomed Khim, 53(1), pp 91-98 66 Kundu D., Roy A., Mandal T., et al (2012), "Oxidative stress in alcoholic and viral hepatitis", North American Journal of Medical Sciences, 4(9), pp 412-415 67 Lee W.M (1997), "Hepatitis B virus infection", The New England Journal of Medicine, 337(24), pp 1733 - 1745 68 Lee Y.I., Hwang J.M., Im J.H., et al (2004), "Human Hepatitis B Virus-X Protein Alters Mitochondrial Function and Physiology in Human Liver Cells", The Journal of Biological Chemistry, 279(15), pp 15460–15471 69 Li H., Zhu W., Zhang L., et al (2014), "The metabolic responses to hepatitis B virus infection shed new light on pathogenesis and targets for treatmen", Scientific reports, 5(8421), pp - 70 Li T., Zhao X.P., Wang L.Y., et al (2013), "Glutathione S-Transferase P1 Correlated with Oxidative Stress in Hepatocellular Carcinoma", International Journal of Medical Sciences, 10(6), pp 683 - 690 71 Liaw Y.F., Kao J.H., Piratvisuth T., et al (2012), "Asian-Pacific consensus statement on the management of chronic hepatitis B: a 2012 update", Hepatol Int, 6, pp 531 - 561 72 Lien Ai Pham-Huy, Hua He, and Chuong Pham-Huy (2008), "Free Radicals, Antioxidants in Disease and Health", Int J Biomed Sci, 4(2), pp 89 - 96 73 Lin C.C., Liu W.H., Wang Z.H., et al (2011), "Vitamins B status and antioxidative defense in patients with chronic hepatitis B or hepatitis C virus infection", Eur J Nutr, 50(7), pp 499-506 74 Lok A.S., McMahon B.J (2009), "Chronic hepatitis B: update 2009, AASLD Practice Guidelines", Hepatology, 50(3), pp 1-36 75 McMahon B.J (2009), "The Natural History of Chronic Hepatitis B Virus Infection", Hepatology, 49, pp S45 - S55 76 Medina J., Moreno-Otero R (2006), "Pathophysiological Basis for Antioxidant Therapy in Chronic Liver Disease", Drugs, 65(217), pp 2445 – 2461 77 Mehde A.A., Mehdi W.A., and Jasim A.M (2013), "Study Several Biochemical Parameters into Patient’s with Hepatitis B virus", Global Journals Inc, 13(2), pp 78 Mohamadkhani A., Montazeri G., and Poustchi H (2011), "The Importance of Hepatitis B Virus Genome Diversity in Basal Core Promoter Region", Middle East Journal of Digestive Diseases, 3(1), pp 13 - 18 79 Moossavi S., Besharat S., Sharafkhah M., et al (2016), "Inverse Association of Plasma Level of Glutathione Peroxidase with Liver Fibrosis in Chronic Hepatitis B: Potential Role of Iron", Middle East Journal of Digestive Diseases, 8(2), pp 122 - 130 80 Namiduru E.S., Namiduru M., Tarakỗiolu M., et al (2012), "Levels of malondialdehyde, myeloperoxidase and nitrotyrosine in patients with chronic viral hepatitis B and C", 21, 1, pp 47-53 81 Nguyen L.H., Ha N.B., Vutien P., et al (2009), "Prevalence of hepatitis B virus genotype B in Vietnamese patients with chronic hepatitis B", Hepatology International, 3, pp 461 - 467 82 Niu D., Zhang J., Ren Y., et al (2009), "HBx genotype D represses GSTP1 expression and increases the oxidative level and apoptosis in HepG2 cells", Molecular Oncology, 3, pp 67 - 76 83 Olinger C.M., Jutavijittum P., Hübschen J.M., et al (2008), "Possible New Hepatitis B Virus Genotype, Southeast Asia", Emerging Infectious Disease, 14(11), pp 1777 - 1780 84 Ott J.J., Stevens G A, Groeger J., et al (2012), "Global epidemiology of hepatitis B virus infection: New estimates of agespecific HBsAg seroprevalence and endemicity", Vaccine, 20, pp 2212 - 2219 85 Ozkal-Baydin P (2014), "How did hepatitis B vi rút effect the host genome in the last decade?", World J Hepatol, 6(12), pp 851-859 86 Piciocchi M., Cardin R., Cillo U., et al (2016), "Differential timing of oxidative DNA damage and telomere shortening in hepatitis C and B virus-related liver carcinogenesis", Transl Res, 168, pp 122-133 87 Pollicino T., Cacciola I., Saffioti F., et al (2014), "Hepatitis B virus PreS/S gene variants: Pathobiology and clinical implications", Journal of Hepatology, 61, pp 408 - 417 88 Poungpairoj P., Whongsiri P., Suwannasin S., et al (2015), "Increased Oxidative Stress and RUNX3 Hypermethylation in Patients with Hepatitis B virus-Associated Hepatocellular Carcinoma (HCC) and Induction of RUNX3 Hypermethylation by Reactive Oxygen Species in HCC Cells", Asian Pacific Journal Cancer Prevetion, 16(13), pp 5343-5348 89 Powers S.K., Jackson M.J (2008), "Exercise-Induced Oxidative Stress: Cellular Mechanisms and Impact on Muscle Force Production", Physiological Reviews, 88, pp 1243 - 1276 90 Pradhan S.C., Girish C (2006), "Hepatoprotective herbal drug, silymarin from experimental pharmacology to clinical medicine", Indian J Med Res, 124, pp 491 - 504 91 Qadri I., Fatima K., and AbdeL-Hafiz H (2011), "Hepatitis B virus X protein impedes the DNA repair via its association with transcription factor, TFIIH", BMC Microbiology, 11(48), pp 15 page 92 Rahmani Z., Huh K.W., Lasher R., et al (2000), "Hepatitis B Virus X Protein Colocalizes to Mitochondria with a Human VoltageDependent Anion Channel, HVDAC3, and Alters Its Transmembrane Potential", Journal of Virology, 74, pp 2840–2846 93 Rang F.J., Boonstra J (2014), "Causes and Consequences of AgeRelated Changes in DNA Methylation: A Role for ROS?", Biology, 3, pp 403 - 425 94 Rawat S., Clippinger A.J., and Bouchard M.J (2012), "Modulation of Apoptotic Signaling by the Hepatitis B Virus X Protein", Viruses, 4, pp 2945-2972 95 Schaefer S (2007), "Hepatitis B virus taxonomy and hepatitis B virus genotypes", World Journal of Gastroenterology, 13(1), pp 14 - 21 96 Seeger C., Mason W.S (2000), "Hepatitis B Virus Biology", Microbiology and Molecular Biology Reviews,64(1), pp 51 - 68 97 Şen V., Uluca Ü., Ece A., et al (2014), "Serum prolidase activity and oxidant – antioxidant status in children with chronic hepatitis B virus infection", Italian Journal of Pediatrics, 40(95), pp page 98 Severi T., Ying C., Vermeesch J.R., et al (2006), "Hepatitis B virus replication causes oxidative stress in HepAD38 liver cells", Mol Cell Biochem, 290(1-2), pp 79-85 99 Shi X.F., Guo S.H., Wu G., et al (2005), "A multi-center clinical study of N-acetylcysteine on chronic hepatitis B", Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi., 13(1), pp 20 - 23 100 Shohrati M., Dermanaki F., Babaei F., et al (2010), "Evaluation of the effects of oral N-acetylcysteine and a placebo in paraclinical and oxidative stress parameters of patients with chronic hepatitis B", Hepat Mon, 10(2), pp 95-100 101 Sunbul M (2014), "Hepatitis B virus genotypes: Global distribution and clinical importance", World J Gastroenterol, 20(18), pp 54275434 102 Takaki A., Yamamoto K (2015), "Control of oxidative stress in hepatocellular carcinoma: Helpful or harmful?", World Journal of Hepatology, 7(7), pp 968 - 979 103 Tasdelen Fisgin N., Aydin B.K., Sarikaya H., et al (2012), "Oxidative stress and antioxidant defense in patients with chronic hepatitis B ", Clinical laboratory, - 4, pp 273 - 280 104 Tatematsu K., Tanaka Y., Kurbanov F., et al (2009), "A Genetic Variant of Hepatitis B Virus Divergent from Known Human and Ape Genotypes Isolated from a Japanese Patient and Provisionally Assigned to New Genotype", Journal of Virology, 83(20), pp 10538–10547 105 Truong B.X., Seo Y., Yano Y., et al (2007), "Genotype and variations in core promoter and pre-core regions are related to progression of disease in HBV-infected patients from Northern Vietnam", International Journal of Molecular Medicine, 19(2), pp 293 - 299 106 Tsai S.M., Lin S.K., Lee K.T., et al (2009), "Evaluation of redox statuses in patients with hepatitis B virus-associated hepatocellular carcinoma", The Association for Clinical Biochemistry, 46(5), pp 394 400 107 Tseng T.C., Liu C.J., Yang H.C., et al (2012), "High Levels of Hepatitis B Surface Antigen Increase Risk of Hepatocellular Carcinoma in Patients With Low HBV Load", Gastroenterology, 142, pp 1140 1149 108 Van N.T., McLaws M.L., and Dore G.J (2007), "Highly endemic hepatitis B infection in rural Vietnam", Journal of Gastroenterology and Hepatology, 22(12), pp 2093 - 2100 109 Wang K., Wang B., Fan X.P., et al (2004), "Oxidative stress in patients with chronic hepatitis B", Zhonghua Shi Yan He Lin Chuang Bing Du Xue Za Zhi, 18(2), pp 172-174 110 Waris G., Huh K.W., and Siddiqui A (2001), "Mitochondrially associated hepatitis B virus X protein constitutively activates transcription factors STAT-3 and NF-kappa B via oxidative stress ", Mol Cell Biol, 21(22), pp 7721–7730 111 World Health Organization (WHO) (2012), "Prevention and control of viral hepatitis infection: framework for global action", Geneva, WHO 112 Wu Q., Ni X (2015), "ROS-mediated DNA methylation pattern alterations in carcinogenesis", Curr Drug Targets, 16(1), pp 13 - 19 113 Xibing G., Xiaojuan Y., Juanhua W., et al (2013), "Relationship Between HBV Genotypes B, C and Follicular Helper T Cells in Patients with Chronic Hepatitis B and its Significance", Hepat Mon, 13(1), pp e6221 7page 114 Xie Y., Liu S., Zhao Y., et al (2015), "Precore/Core Region Mutations in Hepatitis B Virus DNA Predict Postoperative Survival in Hepatocellular Carcinoma", Plos one, july/2015, pp 115 Yadav D., Hertan H.I., Schweitzer P., et al (2002), "Serum and liver micronutrient antioxidants and serum oxidative stress in patients with chronic hepatitis C", Am J Gastroenterol., 97(10), pp 2634-9 116 Yan L.J (2014), "Positive oxidative stress in aging and aging-related disease tolerance", Redox Biology, 2, pp 165 - 169 117 Yang H.I., Lu S.N., Liaw Y.F., et al (2002), "Hepatitis B e antigen and the risk of hepatocellular carcinoma", The New England Journal of Medicine, 347(3), pp 168 - 174 118 Yi Y.S., Park S.G., Byeon S.M., et al (2003), "Hepatitis B virus X protein induces TNF-alpha expression via down-regulation of selenoprotein P in human hepatoma cell line, HepG2", Biochimica et Biophysica Acta, 1628(2003), pp 249 - 256 119 Yim H.J., Lok A.S (2006), "Natural History of Chronic Hepatitis B Virus Infection: What We Knew in 1981 and What We Know in 2005", Hepatology, 43, pp S173-S181 Bệnh viện 103 Khoa: MẪU BỆNH ÁN NGHIÊN CỨU (Mã NC: ) Hành chính: Họ tên bệnh nhân: Tuổi: Giới: Nam/ Nữ Địa chỉ: Ngày vào viện: Ngày viện: Số bệnh án: Số lưu trữ: Tóm tắt bệnh sử: 2.1 Lý vào viện: 2.2 Quá trình bệnh lý Thời gian bắt đầu phát HbsAg (+): Tiền sử tăng men gan: Có Tiền sử điều trị thuốc kháng vi rút: Khơng Có Gia đình: Triệu chứng lâm sàng Mệt mỏi: Có Khơng Ăn kém: Có Khơng Sợ mỡ: Có Khơng Rối loạn tiêu hóa: Có Khơng Khơng Đau tức vùng gan: Có Khơng Vàng da, vàng niêm mạc: Có Khơng Ngứa: Có Khơng Tiểu vàng: Có Khơng Gan to bờ sườn: Có Khơng Chảy máu chân răng: Có Khơng Xuất huyết da: Có Khơng Xét nghiệm máu 4.1 Các xét nghiệm sinh hóa huyết học Chỉ tiêu Albumin máu (g/l) Bilirubin toàn Kết XN phần Chỉ tiêu AST (UI/L) ALT (UI/L) (µmol/l) Bilirubin trực tiếp (µmol/l) Ure máu (mmol/l) Creatinin máu (mmol/l) GGT Hồng cầu (G/l) Bạch cầu (T/l) Protein máu (g/l) Tiểu cầu (g/l) Kết XN HST (g/l) 4.2 Các xét nghiệm dấu ấn huyết - HBsAg: Dương tính Âm tính - anti HBc – IgG: Dương tính Âm tính - HbeAg: Dương tính Âm tính - anti Hbe: Dương tính Âm tính - Anti HCV: Dương tính Âm tính - Anti HIV: Dương tính Âm tính 4.3 Các xét nghiệm đơng máu PT (s): APTT (s): Fibrinogen (g/l): 4.4 Định lượng nồng độ vi rút HBV - DNA Kết xét nghiệm giải phẫu mô bệnh học, tế bào học Mức độ tổn thương Hoại tử mối gặm cầu nối Điểm Knodell Ghi Thối hóa tiểu thùy, hoại tử ổ Viêm khoảng cửa Xơ Tổng điểm số hoạt động mô học (HAI) Mức độ viêm gan mạn: Nhẹ Vừa Giai đoạn: Không xơ Xơ nhẹ Xơ vừa Nặng Xơ nặng Kết xét nghiệm hoạt độ chất chống oxy hóa SOD (U/ml) GPx (U/ml): Trạng thái chống oxy hóa tồn phần – TAS (U/ml): Xác nhận GVHD Nghiên cứu sinh ... viêm gan B mạn tính 24 1.4 Stress oxy hóa b nh lý viêm gan B mạn tính 27 1.4.1 Stress oxy hóa b nh nhân viêm gan B mạn tính 28 1.4.2 Vai trò chất chống oxy hóa b nh nhân viêm gan B. .. GPx tình trạng chống oxy hóa tồn phần (TAS) huyết tương b nh nhân viêm gan B mạn tính Đánh giá mối liên quan hoạt độ SOD, GPx TAS huyết tương với lâm sàng cận lâm sàng b nh nhân viêm gan B mạn tính. .. hóa rối loạn cân chất chống oxy hóa chất oxy hóa theo hướng thiên tạo chất oxy hóa Tình trạng strees oxy hóa đóng có vai trò định b nh sinh b nh gan mạn tính Tế b o gan b tổn thương có dư thừa